脂質代謝に作用する薬・体重管理薬

🧠 全体像：コレステロール代謝cholesterol metabolism コレステロール代謝（cholesterol metabolism）cholesterol metabolism（コレステロール代謝） の「どこに作用するか」で整理する。 肝合成↓（スタチン）・腸管吸収intestinal absorption 腸管吸収（intestinal absorption）intestinal absorption（腸管吸収） ↓（エゼチミブezetimibeエゼチミブ（ezetimibe）ezetimibe（エゼチミブ）・胆汁酸吸着レジンbile acid sequestrant resin胆汁酸吸着レジン（bile acid sequestrant resin）bile acid sequestrant resin（胆汁酸吸着レジン））・PCSK9PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）阻害（抗体／siRNA）・中性脂肪triglyceride 中性脂肪（triglyceride）triglyceride（中性脂肪） ↓（フィブラートfibrateフィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート））。

ポイント：低比重リポタンパクlow-density lipoprotein 低比重リポタンパク（low-density lipoprotein）low-density lipoprotein（低比重リポタンパク） コレステロール（LDL-CLDL-C, low-density lipoprotein cholesterol）が主体ならスタチンが第一選択、トリグリセリド（TG）が主体ならフィブラート fibrateフィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート）（ただし心血管リスクを下げる土台はあくまでスタチンで、フィブラートfibrate フィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート） の主眼は著明高TGでの急性膵炎 acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis） acute pancreatitis（急性膵炎） の予防にある。詳細は脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）のノート）。

（※本文で詳しく扱う体重管理薬はオルリスタット orlistat オルリスタット（orlistat） orlistat（オルリスタット） である。かつての中枢性食欲抑制薬 appetite suppressant 食欲抑制薬（appetite suppressant） appetite suppressant（食欲抑制薬） のうち、リモナバンAcomplia リモナバン（Acomplia）Acomplia（リモナバン） は2008年11月13日に販売が停止され、2009年1月16日の欧州委員会決定でEUEU（European Union）の販売承認が取り下げられた¹²。シブトラミンは2010年8月6日の欧州委員会決定でEU全域の販売承認が「停止」された——取下げではなく、便益がリスクを上回る患者群を特定できるデータが出るまでという解除条件つきの停止である³⁴。現在の薬物療法の中心であるGLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）／GIP受容体GIP receptor GIP受容体（GIP receptor）GIP receptor（GIP受容体） 作動薬は肥満症Obesity肥満症（Obesity）Obesity（肥満症）のノートで扱う）

スタチン

肝でのコレステロール合成↓→LDLLDL（low-density lipoprotein）受容体↑→LDL↓（第一選択）。⚠️筋障害（横紋筋融解rhabdomyolysis横紋筋融解（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解））・肝障害。

⚠️ 「スタチンで筋肉痛が出る」の多くはプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） でも同程度に起こる（ノセボ効果）。 過去に筋症状を訴えスタチンを中止していた200例を対象に、アトルバスタチンatorvastatin アトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン） 20mgとプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） を2か月ずつ交互 alternating 交互（alternating） alternating（交互） に繰り返す二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） n-of-1試験を行ったところ、筋症状スコアにスタチン期とプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 期で有意差はなかった（平均差mean difference 平均差（mean difference）mean difference（平均差） -0.11、95%信頼区間-0.36〜0.14、P=0.40）⁵。ただし横紋筋融解症rhabdomyolysis 横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症） は頻度こそ稀だが実在する重篤な有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） であり、CKCK（creatine kinase）が基準値上限の10倍を超える上昇は重篤な筋障害を示唆するとされる⁶。「筋肉痛の多くがノセボ」という知見は「横紋筋融解rhabdomyolysis 横紋筋融解（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解） が起こらない」ことを意味しない。

• アトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン） — 強力・長時間｜適応：高LDL・心血管リスク低減
• ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン） — 最強類｜適応：高LDL・心血管リスク低減
• シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン） — ⚠️CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）代謝→相互作用が多い｜適応：高LDL
• ピタバスタチン — 主代謝経路がグルクロン酸抱合glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合） （UGTUGT, UDP-glucuronosyltransferase）でCYPCYP（cytochrome P450）にほとんど依存しない｜併用薬が多い症例で選ばれる

