Drug Atlas · B9 Lipid-lowering drugs / 脂質異常症治療薬 · 必修
フェノフィブラート
fenofibrate
🧠 全体像：ここまでの脂質異常症治療薬Lipid-lowering drugs脂質異常症治療薬（Lipid-lowering drugs）Lipid-lowering drugs（脂質異常症治療薬）（スタチン・エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）・胆汁酸吸着薬bile acid sequestrant胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant）bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬）・PCSK9阻害薬PCSK9 inhibitorPCSK9阻害薬（PCSK9 inhibitor）PCSK9 inhibitor（PCSK9阻害薬））はすべて「LDLコレステロールをどこで下げるか」という同じ軸で並べられるが、フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）だけはこの軸から外れる。狙いは⑤トリグリセリド（TG）の異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）促進であり、LDL低下薬ではない。PPARα（核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体））を活性化してリポ蛋白リパーゼlipoprotein lipase (LPL)リポ蛋白リパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)）lipoprotein lipase (LPL)（リポ蛋白リパーゼ）の働きを底上げする機序は、他の4分類とは出発点からして異なる。
薬効群の中での位置づけ
| 分類 | 代表薬 | 標的・機序 | 主な使いどころ |
|---|---|---|---|
| ①肝でのコレステロール合成阻害（スタチン） | アトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）・ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）・シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン） | HMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素）阻害→肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロール合成↓→LDL受容体発現↑ | LDL低下の第一選択。ASCVD一次・二次予防secondary prevention二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防）のエビデンスが最も厚い |
| ②小腸でのコレステロール吸収cholesterol absorptionコレステロール吸収（cholesterol absorption）cholesterol absorption（コレステロール吸収）阻害 | エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ） | 小腸NPC1L1輸送体阻害→食事性・胆汁性コレステロールの吸収↓ | スタチン併用・不耐時の代替 |
| ③腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）の遮断（胆汁酸吸着bile acid sequestration胆汁酸吸着（bile acid sequestration）bile acid sequestration（胆汁酸吸着）） | コレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム） | 腸管内で胆汁酸を吸着・排泄→肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロールが胆汁酸合成へ消費される | 妊娠中も使える非全身吸収性オプション |
| ④PCSK9阻害（LDL受容体の分解を防ぐ） | アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）・エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ）（モノクローナル抗体）／インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）（siRNA） | PCSK9の機能または合成を抑制→LDL受容体がリサイクルされる | スタチン最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）でも未達の超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）・家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症） |
| ⑤PPARα作動（TG低下が主体） | フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート） | PPARα活性化→リポ蛋白リパーゼlipoprotein lipase (LPL)リポ蛋白リパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)）lipoprotein lipase (LPL)（リポ蛋白リパーゼ）(LPL)発現↑・ApoC-III↓ | 高TG血症hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症）・膵炎予防が主目的。LDL低下薬ではない |
⭐ 「LDL中心ならスタチン、TG中心ならフィブラートfibrateフィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート）」という住み分け。 著明高TG血症hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症）（目安TG≥500 mg/dL）の患者に最優先されるのは急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）の予防であり、この文脈でフェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）が唯一の主役になる。逆に通常のLDL高値にフィブラートfibrateフィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート）を追加する意味はない。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fenofibrate'>フェノフィブラート</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を内服"] --> B["エステラーゼで加水分解され<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>フェノフィブリン酸になる"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear receptor'>核内受容体</span>PPARαに結合"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinoid X receptor (RXR)'>レチノイドX受容体</span>(RXR)と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterodimer'>ヘテロ二量体</span>を形成"]
D --> E["PPRE配列に結合し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target gene'>標的遺伝子</span>の転写を変化させる"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoprotein lipase (LPL)'>リポ蛋白リパーゼ</span>(LPL)の発現↑"]
E --> G["LPL阻害因子ApoC-IIIの発現↓"]
F --> H["VLDL・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chylomicron'>カイロミクロン</span>中のTGが加水分解される"]
G --> H
H --> I["血中TG↓（30〜50%）"]
E --> J["ApoA-I/A-IIの発現↑"]
