ロスバスタチン

🧠 全体像：「LDLLDL（low-density lipoprotein）コレステロールをどこで下げるか」で脂質異常症治療薬 Lipid-lowering drugs 脂質異常症治療薬（Lipid-lowering drugs） Lipid-lowering drugs（脂質異常症治療薬） を整理すると、ロスバスタチンrosuvastatin ロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン） は①肝でのコレステロール合成阻害というスタチン共通の機序を持ちながら、同じmg数で比べたときのLDL-CLDL-C（low-density lipoprotein cholesterol）低下作用が大きいことと、CYPCYP（cytochrome P450）による代謝をほとんど受けないことの2点で際立つ。肝細胞への取込みがCYP代謝ではなくOATP1B1という肝選択的な輸送体に大きく依存しているため、末梢筋への移行が相対的に少なく、かつアゾール系抗真菌薬 azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals） azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・マクロライドによるCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）阻害の影響を受けにくい——代わりに輸送体（OATP1B1・BCRP）を阻害する薬が相互作用の主役になる。

⚠️ 「最も強力」は用量を揃えたときの話である。 日本動脈硬化学会のガイドラインはアトルバスタチン atorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin） atorvastatin（アトルバスタチン）・ピタバスタチン・ロスバスタチンrosuvastatin ロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン） を同じ区分（LDL-C 30〜50%低下）にまとめており、ロスバスタチンrosuvastatin ロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン） だけを最強として区別してはいない¹。しかも承認されている上限用量が国で違う（米国・EUEU（European Union） 40 mg、日本 20 mg）ので、「どこまで下げられるか」は国ごとに別である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 試験で問われる対比：シンバスタチン simvastatinシンバスタチン（simvastatin） simvastatin（シンバスタチン）・アトルバスタチンatorvastatin アトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン） （CYP3A4基質）vs ロスバスタチンrosuvastatin ロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン） （CYPによる代謝をほとんど受けない）。 日本動脈硬化学会のガイドラインは、脂溶性スタチンがCYP3A4・CYP2C9の基質であるのに対し、水溶性のロスバスタチン rosuvastatin ロスバスタチン（rosuvastatin） rosuvastatin（ロスバスタチン） とプラバスタチン pravastatin プラバスタチン（pravastatin） pravastatin（プラバスタチン） はCYPによる代謝をほとんど受けないと明記している¹。EUの製品特性概要も、代謝されるのは約10%で主なisoenzymeはCYP2C9（2C19・3A4・2D6の関与は小さい）とし、フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）・ケトコナゾールketoconazole ケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール） との臨床的に重要な相互作用は観察されていないと述べる⁵。ただしOATP1B1・BCRPを阻害するシクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）は別経路でロスバスタチン rosuvastatin ロスバスタチン（rosuvastatin） rosuvastatin（ロスバスタチン） の血中濃度を大きく上げる（日本の電子添文では併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）、AUCAUC（area under the curve）約7倍）⁶。

⚠️ 「CYPを介さない」と「添付文書がアゾール azoleアゾール（azole） azole（アゾール）・マクロライドを素通しする」は別である。 日本の電子添文はアゾール系抗真菌薬azole antifungals アゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬） とマクロライド系抗生物質 antibiotics 抗生物質（antibiotics） antibiotics（抗生物質） を併用注意に挙げたままで、その機序欄は「一般にHMG-CoA還元酵素阻害剤 inhibitor 阻害剤（inhibitor） inhibitor（阻害剤） との併用で…横紋筋融解症rhabdomyolysis 横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症） があらわれやすい」というクラス共通の書き方になっている⁶。薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） 上の相互作用が小さいことと、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書が注意を外していることは一致しない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rosuvastatin'>ロスバスタチン</span>が血中を循環"] --> B["肝選択的なOATP1B1輸送体を介して<br>肝細胞へ取り込まれる"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A'>HMG-CoA</span>還元酵素を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrahepatic'>肝内</span>コレステロール合成↓"]
    D --> E["SREBP-2が活性化"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor gene'>受容体遺伝子</span>の転写↑"]
    F --> G["肝細胞表面の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>受容体が増加"]
    G --> H["血中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein cholesterol'>LDL-C</span>の取り込み↑→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein cholesterol'>LDL-C</span>↓"]
    B -.->|"OATP1B1が肝選択的なため"| I["末梢筋への移行は相対的に少ない"]
    B -.->|"代謝は約1割・主にCYP2C9"| J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 3A4'>CYP3A4</span>阻害薬の影響を受けにくい<br>代わりに輸送体阻害薬で濃度が上がる"]

