エルトロンボパグ

🧠 全体像：エルトロンボパグeltrombopagエルトロンボパグ（eltrombopag）eltrombopag（エルトロンボパグ）はロミプロスチムromiplostimロミプロスチム（romiplostim）romiplostim（ロミプロスチム）と並ぶTPO受容体作動薬thrombopoietin receptor agonistTPO受容体作動薬（thrombopoietin receptor agonist）thrombopoietin receptor agonist（TPO受容体作動薬）（TPO-RA）だが、両者の違いは「経路」に尽きる。ロミプロスチムromiplostimロミプロスチム（romiplostim）romiplostim（ロミプロスチム）は注射用ペプチボディpeptibodyペプチボディ（peptibody）peptibody（ペプチボディ）で、内因性TPOと同じ細胞外ドメインextracellular domain細胞外ドメイン（extracellular domain）extracellular domain（細胞外ドメイン）に結合するのに対し、エルトロンボパグeltrombopagエルトロンボパグ（eltrombopag）eltrombopag（エルトロンボパグ）は経口の低分子で、内因性TPOとは異なる受容体の膜貫通ドメインtransmembrane domain, TMD膜貫通ドメイン（transmembrane domain, TMD）transmembrane domain, TMD（膜貫通ドメイン）に結合してアロステリックallostericアロステリック（allosteric）allosteric（アロステリック）にシグナルを活性化する。この「経路の違い」が、通院頻度・服薬アドヒアランスmedication adherence服薬アドヒアランス（medication adherence）medication adherence（服薬アドヒアランス）・肝毒性という固有の副作用プロファイルの違いを生む。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ASH 2019ガイドラインでは、持続性・慢性ITPの第二選択治療としてTPO-RA（エルトロンボパグeltrombopagエルトロンボパグ（eltrombopag）eltrombopag（エルトロンボパグ）・ロミプロスチムromiplostimロミプロスチム（romiplostim）romiplostim（ロミプロスチム）いずれも）をリツキシマブ・脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）より優先して検討する。¹ どちらを選ぶかは、経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）を希望するか、鉄剤iron supplement (iron preparation)鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤）・制酸剤antacid制酸剤（antacid）antacid（制酸剤）との服用タイミング調整を許容できるか、肝機能などの個別事情で決める。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='eltrombopag'>エルトロンボパグ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>される"] --> B["TPO受容体（c-Mpl）の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transmembrane domain, TMD'>膜貫通ドメイン</span>へ結合"]
    B --> C["内因性TPO（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular domain'>細胞外ドメイン</span>に結合）とは異なる部位から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allosteric'>アロステリック</span>に受容体を活性化"]
    C --> D["JAK-STAT・MAPK経路を介するシグナル伝達"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megakaryocyte'>巨核球</span>の増殖・成熟が促進される"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Thrombopoiesis'>血小板産生</span>が増加"]

💡 内因性TPOと同じ部位を取り合わないため、理論上は内因性TPOと相加的additive相加的（additive）additive（相加的）に働きうる。 一方でこの経口小分子という性質が、消化管吸収GI absorption消化管吸収（GI absorption）GI absorption（消化管吸収）の過程で多価陽イオンpolyvalent cation多価陽イオン（polyvalent cation）polyvalent cation（多価陽イオン）とキレートchelationキレート（chelation）chelation（キレート）を形成するという固有の弱点にもつながる——鉄剤iron supplement (iron preparation)鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤）・カルシウム・制酸剤antacid制酸剤（antacid）antacid（制酸剤）と同時に服用すると吸収が約70%低下するため、前後2〜4時間の間隔をあけて服用する必要がある²。

適応

用法・用量

PO、1日1回。空腹時（食後2時間以上あけるか、食前1時間以上あけて）服用し、鉄剤iron supplement (iron preparation)鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤）・カルシウム含有制酸剤antacid制酸剤（antacid）antacid（制酸剤）・乳製品などの多価陽イオンpolyvalent cation多価陽イオン（polyvalent cation）polyvalent cation（多価陽イオン）とは前後2〜4時間あける²。東アジア系（日本人を含む）では体重補正後の曝露量drug exposure曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量）が約50%高くなるため、初期用量を50%減量する²。肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）（Child-Pugh分類Child-Pugh classificationChild-Pugh分類（Child-Pugh classification）Child-Pugh classification（Child-Pugh分類））がある場合も減量して開始する。実際の用量・増量幅は適応・年齢・肝機能で大きく異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）：重篤な肝毒性のリスク。 投与前・用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）中は2週毎、その後は月1回、ALT・AST・ビリルビン（フラクショネート）を測定し、基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）上限の3倍以上（もともと高値なら基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）の3倍）に持続的に上昇する、またはビリルビン上昇・肝不全徴候を伴う場合は中止する²
• ⚠️ 血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）を正常化させることを目標にしない。 過度な血小板上昇は血栓塞栓症のリスクを高めるため、臨床的に必要な範囲（ITPでは概ね5万/μL以上）にとどめる²
• 多価陽イオンpolyvalent cation多価陽イオン（polyvalent cation）polyvalent cation（多価陽イオン）との同時服用は吸収を約70%低下させるため、鉄剤iron supplement (iron preparation)鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤）・制酸剤antacid制酸剤（antacid）antacid（制酸剤）・乳製品と2〜4時間あける²
• ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）併用時はOATP1B1阻害により曝露が増加するため、50%減量を検討する²
• 白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）の既往・リスクがある患者では投与前後の定期眼科検査を考慮する

副作用

まとめ

• ロミプロスチムromiplostimロミプロスチム（romiplostim）romiplostim（ロミプロスチム）と同じTPO-RAだが、経口・膜貫通ドメインtransmembrane domain, TMD膜貫通ドメイン（transmembrane domain, TMD）transmembrane domain, TMD（膜貫通ドメイン）結合という点で剤形・結合部位が異なる。
• ASH 2019ガイドラインでは、持続性・慢性ITPの第二選択としてTPO-RAをリツキシマブ・脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）より優先する¹。
• 適応はITPに加え、重症再生不良性貧血severe aplastic anemia, SAA重症再生不良性貧血（severe aplastic anemia, SAA）severe aplastic anemia, SAA（重症再生不良性貧血）（免疫抑制療法suppressive therapy抑制療法（suppressive therapy）suppressive therapy（抑制療法）併用）にも広がる。
• 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）の肝毒性のため定期的な肝機能モニタリングが必須。多価陽イオンpolyvalent cation多価陽イオン（polyvalent cation）polyvalent cation（多価陽イオン）とのキレート形成chelationキレート形成（chelation）chelation（キレート形成）により服用タイミングの調整も必要。
• 血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）を正常化させることを目標にせず、血栓塞栓症リスクを避けるため臨床的に必要な範囲にとどめる。