⚠️ 「スタチンは勃起障害 erectile dysfunction 勃起障害（erectile dysfunction） erectile dysfunction（勃起障害） を起こす」は無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） の側から支持されていない。 授業資料を含む古い記載ではスタチンが勃起障害 erectile dysfunction勃起障害（erectile dysfunction） erectile dysfunction（勃起障害）・性欲低下decreased libido 性欲低下（decreased libido）decreased libido（性欲低下） の原因薬として挙げられることがあり、テストステロン合成の低下が機序として想定されてきた。しかし無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） 11件のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） （計647例、平均年齢58歳）は、国際勃起機能スコアInternational Index of Erectile Function (IIEF) 国際勃起機能スコア（International Index of Erectile Function (IIEF)）International Index of Erectile Function (IIEF)（国際勃起機能スコア） 5項目版（IIEF-5）がスタチン群で対照群より3.4点改善したと報告し、結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） を逐語で「スタチンは勃起機能を臨床的に意味のある程度に改善する」としている。⚠️ 少なくともクラス効果 class effect クラス効果（class effect） class effect（クラス効果） として勃起機能を悪化させるとは言えない。 詳細と出典はCore71：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：性機能障害 sexual dysfunction性機能障害（sexual dysfunction） sexual dysfunction（性機能障害）が正本である。

💡 肝への作用は「起きるが、定期的な酵素監視を全例に課す段階ではない」。 トランスアミナーゼ上昇transaminase elevation トランスアミナーゼ上昇（transaminase elevation）transaminase elevation（トランスアミナーゼ上昇） はスタチンの既知の作用だが、無症候性の軽度上昇で中止する必要は乏しい。薬剤性肝障害drug-induced liver injury 薬剤性肝障害（drug-induced liver injury）drug-induced liver injury（薬剤性肝障害） の一般的な枠組み（どの型か・いつ測るか・いつ中止するか）はCore63：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：肝毒性で扱う。

コレステロール吸収阻害（腸管）

• エゼチミブezetimibeエゼチミブ（ezetimibe）ezetimibe（エゼチミブ） — 腸管コレステロール吸収intestinal cholesterol absorption 腸管コレステロール吸収（intestinal cholesterol absorption）intestinal cholesterol absorption（腸管コレステロール吸収） 阻害（NPC1L1NPC1L1（Niemann-Pick C1-like 1）輸送体）｜適応：スタチンに併用または単独
• コレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム） — 胆汁酸吸着レジンbile acid sequestrant resin胆汁酸吸着レジン（bile acid sequestrant resin）bile acid sequestrant resin（胆汁酸吸着レジン）→胆汁酸を結合→肝LDL受容体↑｜適応：高LDL。⚠️ 2型糖尿病の血糖改善は米国だけの適応——米国の添付文書 Revised 1/2024 添付文書（Revised 1/2024） Revised 1/2024（添付文書） は成人2型糖尿病の血糖コントロール glycemic control 血糖コントロール（glycemic control） glycemic control（血糖コントロール） 改善を独立した適応に挙げるが⁷、EUのCholestagel（製品情報2025年6月3日更新）の適応は成人の原発性高コレステロール血症 Hypercholesterolemia 高コレステロール血症（Hypercholesterolemia） Hypercholesterolemia（高コレステロール血症） だけで糖尿病は含まれない⁸
• コレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン） — 同じ胆汁酸吸着レジンbile acid sequestrant resin胆汁酸吸着レジン（bile acid sequestrant resin）bile acid sequestrant resin（胆汁酸吸着レジン）の旧世代薬（粉末を液体に懸濁して服用）。脂質以外に胆汁うっ滞性の掻痒にも使われ、日本ではレフルノミド leflunomide レフルノミド（leflunomide） leflunomide（レフルノミド） 活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） の除去にも適応がある（詳細はノート側）

PCSK9阻害（LDL受容体のリサイクル↑）

PCSK9を抑えるとLDL受容体が分解されず再利用→LDL大幅に↓。スタチン不十分時・家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）。

