脂質異常症

🧠 全体像：脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）は、LDLコレステロール（LDL-C）・トリグリセリド（TG）・HDLコレステロールhigh-density lipoprotein cholesterolHDLコレステロール（high-density lipoprotein cholesterol）high-density lipoprotein cholesterol（HDLコレステロール）（HDL-CHDL cholesterolHDL-C（HDL cholesterol）HDL cholesterol（HDL-C））などの血中脂質・リポ蛋白の異常の総称であり、単一の病気ではなく多様な原因が収束する「所見」である。原因は大きく、遺伝子異常そのものが原因の一次性（原発性）と、他疾患・薬剤・生活習慣Lifestyle生活習慣（Lifestyle）Lifestyle（生活習慣）の結果として生じる二次性（続発性）に分かれ、両者は治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）が根本的に異なる（二次性はまず原疾患を治す）。臨床的な最大の意味はアテローム性動脈硬化症Atherosclerosis / ASアテローム性動脈硬化症（Atherosclerosis / AS）Atherosclerosis / AS（アテローム性動脈硬化症）の危険因子としてのLDL-C高値であり、著明なTG高値は独立して急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）のリスクとなる。治療は「LDL-Cをいくつまで下げるか」を個々のASCVDリスクから決め、スタチンを土台に非スタチン薬を階層的に追加する。

概要

• 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）＝空腹時（または随時）の血漿脂質・リポ蛋白が異常値を示す状態。LDL-C高値、TG高値、HDL-CHDL cholesterolHDL-C（HDL cholesterol）HDL cholesterol（HDL-C）低値、Lp(a)lipoprotein(a)Lp(a)（lipoprotein(a)）lipoprotein(a)（Lp(a)）高値のいずれか、または組み合わせで生じる。
• 頻度は一次性・二次性がほぼ拮抗し、二次性の中では糖尿病と過剰飲酒excessive drinking過剰飲酒（excessive drinking）excessive drinking（過剰飲酒）が最多。約1/3の患者は原因が複数重なる。
• 動脈硬化・虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD)虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患）の危険因子としてのLDL-C高値の管理（アテローム性動脈硬化症Atherosclerosis / ASアテローム性動脈硬化症（Atherosclerosis / AS）Atherosclerosis / AS（アテローム性動脈硬化症）・急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群）の一次・二次予防secondary prevention二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防））が臨床上の最大の関心事だが、著明なTG高値は動脈硬化リスクよりも先に急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）の予防が優先される点で対応が異なる。

病態

リポ蛋白代謝の3つの経路

血中脂質は水に溶けないため、疎水性コアcore疎水性コア（core）core（疎水性コア）（コレステロールエステルcholesteryl esterコレステロールエステル（cholesteryl ester）cholesteryl ester（コレステロールエステル）・TG）を親水性hydrophilic親水性（hydrophilic）hydrophilic（親水性）表面（遊離コレステロールfree cholesterol遊離コレステロール（free cholesterol）free cholesterol（遊離コレステロール）・リン脂質・アポリポ蛋白）が包むリポ蛋白として運ばれる。

💡 「外因性（カイロミクロンchylomicronカイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン））」「内因性（VLDL→IDLintermediate-density lipoproteinIDL（intermediate-density lipoprotein）intermediate-density lipoprotein（IDL）→LDL）」「逆転送HDL逆転送（HDL）HDL（逆転送）」という3つの流れのうち、どの経路が滞るかで脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）の表現型が決まる。LDL受容体経路の障害（家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症））はLDL単独の著増を、リポ蛋白リパーゼLPLリポ蛋白リパーゼ（LPL）LPL（リポ蛋白リパーゼ）経路の障害はTG（カイロミクロンchylomicronカイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン））単独の著増を、両者が絡む病態は混合型を来す。

一次性（原発性）と二次性（続発性）の対比

⭐ 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）を評価する際は、まず二次性原因を除外・是正することが原則である。二次性の多くは原因疾患の治療で改善するため、原発性と誤認して不要な生涯薬物療法を開始しないことが重要。