J --> K["HDL-C↑（10〜20%）"]💡 LDL-Cへの効果は一様ではない。 多くの患者ではLDL-Cも軽度低下するが、著明高TG血症hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症）の患者ではTGリッチなVLDLがLPLで処理されてLDLへ変換される流れが効率化されるため、LDL-Cが一時的に上昇することがある。TGを下げる薬であってLDLを下げる薬ではない、という位置づけの理由はここにもある。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 吸収 | プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）。食事（特に脂肪分）とともに服用すると吸収が高まる（微粒子化製剤micronized formulation微粒子化製剤（micronized formulation）micronized formulation（微粒子化製剤）は食事の影響が小さい） |
| 分布 | 血漿蛋白結合率plasma protein binding rate血漿蛋白結合率（plasma protein binding rate）plasma protein binding rate（血漿蛋白結合率）が高い |
| 代謝 | エステラーゼで速やかに活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）フェノフィブリン酸へ加水分解。CYP450への依存は小さい |
| 排泄 | 主に腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）（グルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）体として）→腎機能低下で用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）・使用制限が必要 |
| 半減期 | 約20時間 |
⭐ ゲムフィブロジルと違いOATP1B1・グルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）を強く阻害しない。 同じフィブラート系fibratesフィブラート系（fibrates）fibrates（フィブラート系）でもゲムフィブロジルはスタチンの代謝を強く阻害し併用でミオパチーmyopathyミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー）リスクが大きく上がるため、スタチンと組み合わせる場合はフェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）の方が薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）的には安全とされる。ただし薬力学的pharmacodynamic薬力学的（pharmacodynamic）pharmacodynamic（薬力学的）な相加効果additive effect相加効果（additive effect）additive effect（相加効果）（どちらも筋障害を起こしうる）自体は残るため、併用時のリスクがゼロになるわけではない。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 著明高TG血症hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症） | 目安TG≥500 mg/dL、特に≥1,000 mg/dLでの急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）予防が最優先の適応 |
| 混合型脂質異常症mixed dyslipidemia混合型脂質異常症（mixed dyslipidemia）mixed dyslipidemia（混合型脂質異常症） | 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）のうちLDL-CとTGがともに高い病型で、スタチンと併用することがある |
| スタチン併用の位置づけ | ACCORD-LIPIInternational Prognostic IndexIPI（International Prognostic Index）International Prognostic Index（IPI）D試験では2型糖尿病患者へのルーチン追加で全体としての心血管イベントvascular events血管イベント（vascular events）vascular events（血管イベント）抑制は示されなかったが、TG高値・HDL低値のサブグループでは効果を示唆する結果が得られており、現在はこの層への追加に絞って検討される |
用法・用量
経口・1日1回、食事とともに（製剤により食事の影響は異なる）。用量は製剤（通常製剤・微粒子化製剤micronized formulation微粒子化製剤（micronized formulation）micronized formulation（微粒子化製剤））によって異なり、TG値・忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）を見ながら調整する。腎機能低下では減量または使用を避ける。 実際の用量・製剤選択は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：胆石症cholelithiasis胆石症（cholelithiasis）cholelithiasis（胆石症）（胆汁コレステロール飽和度上昇による既存結石の悪化・胆嚢炎リスク）、重度腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・透析中を含む慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）、重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）
- ⚠️ アトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）・ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）・シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン）などスタチンとの併用はミオパチーmyopathyミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー）・横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）のリスクを相加的additive相加的（additive）additive（相加的）に高める。 併用する場合は筋症状の説明と定期的な確認が必要
- ⚠️ ワルファリンの抗凝固作用を増強しうる。 併用開始・中止時はINRを頻回にモニタリングする
- クレアチニンがしばしば可逆性に上昇する（腎機能そのものの障害を必ずしも意味しない、投与中止後に改善することが多い）
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 消化器症状（軽度）、クレアチニンの可逆性上昇 |
| 注意 | 筋肉痛（スタチン併用でリスク増）、肝逸脱酵素liver transaminases肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素）上昇 |
| 重篤・まれ | 横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）（特にスタチン併用時）、胆石症cholelithiasis胆石症（cholelithiasis）cholelithiasis（胆石症）、黄疸を伴う肝障害、膵炎、静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） |
まとめ
- 「LDLをどこで下げるか」の4分類には入らない、⑤PPARα作動によるTG低下が主体の薬。LDL低下薬ではない。
- PPARα活性化→LPL発現↑・ApoC-III↓→TGリッチリポ蛋白の異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）促進。TG 30〜50%低下、HDL-CHDL cholesterolHDL-C（HDL cholesterol）HDL cholesterol（HDL-C） 10〜20%上昇。
- 主目的は著明高TG血症hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症）における急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）の予防で、通常のLDL高値の治療には用いない。
- 主に腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）でCYP450への依存が小さく、同じフィブラートfibrateフィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート）のゲムフィブロジルよりスタチンとの薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）的相互作用は少ないとされるが、筋障害の相加リスクは残る。
- ワルファリンの作用を増強しうるためINRモニタリングが必要。
- 胆石症cholelithiasis胆石症（cholelithiasis）cholelithiasis（胆石症）・重度腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）は禁忌。