ATG（抗胸腺細胞グロブリン）

🧠 全体像：ATGはこの薬効群の中で唯一、動物（ウサギ製剤とウマ製剤が存在）をヒトTリンパ球 T lymphocyte Tリンパ球（T lymphocyte） T lymphocyte（Tリンパ球） で免疫して作らせるポリクローナル抗体 polyclonal antibodyポリクローナル抗体（polyclonal antibody） polyclonal antibody（ポリクローナル抗体）という成り立ちを持つ。単一の標的分子を狙うモノクローナル抗体と違い、T細胞表面の複数の抗原（CD2・CD3・CD4・CD8・CD11a・CD25・HLAクラスI/IIなど）に同時に結合する面制圧型の薬で、強力かつ非選択的なT細胞枯渇 T-cell depletion T細胞枯渇（T-cell depletion） T-cell depletion（T細胞枯渇） を起こす。この強さゆえに臓器移植拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） の治療・導入、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） における移植片対宿主病graft-versus-host disease移植片対宿主病（graft-versus-host disease）graft-versus-host disease（移植片対宿主病）の予防、再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）という「T細胞をまとめて叩きたい」場面で使われる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 他の薬がすべて単一分子を狙う精密な標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） なのに対し、ATGだけが複数抗原を同時に狙う面制圧型。 モノクローナル抗体は語尾（-ximab/-zumab/-umab/-cept）で由来が読み取れるが、ATGはそもそもモノクローナルではなく動物由来 zoono- 動物由来（zoono-） zoono-（動物由来） ポリクローナル抗体 polyclonal antibodyポリクローナル抗体（polyclonal antibody） polyclonal antibody（ポリクローナル抗体）であるため、この命名 nomenclature 命名（nomenclature） nomenclature（命名） 規則の枠外にある——「例外」として位置づけを理解しておく。

機序

flowchart TD
    A["ヒト<span class='jp-term jp-term-diagram' title='T lymphocyte'>Tリンパ球</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymocyte'>胸腺細胞</span>）で<br>ウサギまたはウマを免疫"] --> B["T細胞表面の複数抗原に対する<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyclonal antibody'>ポリクローナル抗体</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purification'>精製</span>"]
    B --> C["ATGが循環血中・リンパ組織の<br>T細胞表面の複数抗原に同時結合"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement dependent cytotoxicity, CDC'>補体依存性細胞傷害</span>"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)'>抗体依存性細胞傷害</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='opsonization'>オプソニン化</span>"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fc receptor'>Fc受容体</span>を介した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
    D --> G["末梢血・リンパ組織のT細胞が<br>大量に枯渇"]
    E --> G
    F --> G
    G --> H["細胞性免疫が強く抑制される<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transplantation rejection'>移植拒絶反応</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoimmune suppression of hematopoiesis'>自己免疫性造血抑制</span>を止める）"]

💡 再生不良性貧血aplastic anemia, AA 再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血） でATGが効く理由は「自己反応性T細胞autoreactive T cell 自己反応性T細胞（autoreactive T cell）autoreactive T cell（自己反応性T細胞） が造血幹細胞を攻撃している」という病態理解に基づく。 特発性再生不良性貧血 aplastic anemia, AA 再生不良性貧血（aplastic anemia, AA） aplastic anemia, AA（再生不良性貧血） の多くは、活性化した細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） が骨髄の造血幹細胞・前駆細胞を自己免疫的に攻撃して破壊する病態であり、ATGはこの攻撃側のT細胞を非選択的に枯渇させることで造血の場を守る。移植領域では逆に、レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） の拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） を起こすT細胞、あるいはドナー由来でGVHDを起こすT細胞を標的にする。

ウサギ製剤とウマ製剤の違い（臨床試験とエビデンス）

ATGには製造に用いる動物種によってウマ由来（eATG：ATGAMなど）とウサギ由来（rATG：サイモグロブリンなど）の2系統が存在し、結合親和性binding affinity結合親和性（binding affinity）binding affinity（結合親和性）・リンパ球枯渇lymphocyte depletion リンパ球枯渇（lymphocyte depletion）lymphocyte depletion（リンパ球枯渇） 力・臨床成績が大きく異なる:

• 重症再生不良性貧血severe aplastic anemia, SAA 重症再生不良性貧血（severe aplastic anemia, SAA）severe aplastic anemia, SAA（重症再生不良性貧血） における優劣：Scheinbergらの大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） （NEJM 2011）において、未治療の重症再生不良性貧血 severe aplastic anemia, SAA 重症再生不良性貧血（severe aplastic anemia, SAA） severe aplastic anemia, SAA（重症再生不良性貧血） に対するシクロスポリンciclosporinシクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン）併用初回治療として、ウマATG群は6か月奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 68%・3年生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 96%を示したのに対し、ウサギATG群は奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） 37%・3年生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 76%にとどまり、ウサギATGが有意に劣ることが証明された¹。このため国際的ガイドラインでは、再生不良性貧血aplastic anemia, AA 再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血） の初回免疫 primary immunization 初回免疫（primary immunization） primary immunization（初回免疫） 抑制療法 suppressive therapy 抑制療法（suppressive therapy） suppressive therapy（抑制療法） にはウマATG（ATGAM）が第一選択として推奨される¹²。
• 造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）・臓器移植：一方、ウサギATGはウマATGより強力で持続的なリンパ球枯渇 lymphocyte depletion リンパ球枯渇（lymphocyte depletion） lymphocyte depletion（リンパ球枯渇） 作用を持ち、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） の前処置 pretreatment / conditioning / preparation 前処置（pretreatment / conditioning / preparation） pretreatment / conditioning / preparation（前処置） （GVHD予防）や腎移植などの急性拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） の治療・導入療法induction therapy 導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法） において世界的に広く標準使用されている³。
• 日本の承認状況：日本ではウサギ由来製剤（サイモグロブリン）が重症再生不良性貧血 severe aplastic anemia, SAA重症再生不良性貧血（severe aplastic anemia, SAA） severe aplastic anemia, SAA（重症再生不良性貧血）、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） の前治療におけるGVHD抑制、および臓器移植時の急性拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） 治療に薬事承認されている。