主な一次性症候群（Fredrickson表現型との対応）

Fredrickson分類Fredrickson classification (phenotype)Fredrickson分類（Fredrickson classification (phenotype)）Fredrickson classification (phenotype)（Fredrickson分類）は増加するリポ蛋白のパターンによるI〜V型の歴史的な表現型分類であり、現在の診療では原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）・LDL-C・TG・家族歴と臨床リスクを直接評価して治療を決める。それでも各症候群の特徴を整理する枠組みとしては有用である。

💡 ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）FHはスタチンが効きにくい（LDL受容体がそもそも機能しないため、スタチンによる「肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロール合成阻害→LDL受容体発現増加」という機序が働かない）。低比重リポ蛋白アフェレーシスapheresisアフェレーシス（apheresis）apheresis（アフェレーシス）や、LDL受容体非依存的にLDL-Cを下げる薬剤（PCSK9阻害薬PCSK9 inhibitorPCSK9阻害薬（PCSK9 inhibitor）PCSK9 inhibitor（PCSK9阻害薬）、エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）、ロミタピドlomitapideロミタピド（lomitapide）lomitapide（ロミタピド）等）が必要になることが多い。ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）FHはLDL受容体が半分残っているためスタチンが有効である。

主な二次性原因と機序

臨床像

• 多くは無症候で、健診の脂質パネルまたはASCVDイベント（狭心症・心筋梗塞・脳梗塞cerebral infarction脳梗塞（cerebral infarction）cerebral infarction（脳梗塞））を機に発見される。
• 著明高LDL-C（特にFH）に伴う所見：腱黄色腫tendon xanthoma腱黄色腫（tendon xanthoma）tendon xanthoma（腱黄色腫）（アキレス腱Achilles tendonアキレス腱（Achilles tendon）Achilles tendon（アキレス腱）・手指伸筋腱）、眼瞼黄色腫xanthelasma眼瞼黄色腫（xanthelasma）xanthelasma（眼瞼黄色腫）、45歳未満での角膜輪corneal arcus角膜輪（corneal arcus）corneal arcus（角膜輪）。
• 著明高TG（概ね≥500 mg/dL、特に≥1,000 mg/dL）に伴う所見：発疹性黄色腫eruptive xanthoma発疹性黄色腫（eruptive xanthoma）eruptive xanthoma（発疹性黄色腫）（体幹・四肢の小丘疹small papule小丘疹（small papule）small papule（小丘疹）状黄色腫xanthomas黄色腫（xanthomas）xanthomas（黄色腫））、脂血症性網膜症lipemia retinalis脂血症性網膜症（lipemia retinalis）lipemia retinalis（脂血症性網膜症）、肝脾腫、反復性の腹痛・急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）。
• 家族性異常βリポ蛋白血症familial dysbetalipoproteinemia家族性異常βリポ蛋白血症（familial dysbetalipoproteinemia）familial dysbetalipoproteinemia（家族性異常βリポ蛋白血症）に特徴的：手掌線状黄色腫xanthoma striata palmaris手掌線状黄色腫（xanthoma striata palmaris）xanthoma striata palmaris（手掌線状黄色腫）（手掌の皺に沿った黄色調沈着）。

⚠️ TGが著明高値markedly elevated著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値）（目安として≥1,000 mg/dL）の患者が急な腹痛を訴えた場合は、まず急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）を疑って評価する。LDL-C高値による症状は通常急性で出現しないため、急性の腹部症状の原因としては優先度が異なる。

