再生不良性貧血

🧠 全体像：再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）（AA）は、造血幹・前駆細胞そのものが減少し、骨髄が低細胞性・脂肪髄に置き換わることで汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）を来す骨髄不全症候群bone marrow failure syndrome骨髄不全症候群（bone marrow failure syndrome）bone marrow failure syndrome（骨髄不全症候群）である。後天性AAの大多数は、自己反応性T細胞autoreactive T cell自己反応性T細胞（autoreactive T cell）autoreactive T cell（自己反応性T細胞）が造血幹細胞を標的として攻撃する免疫介在性immune-mediated免疫介在性（immune-mediated）immune-mediated（免疫介在性）の機序で説明され、ファンコニ貧血Fanconi anemiaファンコニ貧血（Fanconi anemia）Fanconi anemia（ファンコニ貧血）などの遺伝性骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全）は少数派だが小児・若年例では必ず除外する。さらにAA・発作性夜間ヘモグロビン尿症paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH発作性夜間ヘモグロビン尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH（発作性夜間ヘモグロビン尿症）（PNH）・骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）（MDS）は、免疫攻撃を逃れたクローンの選択・進展という点で概念的に連続しており、診断時のPNHクローン検索と長期のクローン進展監視が診療の要になる。

病態

後天性AAの中核機序は、自己反応性の細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）による造血幹細胞への攻撃である。何らかの契機でオリゴクローナルなT細胞が活性化し、IFN-γ・TNF-αなど抑制性サイトカインを放出して造血幹・前駆細胞のアポトーシスを誘導する。標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）が失われると骨髄は低細胞性となり、造血組織は脂肪髄に置き換わる。

flowchart TD
    A["トリガー（特発性・薬剤・ウイルス・放射線など）"] --> B["自己反応性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxic T cell'>細胞傷害性T細胞</span>の活性化"]
    B --> C["IFN-γ・TNF-αなど抑制性サイトカインの放出"]
    C --> D["造血幹・前駆細胞のアポトーシス"]
    D --> E["骨髄の低細胞化・脂肪髄への置換"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancytopenia'>汎血球減少</span>"]
    D --> G["免疫攻撃を逃れたクローンの相対的増殖"]
    G --> H["PNHクローン（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='GPI-anchored protein'>GPIアンカー蛋白</span>欠損）"]
    G --> I["MDS関連クローン（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monosomy 7'>モノソミー7</span>など）へ進展しうる"]

💡 この最後の分岐がAA・PNH・MDSの概念的な連続性continuous連続性（continuous）continuous（連続性）を説明する。GPIアンカー蛋白GPI-anchored proteinGPIアンカー蛋白（GPI-anchored protein）GPI-anchored protein（GPIアンカー蛋白）を欠くPNHクローンはT細胞攻撃の標的を提示しにくいため相対的に生き残りやすく、診断時点で小規模なPNHクローンを伴うAAは珍しくない。一方で、造血幹細胞の反復ストレスと不安定なゲノムの蓄積は、モノソミー7monosomy 7モノソミー7（monosomy 7）monosomy 7（モノソミー7）などの染色体異常を伴うMDSクローンへの進展にもつながり得るため、長期のクローン進展監視が必要になる。

原因

⚠️ 後天性か遺伝性かの鑑別は治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）に直結する。 ファンコニ貧血Fanconi anemiaファンコニ貧血（Fanconi anemia）Fanconi anemia（ファンコニ貧血）などの先天性骨髄不全症候群bone marrow failure syndrome骨髄不全症候群（bone marrow failure syndrome）bone marrow failure syndrome（骨髄不全症候群）では造血幹細胞がDNA損傷修復の異常を抱えており、通常強度の前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）（アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）・放射線）に対する感受性が著しく高い。若年発症、低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）・café-au-lait斑・母指/橈骨異常などの身体所見、家族歴、複数血球系統blood cell lines血球系統（blood cell lines）blood cell lines（血球系統）以外の異常（爪異常、白斑vitiligo白斑（vitiligo）vitiligo（白斑）など）があれば、移植前に染色体脆弱性試験chromosomal fragility test染色体脆弱性試験（chromosomal fragility test）chromosomal fragility test（染色体脆弱性試験）（DEBまたはマイトマイシンMitomycinマイトマイシン（Mitomycin）Mitomycin（マイトマイシン）C負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験））で必ず除外する。

臨床像

汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）の各血球系統blood cell lines血球系統（blood cell lines）blood cell lines（血球系統）の減少が、そのまま症状に反映される。