💡 「肝選択的」とはどういうことか。 他の脂溶性スタチンは受動拡散 passive diffusion 受動拡散（passive diffusion） passive diffusion（受動拡散） で全身の細胞に入り込めるが、ロスバスタチンrosuvastatin ロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン） は親水性 hydrophilic 親水性（hydrophilic） hydrophilic（親水性） が高く、肝細胞に特異的なOATP1B1輸送体がなければ効率よく取り込まれない。結果として作用部位（肝）に薬が集中し、標的外の組織（骨格筋）への曝露が相対的に抑えられる——これが同じ「強力」でも比較的良好な忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） につながっていると考えられている。

薬物動態

⭐ アジア系では同じ用量でも曝露が約2倍になる。 米国の添付文書は「アジア人には5 mgで開始する」と定め、EUの製品特性概要は5 mg開始に加えて40 mgをアジア系患者に禁忌としている⁷⁵。日本の電子添文には「アジア人」という条項が無い——全体の用量設計そのものが低く（開始2.5 mg・最大20 mg）、日本人の定常状態の血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） が白人の約2倍であることが薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） の項に書かれている⁶。

💡 低用量でも効果は十分に出る。 国内第II相試験 phase II trial 第II相試験（phase II trial） phase II trial（第II相試験） のLDL-コレステロール平均変化率は2.5 mgで−45.0%、5 mgで−52.5%、10 mgで−49.6%、20 mgで−58.3%だった⁶。「アジア人は低用量から」は効果を犠牲にする話ではなく、同じ低下幅をより少ない曝露で得られるという話である。

💡 遺伝子型による減量規定がEUにはある。 SLCO1B1 c.521CC または ABCG2 c.421AA と分かっている患者では、通常量の半量・1日最大20 mgとするようEUの製品特性概要が求めている（この遺伝子型では曝露がそれぞれ約1.6倍・2.4倍）⁵。米国の添付文書は同じ SLCO1B1 521T>C に触れるが「有効性・安全性への影響は明確になっていない」とするにとどまり、用量規定は置いていない（全文で ABCG2 は0件）⁷。日本の電子添文には全文で SLCO1B1・ABCG2・「多型」のいずれも現れない⁶。

適応

⚠️ 承認されている適応は3極で大きく違う。 「スタチンだから心血管イベント予防に使える」と一括りにすると、日本の承認範囲を外れる。

日常診療では脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）（高LDL-C血症high LDL cholesterol高LDL-C血症（high LDL cholesterol）high LDL cholesterol（高LDL-C血症））が中心で、慢性冠症候群chronic coronary syndrome (stable angina)慢性冠症候群（chronic coronary syndrome (stable angina)）chronic coronary syndrome (stable angina)（慢性冠症候群）・末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患）など確立したアテローム性動脈硬化 atherosclerosis アテローム性動脈硬化（atherosclerosis） atherosclerosis（アテローム性動脈硬化） 性疾患の二次予防 secondary prevention 二次予防（secondary prevention） secondary prevention（二次予防） にも用いられる。日本ではこれらも「高コレステロール血症Hypercholesterolemia高コレステロール血症（Hypercholesterolemia）Hypercholesterolemia（高コレステロール血症）」の枠内で処方されており、適応として二次予防 secondary prevention 二次予防（secondary prevention） secondary prevention（二次予防） が書かれているわけではない。