診断

脂質プロファイルの評価

• 基本パネル：総コレステロールtotal cholesterol総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール）、LDL-C、HDL-CHDL cholesterolHDL-C（HDL cholesterol）HDL cholesterol（HDL-C）、TG、non-HDL-Cnon-HDL cholesterolnon-HDL-C（non-HDL cholesterol）non-HDL cholesterol（non-HDL-C）（総コレステロールtotal cholesterol総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール）−HDL-CHDL cholesterolHDL-C（HDL cholesterol）HDL cholesterol（HDL-C）。VLDL・LDL・IDLintermediate-density lipoproteinIDL（intermediate-density lipoprotein）intermediate-density lipoprotein（IDL）・レムナントremnantレムナント（remnant）remnant（レムナント）を含むすべてのアテローム性atheromatousアテローム性（atheromatous）atheromatous（アテローム性）リポ蛋白を反映し、TGが高いときほどLDL-Cより有用）。
• LDL-Cは伝統的Traditional伝統的（Traditional）Traditional（伝統的）にFriedewald式Friedewald equationFriedewald式（Friedewald equation）Friedewald equation（Friedewald式）（LDL-C＝総コレステロールtotal cholesterol総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール）−HDL-CHDL cholesterolHDL-C（HDL cholesterol）HDL cholesterol（HDL-C）−TG/5）で計算されるが、TGが概ね400 mg/dLを超えると不正確になる。高TG例や境界域のリスク判定では、直接測定LDL-CまたはApoB（LDL粒子数を直接反映し、small dense LDLが多い病態でより正確）を検討する。
• Lp(a)lipoprotein(a)Lp(a)（lipoprotein(a)）lipoprotein(a)（Lp(a)）：遺伝的に規定され生活習慣Lifestyle生活習慣（Lifestyle）Lifestyle（生活習慣）・薬物療法の影響をほとんど受けないため、成人では生涯に少なくとも1回測定し、境界域リスクの再分類やFHの重症度評価に用いる。著明高値markedly elevated著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値）（目安≥50 mg/dLまたは≥125 nmol/L)はASCVDの独立した危険因子である。
• 二次性原因のスクリーニング：血糖・HbA1c、TSH、腎機能・尿蛋白、肝機能、飲酒歴、薬剤歴を確認する。

家族性高コレステロール血症の診断：オランダ脂質クリニックネットワーク基準

若年発症のASCVD、著明高LDL-C（未治療で概ね≥190 mg/dL）、腱黄色腫tendon xanthoma腱黄色腫（tendon xanthoma）tendon xanthoma（腱黄色腫）、早発early早発（early）early（早発）ASCVDの家族歴があればFHを疑い、代表的な臨床診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）としてオランダ脂質クリニックネットワーク基準Dutch Lipid Clinic Network criteriaオランダ脂質クリニックネットワーク基準（Dutch Lipid Clinic Network criteria）Dutch Lipid Clinic Network criteria（オランダ脂質クリニックネットワーク基準）を用いる。家族歴・既往歴・身体所見・LDL-C値・遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）結果に応じて加点し合計点で判定する。

合計点で 確実（definite、>8点）・疑診suspected diagnosis疑診（suspected diagnosis）suspected diagnosis（疑診）（probable、6–8点）・可能性あり（possible、3–5点）・可能性低PE unlikely可能性低（PE unlikely）PE unlikely（可能性低）い（<3点） の4段階に分類する。⭐ 遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）で病的変異が確認されれば、他の項目のスコアによらず確実なFHと診断できる。

治療

LDL-C低下治療：ASCVDリスク層別化が起点

治療強度はLDL-C単独値ではなく、確立したASCVDの既往、糖尿病、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）、FH、Lp(a)lipoprotein(a)Lp(a)（lipoprotein(a)）lipoprotein(a)（Lp(a)）高値などを含めた総合的なASCVDリスクから決める。詳細なリスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）とLDL-C目標値（超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）<55 mg/dL、高リスク<70 mg/dL、中等度リスクmoderate risk中等度リスク（moderate risk）moderate risk（中等度リスク）<100 mg/dL、低リスク<116 mg/dL）、反復ASCVDイベント例のさらなる目標（<40 mg/dL）はアテローム性動脈硬化症Atherosclerosis / ASアテローム性動脈硬化症（Atherosclerosis / AS）Atherosclerosis / AS（アテローム性動脈硬化症）の診断・治療の項を参照。ここでは脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）としての薬物治療の階層と各薬剤クラスdrug class薬剤クラス（drug class）drug class（薬剤クラス）の位置づけに焦点を当てる。