薬物動態

⭐ 前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） が薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 以上に重要。 動物由来zoono- 動物由来（zoono-）zoono-（動物由来） 蛋白の投与はサイトカイン放出症候群 cytokine release syndrome (CRS)サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)） cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群）・アナフィラキシーを起こしやすいため、副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）等）・抗ヒスタミン薬・解熱鎮痛薬antipyretic analgesic 解熱鎮痛薬（antipyretic analgesic）antipyretic analgesic（解熱鎮痛薬） の前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） と緩徐な投与速度 dosing rate投与速度（dosing rate） dosing rate（投与速度）が必須になる³。

適応

用法・用量

IV点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注）。体重換算の投与量で、複数日にわたり連日投与するレジメンが一般的（再生不良性貧血aplastic anemia, AA 再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血） では通常4〜5日間）。前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） として副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）等）・抗ヒスタミン薬・解熱鎮痛薬antipyretic analgesic 解熱鎮痛薬（antipyretic analgesic）antipyretic analgesic（解熱鎮痛薬） を必ず投与し、初回投与は特に緩徐な速度で慎重にモニタリングしながら行う³。ウサギ製剤とウマ製剤では投与用量単位（mg/kg）が全く異なるため、製剤ごとの添付文書を厳格に確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：活動性感染 active infection活動性感染（active infection） active infection（活動性感染）、ウサギまたはウマ蛋白への過敏症・アナフィラキシー既往²³
• ⚠️ 重篤な注入反応 infusion reaction注入反応（infusion reaction） infusion reaction（注入反応）・サイトカイン放出症候群cytokine release syndrome (CRS)サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)）cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群）：初回点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 中に発熱・悪寒・低血圧・呼吸困難が生じうるため、前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） と救急蘇生準備が不可欠
• ⚠️ 血清病serum sickness血清病（serum sickness）serum sickness（血清病）：投与開始後1〜2週間で発熱・関節痛・皮疹・リンパ節腫脹などの遅延型免疫複合体反応 immune complex reaction 免疫複合体反応（immune complex reaction） immune complex reaction（免疫複合体反応） が生じうる（動物異種蛋白 foreign (xenogeneic) protein 異種蛋白（foreign (xenogeneic) protein） foreign (xenogeneic) protein（異種蛋白） に対する液性免疫応答 Humoral immune response液性免疫応答（Humoral immune response） Humoral immune response（液性免疫応答））
• ⚠️ 血小板減少・白血球減少Leukopenia白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少）：ATGは血小板や顆粒球表面抗原 surface antigen 表面抗原（surface antigen） surface antigen（表面抗原） とも交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） するため、投与中は血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）・白血球数white blood cell count白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数）を頻回にモニタリングする
• 強力な非選択的T細胞抑制のため、投与後は日和見感染（真菌症、CMVやEBVなどのウイルス再活性化 viral reactivationウイルス再活性化（viral reactivation） viral reactivation（ウイルス再活性化））やリンパ増殖性疾患 lymphoproliferative diseases リンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases） lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患） のリスクが高まる

副作用

まとめ

• 動物由来zoono- 動物由来（zoono-）zoono-（動物由来） （ウサギ／ウマ）のポリクローナル抗体 polyclonal antibodyポリクローナル抗体（polyclonal antibody） polyclonal antibody（ポリクローナル抗体）。T細胞表面の複数抗原に同時結合し、補体依存性細胞傷害complement dependent cytotoxicity, CDC補体依存性細胞傷害（complement dependent cytotoxicity, CDC）complement dependent cytotoxicity, CDC（補体依存性細胞傷害）・ADCC・オプソニン化opsonizationオプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化）・アポトーシス誘導apoptosis induction アポトーシス誘導（apoptosis induction）apoptosis induction（アポトーシス誘導） によりT細胞を強力に枯渇させる。
• 他の免疫抑制抗体が単一標的を狙うのに対し、ATGだけが「面制圧」型の例外的な存在。
• ウサギ製剤とウマ製剤は非可逆的：重症再生不良性貧血 severe aplastic anemia, SAA 重症再生不良性貧血（severe aplastic anemia, SAA） severe aplastic anemia, SAA（重症再生不良性貧血） の初回免疫 primary immunization 初回免疫（primary immunization） primary immunization（初回免疫） 抑制療法 suppressive therapy 抑制療法（suppressive therapy） suppressive therapy（抑制療法） ではウマATGがウサギATGより有意に高い奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） と生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） を示し第一選択とされる¹。一方、移植領域の導入やGVHD予防ではウサギATGが汎用される。
• 前投薬premedication 前投薬（premedication）premedication（前投薬） （副腎皮質ステロイド・抗ヒスタミン薬・解熱薬antipyretic解熱薬（antipyretic）antipyretic（解熱薬））と緩徐な点滴 intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）が注入反応 infusion reaction注入反応（infusion reaction） infusion reaction（注入反応）・サイトカイン放出症候群cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)）cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） の予防に必須³。
• 投与1〜2週間後の血清病 serum sickness 血清病（serum sickness） serum sickness（血清病） （発熱・関節痛・皮疹）、および血小板減少・白血球減少Leukopenia 白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少） と日和見感染に警戒する。