用法・用量

経口・1日1回、食事と時刻を問わない⁷⁶。用量の幅そのものが国で違う。

💡 同じmg数で比べると低下幅が大きい。 米国添付文書が載せる直接比較試験（2,240例、6週、平均ベースラインLDL-C 189 mg/dL）のLDL-C低下は、ロスバスタチンrosuvastatin ロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン） 10 mg −46%・20 mg −52%・40 mg −55%に対し、アトルバスタチンatorvastatin アトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン） 10 mg −37%・20 mg −43%・40 mg −48%・80 mg −51%、シンバスタチンsimvastatin シンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン） 10 mg −28%〜80 mg −46%、プラバスタチンpravastatin プラバスタチン（pravastatin）pravastatin（プラバスタチン） 10 mg −20%〜40 mg −30%だった⁷。「同じmg数なら」であって「到達できる低下幅が最大」ではない——上限用量が国で違ううえ、この試験でもアトルバスタチン atorvastatin アトルバスタチン（atorvastatin） atorvastatin（アトルバスタチン） とシンバスタチン simvastatin シンバスタチン（simvastatin） simvastatin（シンバスタチン） は80 mgまで比較されている（ロスバスタチンrosuvastatin ロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン） の最高用量は40 mg）。

⚠️ 日本の20 mg投与には検査の規定が付く。 20 mgでは腎機能への影響が出るおそれがあるとして、投与開始後12週までは原則月1回、以降は半年に1回程度の腎機能検査が求められる。肝機能検査は用量によらず、開始・増量後12週まで原則月1回、以降は定期的に行う。血小板減少に備えた血液検査も求められている⁶。

相互作用

ロスバスタチンrosuvastatin ロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン） はCYPの基質としては弱いが、OATP1B1（肝取込み）とBCRP（排出）の基質なので、これらの輸送体を阻害する薬で血中濃度が上がり、筋障害の危険が増す⁵。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌は国ごとに別の文書が決めており、3極で一致していない。 「妊娠は禁忌」と覚えると米国・英国の現行文書とは食い違う。

• ⚠️ EUの40 mgには独立の禁忌一覧がある。 筋障害・横紋筋融解症rhabdomyolysis 横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症） の素因（中等度腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）、甲状腺機能低下症、遺伝性筋疾患hereditary myopathy 遺伝性筋疾患（hereditary myopathy）hereditary myopathy（遺伝性筋疾患） の個人歴・家族歴、他のスタチンまたはフィブラート fibrate フィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート） による筋毒性の既往、アルコール乱用alcohol abuseアルコール乱用（alcohol abuse）alcohol abuse（アルコール乱用）、血中濃度が上昇しうる状況、アジア人、フィブラートfibrate フィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート） 併用）がある患者では40 mgが禁忌になる。用量ごとに禁忌が違う構造なので、平坦化して「高用量は避ける」とだけ読まない⁵⁸
• ⚠️ シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）はOATP1B1・BCRPを阻害し、CYP3A4を介さずにロスバスタチン rosuvastatin ロスバスタチン（rosuvastatin） rosuvastatin（ロスバスタチン） の血中濃度を大きく上げる。 シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン）・アトルバスタチンatorvastatin アトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン） の相互作用（CYP3A4阻害）とは機序が違う¹⁶
• 横紋筋融解症rhabdomyolysis 横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症） が起こりやすい背景として、日本の電子添文はアルコール中毒、甲状腺機能低下症、遺伝性の筋疾患またはその家族歴、薬剤性筋障害の既往を挙げる。重症筋無力症またはその既往のある患者では悪化・再発があり、悪化時は中止する⁶
• 蛋白尿（主に尿細管由来）は40 mgで多く、多くは一過性・間欠性で、急性または進行性の腎疾患を予測するものではないとEUの文書は明記している⁵

