Drug Atlas · B9 Lipid-lowering drugs / 脂質異常症治療薬 · 必修

シンバスタチン

simvastatin

分類: Lipid-lowering drugs / 脂質異常症治療薬
商品名（日本）: リポバス
商品名（EU）: Zocor
科目: Pharmacology
トピック: B9: Drugs affecting lipid metabolism. Drugs controlling body weight
禁忌疾患: 肝硬変
副作用: 筋肉痛
監視検査値: 乳酸脱水素酵素クレアチンキナーゼ
影響検査値: 血糖
相互作用: アミオダロンイデラリシブイトラコナゾールクラリスロマイシンゲムフィブロジルシクロスポリンA ジルチアゼムニルマトレルビルヒペリシン (Hypericum perforatum)フェノフィブラートベラパミルリトナビル
対象疾患: 脂質異常症
原因となる疾患: 2型糖尿病横紋筋融解症

🧠 全体像：シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン）は最初期に広く使われたスタチンの一つで、Scandinavian Simvastatin Survival Study（4S試験）などスタチンの心血管イベントvascular events血管イベント（vascular events）vascular events（血管イベント）抑制を初めて示した薬剤の系譜lineage系譜（lineage）lineage（系譜）に連なる。しかし強い脂溶性・プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）構造・CYP3A4への強い依存という薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）上の性質が、同群の中で最も相互作用が多く、用量制限が厳しいという現在の位置づけを決めている。「LDLをどこで下げるか」という軸ではアトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）・ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）と同じ①肝合成阻害だが、「どう扱いにくいか」で問われることが多い薬である。

薬効群の中での位置づけ

分類	代表薬	標的・機序	主な使いどころ
①肝でのコレステロール合成阻害（スタチン）	アトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）・ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）・シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン）	HMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素）阻害→肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロール合成↓→LDL受容体発現↑	LDL低下の第一選択。ASCVD一次・二次予防secondary prevention二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防）のエビデンスが最も厚い
②小腸でのコレステロール吸収cholesterol absorptionコレステロール吸収（cholesterol absorption）cholesterol absorption（コレステロール吸収）阻害	エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）	小腸NPC1L1輸送体阻害→食事性・胆汁性コレステロールの吸収↓	スタチン併用・不耐時の代替
③腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）の遮断（胆汁酸吸着bile acid sequestration胆汁酸吸着（bile acid sequestration）bile acid sequestration（胆汁酸吸着））	コレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム）	腸管内で胆汁酸を吸着・排泄→肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロールが胆汁酸合成へ消費される	妊娠中も使える非全身吸収性オプション
④PCSK9阻害（LDL受容体の分解を防ぐ）	アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）・エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ）（モノクローナル抗体）／インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）（siRNA）	PCSK9の機能または合成を抑制→LDL受容体がリサイクルされる	スタチン最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）でも未達の超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）・家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）
⑤PPARα作動（TG低下が主体）	フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）	PPARα活性化→リポ蛋白リパーゼlipoprotein lipase (LPL)リポ蛋白リパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)）lipoprotein lipase (LPL)（リポ蛋白リパーゼ）(LPL)発現↑	高TG血症hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症）・膵炎予防が主目的。LDL低下薬ではない

⭐ 同じCYP3A4基質でも、シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン）はアトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）より相互作用の許容度が狭い。半減期が短くプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）の活性化にもCYP3A4を要するため、CYP3A4阻害薬が入ると血中濃度の上昇幅が大きい。米国添付文書は相手薬ごとに「併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）」「10 mgまで」「20 mgまで」と細かく用量上限を定めており、この一覧がCYP3A4相互作用を学ぶ教材そのものになっている。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='simvastatin'>シンバスタチン</span>（不活性な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactone prodrug'>ラクトン型プロドラッグ</span>）を内服"] --> B["肝で加水分解され<br>活性型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-hydroxy acid'>βヒドロキシ酸</span>になる"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HMG-CoA reductase'>HMG-CoA還元酵素</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrahepatic'>肝内</span>コレステロール合成↓"]
    D --> E["SREBP-2が活性化→LDL受容体発現↑"]
    E --> F["血中LDL-C↓"]
    B -.->|"活性化・分解ともCYP3A4に大きく依存"| G["⚠️CYP3A4阻害薬併用で血中濃度が大きく上昇"]
    G -.-> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myopathy'>ミオパチー</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rhabdomyolysis'>横紋筋融解症</span>のリスク↑"]

💡 なぜシンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン）だけこれほど相互作用が問題になるのか。 高い脂溶性で末梢筋への移行がもともと多いうえに、プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）の活性化と不活化の両方でCYP3A4に依存する。つまりCYP3A4が阻害されると「薬が効きすぎる」方向にしか動かず、緩衝する経路がない。ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）のようにCYP3A4以外の主要な代謝・排泄経路を持つ薬とはここが根本的に違う。

