イコサペント酸エチル

🧠 全体像：イコサペント酸エチル icosapent ethyl イコサペント酸エチル（icosapent ethyl） icosapent ethyl（イコサペント酸エチル） は、魚油fish oil 魚油（fish oil）fish oil（魚油） 由来のエイコサペンタエン酸 eicosapentaenoic acid (EPA) エイコサペンタエン酸（eicosapentaenoic acid (EPA)） eicosapentaenoic acid (EPA)（エイコサペンタエン酸） （EPA）を高純度 purity純度（purity） purity（純度）・安定なエチルエステルに精製 purification 精製（purification） purification（精製） した薬である。ニコチン酸nicotinic acidニコチン酸（nicotinic acid）nicotinic acid（ニコチン酸）やフェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）と同じく「TGを下げる薬」だが、スタチン治療下への上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） で心血管イベントを実際に減らしたという一点で他のTG低下薬と一線を画す——大規模試験 large trials 大規模試験（large trials） large trials（大規模試験） REDUCE-ITが一次複合評価項目を有意に減らし（17.2%対22.0%、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.75）、ニコチン酸nicotinic acid ニコチン酸（nicotinic acid）nicotinic acid（ニコチン酸） （AIM-HIGH・HPS2-THRIVE）やフィブラート fibrate フィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート） がスタチン上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） で果たせなかったことを果たした数少ない薬である。ただし心房細動・心房粗動atrial flutter 心房粗動（atrial flutter）atrial flutter（心房粗動） の入院が増えるという代償を伴う。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「TGを下げればCVイベントが減る」という単純な図式ではない。 ニコチン酸nicotinic acidニコチン酸（nicotinic acid）nicotinic acid（ニコチン酸）・フィブラートfibrate フィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート） は3剤ともTG・HDL-CHDL-C（HDL cholesterol）を動かすが心血管ベネフィット benefits ベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット） を示せなかった一方、イコサペント酸エチルicosapent ethyl イコサペント酸エチル（icosapent ethyl）icosapent ethyl（イコサペント酸エチル） だけがベネフィット benefits ベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット） を示した。TG低下の大きさだけでは説明が付かず、抗炎症・抗酸化antioxidant抗酸化（antioxidant）antioxidant（抗酸化）・プラーク安定化plaque stabilization プラーク安定化（plaque stabilization）plaque stabilization（プラーク安定化） などTG低下以外の作用（多面的効果）が関与しているのではないかという議論が続いている。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='icosapent ethyl'>イコサペント酸エチル</span>（高<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purity'>純度</span>EPAエチルエステル）を内服"] --> B["肝での<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-low-density lipoprotein'>VLDL</span>-TG合成・分泌を抑制"]
    A --> C["TGクリアランスを促進"]
    B --> D["血中TG↓"]
    C --> D
    A -.->|"提唱されている付随作用（TG低下だけでは説明しきれない）"| E["抗炎症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antioxidant'>抗酸化</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plaque stabilization'>プラーク安定化</span>作用"]
    E -.-> F["心血管イベント抑制（REDUCE-IT）"]
    D -.-> F

💡 添付文書自身の機序記載は「肝でのVLDLVLDL（very-low-density lipoprotein）-TG合成・分泌抑制とTGクリアランス促進」にとどまる¹。REDUCE-ITで観測された心血管イベント抑制の大きさをTG低下だけで説明できるかどうかは、TG低下以外の作用を示唆する材料として研究が続く領域であり、本ノートでは確立した機序として断定しない。

適応

米国の添付文書（VASCEPA）が掲げる適応は2つある¹。

⭐ 適応1を支えるのがREDUCE-IT試験である。 スタチンを4週間以上服用中でTG 150〜499 mg/dL・LDL-CLDL-C（low-density lipoprotein cholesterol） 41〜100 mg/dLの8,179例（70.7%が二次予防 secondary prevention 二次予防（secondary prevention） secondary prevention（二次予防） コホート）を対象に、イコサペント酸エチルicosapent ethyl イコサペント酸エチル（icosapent ethyl）icosapent ethyl（イコサペント酸エチル） 4 g/日（2 gを1日2回食事とともに）とプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） （色調・粘稠度を模した鉱物油 Mineral oil 鉱物油（Mineral oil） Mineral oil（鉱物油） を含む）を追跡期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） 4.9年で比較した²。