副作用

💡 「糖尿病がよくある副作用」の読み方。 EUの製品特性概要は糖尿病を「よくある」区分に置きつつ、その頻度は危険因子（空腹時血糖fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖） 5.6 mmol/L以上、BMIBMI（body mass index） 30超、高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）、高血圧の既往）の有無に依存すると注記している⁵。日本の電子添文は「その他の副作用」にHbA1c上昇・血糖値上昇を挙げ、「その他の注意」で海外の報告として糖尿病発症リスクの上昇に触れる⁶。

⚠️ 重症筋無力症と間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） は、筋・肝の陰に隠れて覚え落とされやすい。 EUの製品特性概要も重症筋無力症・眼筋型ocular form 眼筋型（ocular form）ocular form（眼筋型） 重症筋無力症を頻度不明の副作用に挙げて症状悪化時の中止を求め、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） については「一部のスタチンで例外的な症例が、とくに長期投与で報告されている」として、呼吸困難・乾性咳嗽dry cough乾性咳嗽（dry cough）dry cough（乾性咳嗽）・全身状態の悪化（倦怠感・体重減少・発熱）を疑う徴候に挙げ、疑えばスタチンを中止するとしている⁵。日本の電子添文はこれを重大な副作用（間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）、0.1%未満）として本剤自身の欄に置き、長期投与中でも発熱・咳嗽・呼吸困難・胸部X線異常があれば中止するよう求める⁶。

まとめ

• 同じmg数で比べたときのLDL-C低下作用が大きいスタチン。米国添付文書の直接比較では6週時に10 mg −46%・20 mg −52%・40 mg −55%で、同じmg数のアトルバスタチン atorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin） atorvastatin（アトルバスタチン）・シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン）・プラバスタチンpravastatin プラバスタチン（pravastatin）pravastatin（プラバスタチン） を上回った。ただし日本動脈硬化学会のガイドラインはアトルバスタチン atorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin） atorvastatin（アトルバスタチン）・ピタバスタチンと同じ区分に置いている。
• 肝選択的なOATP1B1輸送体を介して取り込まれ、CYPによる代謝は約1割（主にCYP2C9）——これがシンバスタチン simvastatinシンバスタチン（simvastatin） simvastatin（シンバスタチン）・アトルバスタチンatorvastatin アトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン） との最大の違いで、CYP3A4阻害薬との薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 的な相互作用は起こりにくい。ただし日本の電子添文はアゾール系 Azolesアゾール系（Azoles） Azoles（アゾール系）・マクロライド系をクラス共通の併用注意として残している。
• 相互作用の主役は輸送体阻害。シクロスポリンAciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA） はOATP1B1・BCRPを阻害してAUCを約7倍にし、EUと日本では併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）、米国では禁忌ではないが併用を推奨せず、やむを得ない場合も1日5 mgまでとされる。
• 用量は国で違う。日本は2.5 mg開始・最大20 mg、EUと米国は最大40 mg。アジア系では曝露が約2倍になるため、EU・米国は5 mg開始（EUは40 mgをアジア系に禁忌）とする。国内第II相試験 phase II trial 第II相試験（phase II trial） phase II trial（第II相試験） では2.5 mgでもLDL-Cが約45%下がる。
• 副作用の中心は筋障害（横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）・免疫介在性壊死性ミオパチーimmune-mediated necrotizing myopathy免疫介在性壊死性ミオパチー（immune-mediated necrotizing myopathy）immune-mediated necrotizing myopathy（免疫介在性壊死性ミオパチー））と肝障害。日本の電子添文はこれに加えて重症筋無力症・間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）・末梢神経障害・血小板減少を重大な副作用に挙げる。
• 禁忌は3極で一致しない。日本は妊婦・授乳婦lactating women 授乳婦（lactating women）lactating women（授乳婦） が禁忌、米国は禁忌が急性肝不全 acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全）／非代償性肝硬変decompensated cirrhosis 非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変） と過敏症の2つだけで妊娠は含まれない。EUも国により割れており、スペイン版は妊娠・授乳を禁忌に置くが、英国版は「推奨しない」に移している。