💡 PCSK9阻害の効果は、心筋梗塞・脳卒中を起こす前の集団でも示された。 アテローム性動脈硬化症Atherosclerosis / AS アテローム性動脈硬化症（Atherosclerosis / AS）Atherosclerosis / AS（アテローム性動脈硬化症） または糖尿病があり心筋梗塞・脳卒中の既往がなく、LDL-Cが90 mg/dL以上の12,257例を対象としたVESALIUS-CV試験（追跡期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） 4.6年）では、2つの主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） がいずれもエボロクマブ evolocumab エボロクマブ（evolocumab） evolocumab（エボロクマブ） 群で低かった——3-point MACE（冠動脈死・心筋梗塞・虚血性脳卒中ischemic stroke虚血性脳卒中（ischemic stroke）ischemic stroke（虚血性脳卒中））の5年Kaplan-Meier推定値が6.2%対8.0%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.75、95%信頼区間0.65-0.86、P<0.001）、4-point MACE（これに虚血による血行再建 revascularization 血行再建（revascularization） revascularization（血行再建） を加えた複合）が13.4%対16.2%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.81、95%信頼区間0.73-0.89、P<0.001）で、安全性イベントの群間差は認められなかった⁹。⚠️ 組入れはLDL-C 90 mg/dL以上の高リスク例であって「誰でも下げるほどよい」を示した試験ではない。

• アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ） — 抗PCSK9モノクローナル抗体「-mab」（皮下注）
• エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ） — 抗PCSK9モノクローナル抗体「-mab」（皮下注）
• インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン） — siRNAで肝PCSK9 mRNAをサイレンシング｜💡初回・3か月後に投与し、以後は6か月ごと（維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） は年2回）

ATPクエン酸リアーゼ阻害（スタチンの1段上流）

• ベンペド酸bempedoic acidベンペド酸（bempedoic acid）bempedoic acid（ベンペド酸） — コレステロール合成経路でHMG-CoAHMG-CoA（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A）還元酵素より上流のATPクエン酸リアーゼ ATP-citrate lyase (ACLY)ATPクエン酸リアーゼ（ATP-citrate lyase (ACLY)） ATP-citrate lyase (ACLY)（ATPクエン酸リアーゼ）を阻害する。💡 活性化に必要な酵素（ACSVL1）が肝に限局し骨格筋には無いため、筋症状を理由にスタチンを続けられない患者の選択肢になる（詳細はノート側）

フィブラート（PPAR-α作動・TG中心）

• フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート） — PPARPPAR（peroxisome proliferator-activated receptor）-α作動→リポタンパクリパーゼ lipoprotein lipase (LPL) リポタンパクリパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)） lipoprotein lipase (LPL)（リポタンパクリパーゼ） 活性↑→TG↓・HDLHDL（high-density lipoprotein）↑｜適応：高TG血症hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症）・混合型脂質異常症mixed dyslipidemia混合型脂質異常症（mixed dyslipidemia）mixed dyslipidemia（混合型脂質異常症）｜⚠️スタチン併用で筋障害リスク↑
• ベザフィブラートbezafibrateベザフィブラート（bezafibrate）bezafibrate（ベザフィブラート） — PPARαPPARα（peroxisome proliferator-activated receptor alpha）作動薬。脂質異常症dyslipidemia 脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症） 以外の用途（原発性胆汁性胆管炎primary biliary cholangitis, PBC 原発性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）primary biliary cholangitis, PBC（原発性胆汁性胆管炎） など）もノート側で扱う
• ペマフィブラート fibrateフィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート） — 選択的PPARαモジュレーター SPPARMαモジュレーター（SPPARMα） SPPARMα（モジュレーター）として設計された新しい世代
• 魚油ベース脂肪乳剤fish oil-based lipid emulsion魚油ベース脂肪乳剤（fish oil-based lipid emulsion）fish oil-based lipid emulsion（魚油ベース脂肪乳剤） — ω-3脂肪酸製剤。脂質異常症dyslipidemia 脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症） の内服薬 Medications 内服薬（Medications） Medications（内服薬） ではなく、静脈栄養parenteral nutrition, PN 静脈栄養（parenteral nutrition, PN）parenteral nutrition, PN（静脈栄養） における脂肪乳剤 lipid emulsion 脂肪乳剤（lipid emulsion） lipid emulsion（脂肪乳剤） の一種として位置づけが違う