⚠️ プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） が鉱物油 Mineral oil 鉱物油（Mineral oil） Mineral oil（鉱物油） を含んでいたことは、試験報告そのものに明記されている²。ここが「観測された効果の一部はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 側の悪化によるのではないか」という議論の出発点になっているが、その議論の当否を判定する一次資料は本ノートでは未確認であり、断定しない。

⚠️ 日本ではエパデールという同一成分の製剤が流通しているが、日本語Japanese 日本語（Japanese）Japanese（日本語） の電子添文はこのセッションでは取得できておらず、日本国内の適応・用法用量・禁忌は本ノートで確認できていない。 日本動脈硬化学会の2022年版ガイドラインは、スタチンへの上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） として推奨するのがイコサペント酸エチル icosapent ethyl イコサペント酸エチル（icosapent ethyl） icosapent ethyl（イコサペント酸エチル） （推奨レベルA）とフィブラート fibrate フィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート） （同B）だけであると述べている——ニコチン酸nicotinic acidニコチン酸（nicotinic acid）nicotinic acid（ニコチン酸）誘導体には同じ上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） の推奨文が置かれていない³。

用法・用量

米国の添付文書では1日4 g（0.5 g製剤なら1回2錠を1日2回、1 g製剤なら1回1錠を1日2回、いずれも食事とともに）を服用する¹。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤成分への既知の過敏症（アナフィラキシー反応等）¹
• ⭐ 心房細動・心房粗動atrial flutter心房粗動（atrial flutter）atrial flutter（心房粗動）：24時間以上の入院を要した判定済み心房細動・心房粗動atrial flutter 心房粗動（atrial flutter）atrial flutter（心房粗動） がREDUCE-ITで本剤群127例（3%）・プラセボ群84例（2%）に発生した（添付文書の表現）¹。全文報告でも3.1%対2.1%（P=0.004）と有意差があった²
• 出血：オメガ3脂肪酸 omega-3 fatty acids オメガ3脂肪酸（omega-3 fatty acids） omega-3 fatty acids（オメガ3脂肪酸） で出血時間 bleeding time 出血時間（bleeding time） bleeding time（出血時間） 延長を示した公表研究があるとして、抗凝固薬・抗血小板薬antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs）antiplatelet drugs（抗血小板薬） 併用時は出血を監視する。REDUCE-ITでの出血イベントは本剤群12%・プラセボ群10%（添付文書）で、重篤な出血に限れば2.7%対2.1%（P=0.06、有意差なし）¹²
• 魚油fish oil 魚油（fish oil）fish oil（魚油） 由来の製剤であり、魚・甲殻類アレルギーの既往に注意する¹

副作用

まとめ

• 高純度 purity 純度（purity） purity（純度） EPAのエチルエステル。肝でのVLDL-TG合成・分泌抑制とTGクリアランス促進でTGを下げる。
• ⭐ REDUCE-IT試験で、スタチン上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） により一次複合評価項目を有意に減少させた（17.2%対22.0%、HR 0.75）数少ないTG低下薬。ニコチン酸nicotinic acidニコチン酸（nicotinic acid）nicotinic acid（ニコチン酸）・フィブラートfibrate フィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート） がスタチン上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） で示せなかった心血管ベネフィット benefits ベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット） を示した点が最大の個性。
• 心血管死単独も有意に減少（4.3%対5.2%、HR 0.80）した一方、心房細動・心房粗動atrial flutter 心房粗動（atrial flutter）atrial flutter（心房粗動） の入院がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より多い（3.1%対2.1%）。
• 禁忌は成分への過敏症のみ。抗凝固薬・抗血小板薬antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs）antiplatelet drugs（抗血小板薬） 併用時は出血を監視する。魚アレルギーに注意。
• 適応は①スタチン上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） でのTG≥150 mg/dL例の心血管イベント抑制、②食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） への追加でのTG≥500 mg/dLの重症高TG血症 hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高TG血症）。
• 日本動脈硬化学会2022年版はスタチンへの上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） として推奨レベルAで挙げるが、日本語Japanese 日本語（Japanese）Japanese（日本語） の電子添文は未確認であり国内の適応・用法用量・禁忌はこのノートでは確認できていない。