⭐ リンパ節腫大や著明な脾腫はAAの典型像ではない。 これらを認めた場合は、急性白血病acute leukemia急性白血病（acute leukemia）acute leukemia（急性白血病）、リンパ腫、脾機能亢進Hypersplenism脾機能亢進（Hypersplenism）Hypersplenism（脾機能亢進）など骨髄を占拠・浸潤する別病態a separate disease entity別病態（a separate disease entity）a separate disease entity（別病態）を積極的に再検討すべき、AAを除外する方向に働く重要な陰性所見である。

診断

必要な検査

• CBC、絶対網赤血球数absolute reticulocyte count絶対網赤血球数（absolute reticulocyte count）absolute reticulocyte count（絶対網赤血球数）、末梢血塗抹peripheral smear末梢血塗抹（peripheral smear）peripheral smear（末梢血塗抹）（芽球・異形成の有無を確認）
• 骨髄穿刺bone marrow aspiration骨髄穿刺（bone marrow aspiration）bone marrow aspiration（骨髄穿刺）・骨髄生検bone marrow biopsy骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検）（低形成の分布は病巣lesion (focal)病巣（lesion (focal)）lesion (focal)（病巣）性になり得るため、十分な検体長の生検で評価する）
• 細胞遺伝学Cytogenetics細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学）・必要に応じた分子検査（モノソミー7monosomy 7モノソミー7（monosomy 7）monosomy 7（モノソミー7）・複雑核型complex karyotype複雑核型（complex karyotype）complex karyotype（複雑核型）などMDSを示唆する異常の除外）
• フローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）によるPNHクローン評価（FLAER、CD55/CD59陰性細胞集団の検出）
• 若年者・身体所見・家族歴が示唆的なら染色体脆弱性試験chromosomal fragility test染色体脆弱性試験（chromosomal fragility test）chromosomal fragility test（染色体脆弱性試験）でファンコニ貧血Fanconi anemiaファンコニ貧血（Fanconi anemia）Fanconi anemia（ファンコニ貧血）を除外
• 肝・腎機能、B12・葉酸、溶血検査、臨床背景に応じたウイルス検査

骨髄生検bone marrow biopsy骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検）で得られる所見は、低細胞性骨髄であり、造血組織が線維化や腫瘍浸潤tumor invasion腫瘍浸潤（tumor invasion）tumor invasion（腫瘍浸潤）を伴わずに脂肪髄へ置換されている像である。この所見自体が、骨髄が腫瘍細胞や線維化で置換される骨髄癆性貧血myelophthisic anemia骨髄癆性貧血（myelophthisic anemia）myelophthisic anemia（骨髄癆性貧血）、あるいは異形成・芽球増加を伴うMDSとの鑑別点になる。

重症度分類（Camitta基準）

重症度は、骨髄細胞密度と末梢血球数の両方で判定する。

⭐ SAA/VSAAの判定は、根治的治療curative therapy根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療）（HSCT・ISTのいずれか）を速やかに開始する適応そのものであるため、診断確定と同時に行う。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pancytopenia'>汎血球減少</span>＋絶対<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticulocyte'>網赤血球</span>低値"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral smear'>末梢血塗抹</span>・薬剤/ウイルス歴・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Malnutrition or obesity'>栄養状態</span>を評価"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow aspiration'>骨髄穿刺</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow biopsy'>骨髄生検</span>"]
    C --> D["低細胞性骨髄・脂肪髄への置換"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cytogenetics'>細胞遺伝学</span>でMDSを鑑別"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flow cytometry'>フローサイトメトリー</span>でPNHクローンを評価"]
    D --> G["若年・身体所見・家族歴から遺伝性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow failure'>骨髄不全</span>を評価"]
    E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Camitta criteria'>Camitta基準</span>で重症度を判定"]
    F --> H
    G --> H
    H --> I{"年齢とHLA適合ドナーの有無"}
    I -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='matched sibling (donor)'>適合同胞</span>ドナーあり（特に若年）"| J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)'>同種造血幹細胞移植</span>を第一選択"]
    I -->|"若年・重症感染＋適合非血縁ドナーが迅速に得られる"| J
    I -->|"適合ドナーなし・移植<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ineligible'>不適格</span>"| K["ウマATG＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclosporin'>シクロスポリン</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='IST'>エルトロンボパグ</span>"]
    K --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='(treatment) response'>奏効</span>不良・再発なら代替ドナー移植を専門施設で再検討"]

鑑別

治療

根治・疾患修飾治療

SAA/VSAAでは、年齢とHLA適合ドナーの有無に基づき、同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）か免疫抑制療法suppressive therapy抑制療法（suppressive therapy）suppressive therapy（抑制療法）（IST）かを速やかに選択する。