⚠️ フィブラート系fibrates フィブラート系（fibrates）fibrates（フィブラート系） とスタチンの併用による横紋筋融解 rhabdomyolysis 横紋筋融解（rhabdomyolysis） rhabdomyolysis（横紋筋融解） リスクは、フィブラートfibrate フィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート） の種類で大きさが違う。 ゲムフィブロジルgemfibrozilゲムフィブロジル（gemfibrozil）gemfibrozil（ゲムフィブロジル）はCYP2C8とOATP1B1輸送体を強く阻害するためスタチン（特にロバスタチン lovastatinロバスタチン（lovastatin） lovastatin（ロバスタチン）・プラバスタチンpravastatinプラバスタチン（pravastatin）pravastatin（プラバスタチン）・シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン））との併用でリスクが著しく高まる一方、フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）／フェノフィブリン酸fenofibric acid フェノフィブリン酸（fenofibric acid）fenofibric acid（フェノフィブリン酸） はこの薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 的な相互作用が乏しく、スタチン併用が必要な場面ではゲムフィブロジル gemfibrozil ゲムフィブロジル（gemfibrozil） gemfibrozil（ゲムフィブロジル） より優先される¹⁰。上の一覧に挙げたフェノフィブラート fenofibrate フェノフィブラート（fenofibrate） fenofibrate（フェノフィブラート） はこの相互作用が乏しい側である。

⚠️ ナイアシンniacin ナイアシン（niacin）niacin（ナイアシン） （ニコチン酸nicotinic acidニコチン酸（nicotinic acid）nicotinic acid（ニコチン酸））はTG↓・HDL↑を狙う古典的な薬だが、大規模試験large trials 大規模試験（large trials）large trials（大規模試験） で心血管アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） の改善を示せていない。 スタチン治療下への追加でAIM-HIGH試験は主要心血管イベント major adverse cardiovascular events (MACE) 主要心血管イベント（major adverse cardiovascular events (MACE)） major adverse cardiovascular events (MACE)（主要心血管イベント） を減らさず（16.4% vs 16.2%）有効性欠如で早期中止となり¹¹、HPS2-THRIVE試験も主要血管イベント vascular events 血管イベント（vascular events） vascular events（血管イベント） を有意に減らさず重篤な有害事象（新規糖尿病・重篤感染症・出血）を増やした¹²。そのため現在この適応でのナイアシン niacin ナイアシン（niacin） niacin（ナイアシン） の位置づけは限定的である。⚠️ HPS2-THRIVEで投与されたのはナイアシン niacin ナイアシン（niacin） niacin（ナイアシン） 単剤ではなく、顔面紅潮facial flushing 顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮） を抑えるラロピプラントlaropiprantラロピプラント（laropiprant）laropiprant（ラロピプラント）との配合剤である——有害事象のどこまでがナイアシン niacin ナイアシン（niacin） niacin（ナイアシン） 由来かは、この試験だけからは切り分けられない。

⭐ この「位置づけが限定的」は感想ではなく、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の帰結として残っている。 米国は2016年4月18日発効で、徐放性sustained-release 徐放性（sustained-release）sustained-release（徐放性） ナイアシン niacin ナイアシン（niacin） niacin（ナイアシン） 錠（NDA 020381と後発品 generic drug 後発品（generic drug） generic drug（後発品） 7件）およびフェノフィブリン酸 fenofibric acid フェノフィブリン酸（fenofibric acid） fenofibric acid（フェノフィブリン酸） 徐放カプセル sustained-release capsule 徐放カプセル（sustained-release capsule） sustained-release capsule（徐放カプセル） についてスタチン併用に関する効能の承認を撤回した（根拠に挙げられたのはACCORD・AIM-HIGH・HPS2-THRIVEの3試験）¹³。EUではニコチン酸 nicotinic acidニコチン酸（nicotinic acid） nicotinic acid（ニコチン酸）／ラロピプラントlaropiprantラロピプラント（laropiprant）laropiprant（ラロピプラント）配合剤（Tredaptive・Pelzont・Trevaclyn）が、2013年3月22日の欧州委員会決定で販売承認を停止され¹⁴、その後2013年4月10日の欧州委員会決定で販売承認そのものが取り下げられた（販売承認保有者が2013年3月20日付で自主的な取下げを通知した）。EMAのEPARページは逐語で「いずれの製品も現在EU域内のどの国でも販売されていない」と記している¹⁵。⚠️ 停止suspension 停止（suspension）suspension（停止） と取下げ（withdrawal）は別の措置である——停止は解除条件を満たせば戻りうるが、この配合剤は取下げまで進んでいる。⚠️ 米国で撤回されたのはスタチン併用に関する効能に限られ、ニコチン酸nicotinic acidニコチン酸（nicotinic acid）nicotinic acid（ニコチン酸）単独使用の効能は残っている。