flowchart TD
    A["二次性原因（糖尿病・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypothyroidism'>甲状腺機能低下</span>症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nephrotic syndrome'>ネフローゼ症候群</span>・CKD・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='excessive drinking'>過剰飲酒</span>・薬剤）を検索し是正"] --> B{"脂質パターンは？"}
    B -->|"LDL-C優位"| C["ASCVD<span class='jp-term jp-term-diagram' title='risk stratification'>リスク層別化</span>に基づき<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maximum tolerated dose, MTD'>最大耐用量</span>スタチンを開始"]
    C --> D{"目標LDL-C達成？"}
    D -->|"未達成"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ezetimib'>エゼチミブ</span>追加→なお未達なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PCSK9 inhibitor'>PCSK9阻害薬</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inclisiran'>インクリシラン</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bempedoic acid'>ベンペド酸</span><br>（詳細な階層は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Atherosclerosis / AS'>アテローム性動脈硬化症</span>を参照）"]
    D -->|"達成"| F["同用量を継続し定期的に脂質・安全性を再評価"]
    B -->|"TG優位"| G{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span>（目安TG≥500 mg/dL、膵炎リスク）？"}
    G -->|"はい"| H["超<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-fat meal'>低脂肪食</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alcohol abstinence'>禁酒</span>・血糖是正を優先し、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrate'>フィブラート</span>または高用量オメガ3で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute pancreatitis'>急性膵炎</span>を予防"]
    G -->|"いいえ（中等度高値）"| I["スタチンを軸に生活介入。ASCVD高リスクで残存TG高値なら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='icosapent ethyl'>イコサペント酸エチル</span>の追加を検討"]
    B -->|"混合型（LDL-C・TGとも高値、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='familial combined hyperlipidemia'>家族性複合型高脂血症</span>等）"| J["LDL-C低下を優先しつつスタチン±<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrate'>フィブラート</span>/オメガ3で個別に調整"]

薬剤クラスの比較

⚠️ ベンペド酸bempedoic acidベンペド酸（bempedoic acid）bempedoic acid（ベンペド酸）・イコサペント酸エチルicosapent ethylイコサペント酸エチル（icosapent ethyl）icosapent ethyl（イコサペント酸エチル）は本コーパスのdrugs/に個別ノードnodeノード（node）node（ノード）が未整備のため、上表では一般名のみを記載し内部リンクは付けていない。

高トリグリセリド血症への対応

• 中等度高値ではまず二次性原因（飲酒、血糖コントロールglycemic control血糖コントロール（glycemic control）glycemic control（血糖コントロール）不良、薬剤）を是正し、生活介入とスタチンを軸にする。
• 著明高値markedly elevated著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値）（目安≥500 mg/dL、特に≥1,000 mg/dL）では急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）の予防を最優先し、超低脂肪食low-fat meal低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食）・禁酒alcohol abstinence禁酒（alcohol abstinence）alcohol abstinence（禁酒）・血糖是正に加えフィブラートfibrateフィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート）や高用量オメガ3製剤を用いる。
• スタチン治療中でもTGが中等度高値のままのASCVD高リスク例には、適格例でイコサペント酸エチルicosapent ethylイコサペント酸エチル（icosapent ethyl）icosapent ethyl（イコサペント酸エチル）の追加を検討する。