⭐ エルトロンボパグeltrombopagエルトロンボパグ（eltrombopag）eltrombopag（エルトロンボパグ）（TPO受容体作動薬thrombopoietin receptor agonistTPO受容体作動薬（thrombopoietin receptor agonist）thrombopoietin receptor agonist（TPO受容体作動薬））をATG＋シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）に上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）する3剤併用は、現行のIST標準である。 標準ISTのみと比較して奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）・奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）までの期間が改善することが臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）で示され、英国血液学会BSH英国血液学会（BSH）BSH（英国血液学会）2024年版ガイドラインでも、非移植例に対する第一選択IST regimenとして明記されている。

適合同胞matched sibling (donor)適合同胞（matched sibling (donor)）matched sibling (donor)（適合同胞）ドナーがない場合の非血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）HSCTは、原則としてISTが奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）しなかった後に検討するが、重症感染を伴い適合非血縁ドナーが迅速に得られる若年患者では、上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）前提のIST開始を待たずに前倒しで検討され得る。年齢だけで機械的に決めず、併存症、感染状態、ドナーの型、移植施設の経験を総合して判断する。

支持療法

• 発熱性好中球減少febrile neutropenia発熱性好中球減少（febrile neutropenia）febrile neutropenia（発熱性好中球減少）では、培養検体を採取したうえで広域抗菌薬broad-spectrum antibiotics広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics）broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬）の開始を遅らせない。
• 赤血球・血小板輸血platelet transfusion血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血）は症状と閾値に応じて行い、将来の移植を見据えて白血球除去製剤を用い、必要時は照射製剤とする。不要な輸血は同種免疫alloimmunization同種免疫（alloimmunization）alloimmunization（同種免疫）・鉄過剰を増やすため避ける。
• フィルグラスチムfilgrastimフィルグラスチム（filgrastim）filgrastim（フィルグラスチム）（G-CSF）は全血球系統blood cell lines血球系統（blood cell lines）blood cell lines（血球系統）を回復させる根治治療curative therapy根治治療（curative therapy）curative therapy（根治治療）ではなく、重度好中球減少に感染を伴う場合など限定的な状況で補助的に検討する。
• 出血予防、感染予防、月経過多menorrhagia (heavy menstruation)月経過多（menorrhagia (heavy menstruation)）menorrhagia (heavy menstruation)（月経過多）への対応、歯科処置や侵襲的手技の計画を行う。

長期フォローアップ

寛解後もPNH・MDS・急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）へのクローン進展がないか、定期的な血球算定blood cell count血球算定（blood cell count）blood cell count（血球算定）・フローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー）・細胞遺伝学Cytogenetics細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学）で長期に監視する。

まとめ

• AAは造血幹細胞の減少により低細胞性骨髄（脂肪髄置換）と汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）を来す骨髄不全症候群bone marrow failure syndrome骨髄不全症候群（bone marrow failure syndrome）bone marrow failure syndrome（骨髄不全症候群）であり、後天性の多くは自己反応性T細胞autoreactive T cell自己反応性T細胞（autoreactive T cell）autoreactive T cell（自己反応性T細胞）による免疫介在性immune-mediated免疫介在性（immune-mediated）immune-mediated（免疫介在性）機序で生じる。
• リンパ節腫大・脾腫を欠く点が、白血病・リンパ腫との重要な鑑別点である。
• AA・PNH・MDSは免疫攻撃を逃れたクローンの選択・進展という点で概念的に連続しており、診断時のPNHクローン評価と長期のクローン進展監視が欠かせない。
• 重症度はCamitta基準Camitta criteriaCamitta基準（Camitta criteria）Camitta criteria（Camitta基準）（骨髄細胞密度、好中球・血小板・絶対網赤血球数absolute reticulocyte count絶対網赤血球数（absolute reticulocyte count）absolute reticulocyte count（絶対網赤血球数））で中等症・重症・最重症に分類し、SAA/VSAAでは速やかに根治的治療curative therapy根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療）を選ぶ。
• 若年で適合同胞matched sibling (donor)適合同胞（matched sibling (donor)）matched sibling (donor)（適合同胞）ドナーがあればHSCTが第一選択、それ以外はウマATG＋シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）＋エルトロンボパグeltrombopagエルトロンボパグ（eltrombopag）eltrombopag（エルトロンボパグ）の3剤併用ISTが現行標準である。
• 若年発症例・身体所見・家族歴が示唆的な場合は、前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）の毒性が異なるファンコニ貧血Fanconi anemiaファンコニ貧血（Fanconi anemia）Fanconi anemia（ファンコニ貧血）などの遺伝性骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全）を移植前に必ず除外する。