ニコチン酸nicotinic acid ニコチン酸（nicotinic acid）nicotinic acid（ニコチン酸） 系として押さえておく薬（規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の扱いは国ごとに違うので各ノートを見る）

• ニコチン酸nicotinic acid ニコチン酸（nicotinic acid）nicotinic acid（ニコチン酸） （ナイアシンniacinナイアシン（niacin）niacin（ナイアシン）） — GPR109AGPR109A（niacin receptor GPR109A）作動による脂肪分解 lipolysis 脂肪分解（lipolysis） lipolysis（脂肪分解） 抑制と、受容体非依存の脂質作用。⚠️ 紅潮flushing 紅潮（flushing）flushing（紅潮） が中断の主因
• アシピモクス — ニコチン酸nicotinic acid ニコチン酸（nicotinic acid）nicotinic acid（ニコチン酸） の合成誘導体で、同じGPR109A経路でTGを下げる
• ニコモール・トコフェロールtocopherol トコフェロール（tocopherol）tocopherol（トコフェロール） ニコチン酸 nicotinic acid ニコチン酸（nicotinic acid） nicotinic acid（ニコチン酸） エステル — 日本で使われるニコチン酸 nicotinic acid ニコチン酸（nicotinic acid） nicotinic acid（ニコチン酸） のエステル体（誘導体）
• ラロピプラントlaropiprantラロピプラント（laropiprant）laropiprant（ラロピプラント） — 脂質作用を持たず紅潮flushing 紅潮（flushing）flushing（紅潮） だけを抑えるために配合されたDP1拮抗薬。単剤の適応は無い

体重管理薬

この講義コードの体重管理薬は「どこに効くか」で3つに分かれる——腸管（吸収を妨げる）／視床下部の摂食中枢 feeding center 摂食中枢（feeding center） feeding center（摂食中枢） （食欲を抑える）／欠けているシグナルを補う（レプチンleptinレプチン（leptin）leptin（レプチン）・メラノコルチンmelanocortin メラノコルチン（melanocortin）melanocortin（メラノコルチン） 経路）。

腸管でのリパーゼ阻害（非全身性）

• オルリスタットorlistatオルリスタット（orlistat）orlistat（オルリスタット） — 胃・膵リパーゼgastric and pancreatic lipase 胃・膵リパーゼ（gastric and pancreatic lipase）gastric and pancreatic lipase（胃・膵リパーゼ） 阻害（腸管内で局所作用 local effect局所作用（local effect） local effect（局所作用））｜適応：肥満症Obesity肥満症（Obesity）Obesity（肥満症）での生活習慣改善 Lifestyle measures 生活習慣改善（Lifestyle measures） Lifestyle measures（生活習慣改善） への追加治療｜⚠️脂肪便 steatorrhea脂肪便（steatorrhea） steatorrhea（脂肪便）・便意切迫fecal urgency 便意切迫（fecal urgency）fecal urgency（便意切迫） などの消化器症状が高頻度¹⁶。脂溶性ビタミンfat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin）fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） （A・D・E・K）の吸収低下に注意

中枢性食欲抑制薬 appetite suppressant食欲抑制薬（appetite suppressant） appetite suppressant（食欲抑制薬）