生活介入

• 飽和脂肪酸・トランス脂肪酸trans fatトランス脂肪酸（trans fat）trans fat（トランス脂肪酸）を減らし、食物繊維dietary fiber食物繊維（dietary fiber）dietary fiber（食物繊維）・魚由来の不飽和脂肪酸unsaturated fatty acid不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid）unsaturated fatty acid（不飽和脂肪酸）を増やす食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）。
• 減量、週150分程度の有酸素運動aerobic exercise有酸素運動（aerobic exercise）aerobic exercise（有酸素運動）、禁煙、節酒reduced alcohol intake節酒（reduced alcohol intake）reduced alcohol intake（節酒）（過剰飲酒excessive drinking過剰飲酒（excessive drinking）excessive drinking（過剰飲酒）がTG高値の原因ならまず禁酒alcohol abstinence禁酒（alcohol abstinence）alcohol abstinence（禁酒））。
• 薬物療法開始後も生活介入を継続し、4〜12週後に脂質値と治療のアドヒアランスadherenceアドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス）・安全性を再評価する。

まとめ

• 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）はLDL-C・TG・HDL-CHDL cholesterolHDL-C（HDL cholesterol）HDL cholesterol（HDL-C）・Lp(a)lipoprotein(a)Lp(a)（lipoprotein(a)）lipoprotein(a)（Lp(a)）などの異常の総称であり、遺伝子異常が主体の一次性と他疾患・薬剤に伴う二次性を鑑別することが評価の出発点で、二次性は原因是正で改善しうる。
• 一次性の代表はLDL受容体経路が障害される家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）（IIa型）、TGが著増する家族性高カイロミクロン血症familial hyperchylomicronemia家族性高カイロミクロン血症（familial hyperchylomicronemia）familial hyperchylomicronemia（家族性高カイロミクロン血症）（I型）や家族性高トリグリセリド血症familial hypertriglyceridemia家族性高トリグリセリド血症（familial hypertriglyceridemia）familial hypertriglyceridemia（家族性高トリグリセリド血症）（IV型）、ApoE2ホモ接合体apolipoprotein E2 homozygoteApoE2ホモ接合体（apolipoprotein E2 homozygote）apolipoprotein E2 homozygote（ApoE2ホモ接合体）を基盤とする家族性異常βリポ蛋白血症familial dysbetalipoproteinemia家族性異常βリポ蛋白血症（familial dysbetalipoproteinemia）familial dysbetalipoproteinemia（家族性異常βリポ蛋白血症）（III型）で、Fredrickson分類Fredrickson classification (phenotype)Fredrickson分類（Fredrickson classification (phenotype)）Fredrickson classification (phenotype)（Fredrickson分類）は表現型整理の枠組みとして有用。
• 二次性の最多原因は糖尿病と過剰飲酒excessive drinking過剰飲酒（excessive drinking）excessive drinking（過剰飲酒）で、甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）症・ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）・薬剤性も重要。
• FHはオランダ脂質クリニックネットワーク基準Dutch Lipid Clinic Network criteriaオランダ脂質クリニックネットワーク基準（Dutch Lipid Clinic Network criteria）Dutch Lipid Clinic Network criteria（オランダ脂質クリニックネットワーク基準）（>8点確実、6–8点疑診suspected diagnosis疑診（suspected diagnosis）suspected diagnosis（疑診）、3–5点可能性あり）で臨床診断し、LDL受容体が残存するヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）はスタチンが有効だが、ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）はスタチン抵抗性でLDL受容体非依存的な治療が必要になりやすい。
• 治療の中心はASCVDリスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）に基づくLDL-C低下療法で、スタチンを土台にエゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）、PCSK9阻害薬PCSK9 inhibitorPCSK9阻害薬（PCSK9 inhibitor）PCSK9 inhibitor（PCSK9阻害薬）/インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）、ベンペド酸bempedoic acidベンペド酸（bempedoic acid）bempedoic acid（ベンペド酸）を階層的に追加する（具体的な目標値・薬剤選択の階層はアテローム性動脈硬化症Atherosclerosis / ASアテローム性動脈硬化症（Atherosclerosis / AS）Atherosclerosis / AS（アテローム性動脈硬化症）を参照）。著明高TG血症hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症）ではASCVD予防より先に急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）の予防を優先する。