薬物動態

項目	値・特徴
経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ）	5%未満（不活性なラクトン型プロドラッグlactone prodrugラクトン型プロドラッグ（lactone prodrug）lactone prodrug（ラクトン型プロドラッグ）、肝で加水分解され活性型になる）
食事の影響	軽度
分布	同群の中でも脂溶性が高く、末梢組織へも移行しやすい
代謝	CYP3A4で広く代謝される（活性化・不活化の両方に関与）→同群で最も相互作用が多い
排泄	主に糞便
半減期	約2〜3時間と短い

⭐ 半減期が短いため、伝統的Traditional伝統的（Traditional）Traditional（伝統的）に夕食後・就寝前の服用が推奨される。 内因性のコレステロール合成は夜間に高まるため、血中濃度のピークをそこに合わせる意味がある。半減期が20時間を超えるアトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）・ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）にはこの制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約）がない。

💡 SLCO1B1遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）もミオパチーmyopathyミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー）リスクに関わる。 OATP1B1（肝への取込み輸送体）をコードするSLCO1B1の一塩基多型single-nucleotide polymorphisms, SNP一塩基多型（single-nucleotide polymorphisms, SNP）single-nucleotide polymorphisms, SNP（一塩基多型）（*5アレル）を持つ患者は、特に高用量（80 mg）でシンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン）誘発性ミオパチーmyopathyミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー）のリスクが上昇することがSEARCH試験で示されている。

適応

脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）（高LDL血症）に対するスタチン療法の一つ。今日の実臨床では、相互作用の少なさや用量あたりの効力potency効力（potency）potency（効力）の点でアトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）・ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）が優先されることが多く、シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン）は費用や既存処方との継続性を理由に選ばれる場面が中心になっている。

用法・用量

経口・1日1回、夕食後または就寝前。通常10〜40 mgで開始・維持する。⚠️ 80 mgは、既に12か月以上80 mgを問題なく継続している患者に限り継続可で、新規に開始しない（2011年FDA添付文書改訂、SEARCH試験でのミオパチーmyopathyミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー）高頻度を受けた措置）。相互作用薬との併用時は用量上限がさらに厳格になる（禁忌・注意を参照）。実際の用量は年齢・肝機能・併用薬・忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌：活動性肝疾患・非代償性decompensated非代償性（decompensated）decompensated（非代償性）肝硬変（原因不明の持続的肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）を含む）、妊娠中・授乳中、過敏症
⚠️ 強いCYP3A4阻害薬との併用は禁忌：イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）などのアゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）、クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）などのマクロライド、シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）、HIVプロテアーゼ阻害薬protease inhibitorsプロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬）など。血中濃度が数倍〜数十倍に上昇しうる
⚠️ アミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）・ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル）・ジルチアゼムdiltiazemジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム）との併用は1日10 mgまで（いずれもCYP3A4を中等度阻害する）
グレープフルーツジュースgrapefruit juiceグレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース）大量摂取でも血中濃度が上昇しうる
フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）などフィブラート系fibratesフィブラート系（fibrates）fibrates（フィブラート系）との併用はミオパチーmyopathyミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー）リスクを相加的additive相加的（additive）additive（相加的）に高める（ゲムフィブロジルは薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）的相互作用がさらに強く、原則併用しない）

副作用

頻度	内容
高頻度	筋肉痛、消化器症状（軽度）、頭痛
注意	肝逸脱酵素liver transaminases肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素）上昇、新規発症2型糖尿病（血糖モニタリング）
重篤・まれ	横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）（相互作用薬併用時・高用量でリスク大）、免疫介在性壊死性ミオパチーimmune-mediated necrotizing myopathy免疫介在性壊死性ミオパチー（immune-mediated necrotizing myopathy）immune-mediated necrotizing myopathy（免疫介在性壊死性ミオパチー）（抗HMGCR抗体anti-HMGCR antibody抗HMGCR抗体（anti-HMGCR antibody）anti-HMGCR antibody（抗HMGCR抗体）陽性）

まとめ

HMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素）阻害薬（スタチン）。「LDLをどこで下げるか」の軸ではアトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）・ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）と同じ①肝合成阻害。
不活性なプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）で、活性化・不活化の両方をCYP3A4に依存するため、スタチンの中で最もCYP3A4阻害薬との相互作用が多い。
ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）はCYP3A4への依存が小さく、この点で対照的。
半減期が短く、夜間のコレステロール合成ピークに合わせて夕食後・就寝前の服用が伝統的Traditional伝統的（Traditional）Traditional（伝統的）に推奨される。
80 mgは新規開始しない（SEARCH試験を受けた2011年FDA改訂）。強いCYP3A4阻害薬とは併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）、アミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）・ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル）・ジルチアゼムdiltiazemジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム）とは10 mgまで。
SLCO1B1遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）（*5アレル）は特に高用量でのミオパチーmyopathyミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー）リスクを上げる。
フィブラートfibrateフィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート）併用でミオパチーmyopathyミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー）リスクが相加的additive相加的（additive）additive（相加的）に上がる点はスタチン共通。