• マジンドール — 視床下部の摂食中枢 feeding center 摂食中枢（feeding center） feeding center（摂食中枢） に作用し、モノアミンmonoamine モノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン） 再取り込みを阻害する。日本では高度肥満severe obesity 高度肥満（severe obesity）severe obesity（高度肥満） 症に限った数値基準つきの適応（肥満度+70%以上またはBMIBMI（body mass index） 35以上）を持つ（詳細と投与期間の制限はノート側）

欠けたシグナルを補う／受容体を直接叩く（単一遺伝子性monogenic 単一遺伝子性（monogenic）monogenic（単一遺伝子性） の肥満）

• メトレレプチンmetreleptinメトレレプチン（metreleptin）metreleptin（メトレレプチン） — レプチンleptin レプチン（leptin）leptin（レプチン） そのものの補充。対象は脂肪組織が足りずレプチン leptin レプチン（leptin） leptin（レプチン） が絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） に不足する全身性脂肪萎縮症 Lipodystrophy脂肪萎縮症（Lipodystrophy） Lipodystrophy（脂肪萎縮症）で、一般の肥満症 Obesity 肥満症（Obesity） Obesity（肥満症） の薬ではない
• セトメラノチドsetmelanotideセトメラノチド（setmelanotide）setmelanotide（セトメラノチド） — MC4R作動薬MC4R agonistMC4R作動薬（MC4R agonist）MC4R agonist（MC4R作動薬）。レプチンleptin レプチン（leptin）leptin（レプチン） →POMC→MC4R経路のMC4Rより上流の障害（POMC・PCSK1・LEPR欠損など）が対象で、経路のどこが壊れても効くわけではない

⚠️ この講義コードの枠の外に、現在の肥満症 Obesity 肥満症（Obesity） Obesity（肥満症） 薬物療法の中心がある。 グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬と、これにグルコース依存性 glucose-dependent グルコース依存性（glucose-dependent） glucose-dependent（グルコース依存性） インスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） 刺激ポリペプチド（GIP）受容体への作用を加えた二重作動薬である。B9の一覧だけを見て「肥満症Obesity 肥満症（Obesity）Obesity（肥満症） の薬＝オルリスタット orlistatオルリスタット（orlistat） orlistat（オルリスタット）」と覚えない。

• 減量幅の実測値はCore68：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：体重増加・減少が正本である。⭐ 糖尿病のない肥満症 Obesity 肥満症（Obesity） Obesity（肥満症） の成人を対象としたSTEP 1試験で、週1回皮下セマグルチド semaglutide セマグルチド（semaglutide） semaglutide（セマグルチド） 2.4 mgは68週で体重をマイナス14.9%（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） はマイナス2.4%）まで下げており、体重変化が「有害反応adverse effect有害反応（adverse effect）adverse effect（有害反応）」から「適応」へ移ったことを示す代表例になっている。
• 消化器有害事象の相対リスク relative risk, RR相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク）はCore66：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：便秘・下痢・嘔吐が正本である。⚠️ とくにチルゼパチドtirzepatide チルゼパチド（tirzepatide）tirzepatide（チルゼパチド） の嘔吐は相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） 13.23と突出して高い（ただし信頼区間 confidence interval 信頼区間（confidence interval） confidence interval（信頼区間） は非常に広い）。⚠️ これらの値は糖尿病のない過体重 Overweight過体重（Overweight） Overweight（過体重）・肥満者を集めたネットワークメタ解析 network meta-analysis ネットワークメタ解析（network meta-analysis） network meta-analysis（ネットワークメタ解析） のもので、糖尿病患者にそのまま当てはめない。
• 臨床での位置づけ・適応・投与法は肥満症Obesity肥満症（Obesity）Obesity（肥満症）のノートで扱う。

💡 オルリスタットorlistat オルリスタット（orlistat）orlistat（オルリスタット） の効果量は中程度。 低カロリー食に加えオルリスタット orlistat オルリスタット（orlistat） orlistat（オルリスタット） 120mgを1日3回・1年間投与した無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） 17件（10,041例）を統合した系統的レビューでは、プラセボ対照placebo-controlled プラセボ対照（placebo-controlled）placebo-controlled（プラセボ対照） に比べ体重の5%減少を達成する相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） が1.74（95%信頼区間1.57-1.91）、10%減少の相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） が1.96（1.74-2.21）であった一方、消化器有害事象の相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） も1.46（1.37-1.55）と高かった¹⁶。⚠️ この消化器症状は中枢性の悪心ではなく、吸収されなかった脂肪が下部消化管へ流れることによる——脂肪の多い食事を摂るほど強く出るので、患者への説明も食事内容と結びつける。

⭐ 高頻度ポイント：スタチン「-statin」＝LDL第一選択・HMG-CoA還元酵素阻害・筋障害/肝障害（シンバスタチンsimvastatin シンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン） はCYP3A4相互作用）、エゼチミブezetimibe エゼチミブ（ezetimibe）ezetimibe（エゼチミブ） ＝腸管吸収阻害 inhibition of intestinal absorption腸管吸収阻害（inhibition of intestinal absorption） inhibition of intestinal absorption（腸管吸収阻害）、PCSK9阻害：抗体「-mab」（アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）/エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ））とsiRNA（インクリシランinclisiran インクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン） ＝年2回）、コレセベラムcolesevelam コレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム） ＝胆汁酸レジン（血糖改善の適応は米国のみ）、フェノフィブラートfenofibrate フェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート） ＝PPAR-αでTG↓・HDL↑（著明高TGでの膵炎予防が主眼）。⚠️スタチン＋フィブラート fibrate フィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート） は筋障害リスク↑。

🔁 1枚図でまとめ

flowchart TD
  R["B9: <span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid metabolism'>脂質代謝</span>に作用する薬・体重管理薬"]
  R --> LDL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein cholesterol'>LDL-C</span>を下げる"]
  R --> TG["トリグリセリドを下げる"]
  R --> WT["体重を下げる"]
  LDL --> S["肝でのコレステロール合成↓<br>スタチン：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atorvastatin'>アトルバスタチン</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rosuvastatin'>ロスバスタチン</span>／<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='simvastatin'>シンバスタチン</span>／ピタバスタチン"]
  LDL --> BA["同じ経路の1段上流<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bempedoic acid'>ベンペド酸</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-citrate lyase (ACLY)'>ATPクエン酸リアーゼ</span>阻害）<br>活性化酵素が肝限局→筋症状が出にくい"]
  LDL --> AB["腸管からの取り込み↓<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ezetimibe'>エゼチミブ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Niemann-Pick C1-like 1'>NPC1L1</span>）／<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile acid sequestrant resin'>胆汁酸吸着レジン</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='colesevelam'>コレセベラム</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholestyramine'>コレスチラミン</span>"]
  LDL --> P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>受容体のリサイクル↑<br>抗<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proprotein convertase subtilisin/kexin type 9'>PCSK9</span>抗体：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alirocumab'>アリロクマブ</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='evolocumab'>エボロクマブ</span><br>siRNA：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inclisiran'>インクリシラン</span>（年2回）"]
  TG --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome proliferator-activated receptor'>PPAR</span>-α作動→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoprotein lipase (LPL)'>リポタンパクリパーゼ</span>↑<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fenofibrate'>フェノフィブラート</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bezafibrate'>ベザフィブラート</span>／ペマ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrate'>フィブラート</span>"]
  TG --> NA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinic acid'>ニコチン酸</span>系<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinic acid'>ニコチン酸</span>／アシピモクス<br>⚠️心血管<span class='jp-term jp-term-diagram' title='all-or-none outcomes'>アウトカム</span>の改善は示されていない"]
  WT --> O["腸管で脂肪を吸収させない<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='orlistat'>オルリスタット</span>（リパーゼ阻害）"]
  WT --> C["視床下部の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='feeding center'>摂食中枢</span><br>マジンドール"]
  WT --> G["欠けたシグナルを補う<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='metreleptin'>メトレレプチン</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='setmelanotide'>セトメラノチド</span>"]
  WT --> I["⚠️この講義コードの枠外<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucagon-like peptide-1'>GLP-1</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='GIP receptor'>GIP受容体</span>作動薬"]
  S --> MYO["⚠️筋障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rhabdomyolysis'>横紋筋融解</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrate'>フィブラート</span>併用で↑（とくに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gemfibrozil'>ゲムフィブロジル</span>）"]
  F --> MYO

📋 まとめ表