先天性角化異常症

🧠 全体像：先天性角化異常症 dyskeratosis congenita 先天性角化異常症（dyskeratosis congenita） dyskeratosis congenita（先天性角化異常症） （DC）は、テロメアを維持する機構の遺伝的破綻によって、細胞の入れ替わりが速い組織（骨髄・皮膚・粘膜・肺）から順に機能不全が現れる、テロメア生物学的疾患telomere biology disorder, TBD テロメア生物学的疾患（telomere biology disorder, TBD）telomere biology disorder, TBD（テロメア生物学的疾患） （TBD）というスペクトラムの古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） である¹。爪異形成nail dystrophy爪異形成（nail dystrophy）nail dystrophy（爪異形成）・網状色素沈着reticulated hyperpigmentation網状色素沈着（reticulated hyperpigmentation）reticulated hyperpigmentation（網状色素沈着）・口腔白板症oral leukoplakia 口腔白板症（oral leukoplakia）oral leukoplakia（口腔白板症） という「古典的三徴Classic Triad古典的三徴（Classic Triad）Classic Triad（古典的三徴）」は診断名の由来ではあるが、実際に揃う患者は一部にとどまる——多くは小児期の骨髄不全 bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全）、あるいは成人期以降の肺線維症 pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis） pulmonary fibrosis（肺線維症）・再生不良性貧血aplastic anemia, AA 再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血） として、皮膚所見なしに単独で発症する¹。⚠️ 予後を決めるのは皮膚所見ではなく、骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全）・骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）／白血病・肺線維症pulmonary fibrosis 肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症） という3つの臓器合併症 organ complications 臓器合併症（organ complications） organ complications（臓器合併症） である。

疾患概念：古典三徴からテロメア生物学的疾患スペクトラムへ

古典的なDCは、①爪異形成nail dystrophy爪異形成（nail dystrophy）nail dystrophy（爪異形成）（爪甲nail plate 爪甲（nail plate）nail plate（爪甲） の筋状変化・脆弱化detrusor weakness 脆弱化（detrusor weakness）detrusor weakness（脆弱化） に始まり、進行すると完全に爪を失うこともある）、②頸部を中心とする網状色素沈着 reticulated hyperpigmentation網状色素沈着（reticulated hyperpigmentation） reticulated hyperpigmentation（網状色素沈着）（ポイキロデルマpoikilodermaポイキロデルマ（poikiloderma）poikiloderma（ポイキロデルマ）として現れ、時間とともに拡大しうる）、③口腔白板症oral leukoplakia口腔白板症（oral leukoplakia）oral leukoplakia（口腔白板症）（間欠的に出現し、悪性化しうる）という三徴で記載された¹。

しかし現在は、この三徴を伴わずに骨髄不全bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全） のみ、あるいは肺線維症 pulmonary fibrosis 肺線維症（pulmonary fibrosis） pulmonary fibrosis（肺線維症） のみで成人期に診断される例が広く認識されており、「DC/TBD」として三徴を伴う古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） から単一臓器症状で成人発症する型までを連続したスペクトラムとして扱う¹。

💡 「皮膚科dermatologic 皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科） の病気」という名前に引きずられない。 診断名の由来になった皮膚所見は、テロメア短縮telomere shortening テロメア短縮（telomere shortening）telomere shortening（テロメア短縮） という全身性の細胞老化 senescence 細胞老化（senescence） senescence（細胞老化） プロセス process プロセス（process） process（プロセス） の一表現型にすぎず、生命予後を左右するのは骨髄・肺・造血器腫瘍hematologic malignancy 造血器腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（造血器腫瘍） である。

原因遺伝子と遺伝形式

テロメラーゼtelomerase テロメラーゼ（telomerase）telomerase（テロメラーゼ） 複合体やテロメア保護（シェルテリンshelterinシェルテリン（shelterin）shelterin（シェルテリン））複合体を構成する遺伝子の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が、年齢不相応に短いテロメアを生む。16遺伝子が同定されており、臨床診断基準を満たす患者の約80%でいずれかの遺伝子に病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が同定される¹。

（¹による。）

病態生理：テロメアが短いと何が起こるか

テロメアは染色体末端 chromosome terminal 染色体末端（chromosome terminal） chromosome terminal（染色体末端） を保護する反復配列 repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence） repetitive sequence（反復配列） で、細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） のたびに短縮する。通常はテロメラーゼ telomerase テロメラーゼ（telomerase） telomerase（テロメラーゼ） がこれを補うが、テロメラーゼtelomerase テロメラーゼ（telomerase）telomerase（テロメラーゼ） 複合体やその制御因子 regulatory factor 制御因子（regulatory factor） regulatory factor（制御因子） に変異があると世代を追うごとにテロメアがさらに短くなる（表現促進anticipation表現促進（anticipation）anticipation（表現促進））。テロメアが臨界長を下回った細胞は、複製を止める（細胞老化senescence細胞老化（senescence）senescence（細胞老化））か、アポトーシスに向かう。細胞の入れ替わりが速い組織ほど早くこの限界に達するため、骨髄・皮膚・口腔粘膜・肺胞上皮といった高回転組織から症状が現れる。

臓器別の合併症

骨髄不全

DC/TBD患者の約半数が40歳までに何らかの程度の骨髄不全 bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全） を来す¹。発症年齢は一定でなく、初発症状として骨髄不全 bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全） が最初に見つかることもある¹。

骨髄異形成症候群・白血病・固形腫瘍

米国国立癌研究所（NCI）の15年間の前向き追跡研究 follow-up study 追跡研究（follow-up study） follow-up study（追跡研究） では、全悪性腫瘍の発症年齢中央値は38歳（範囲18〜63歳）であった。臓器別のリスク上昇は次のとおりである¹。

⭐ 骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） は急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）へ移行しうる。 DC/TBDでの造血器腫瘍 hematologic malignancy 造血器腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（造血器腫瘍） は、DNADNA（deoxyribonucleic acid）修復異常を背景とするFanconi貧血 Fanconi anemia Fanconi貧血（Fanconi anemia） Fanconi anemia（Fanconi貧血） と同様、単一遺伝子疾患monogenic disease 単一遺伝子疾患（monogenic disease）monogenic disease（単一遺伝子疾患） の中でもとりわけ強い腫瘍化 transformation 腫瘍化（transformation） transformation（腫瘍化） ドライバーとして理解する。

肺線維症

肺線維症pulmonary fibrosis 肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症） は初発症状にも、経過中に生じる合併症にもなりうる。頻度の正確な数値は明らかでないが、常染色体優性型でより多く報告されている¹。臨床像・画像パターンは孤発性 sporadic 孤発性（sporadic） sporadic（孤発性） の特発性肺線維症idiopathic pulmonary fibrosis, IPF特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）idiopathic pulmonary fibrosis, IPF（特発性肺線維症）と区別がつかないことが多く、若年で「特発性」肺線維症 pulmonary fibrosis 肺線維症（pulmonary fibrosis） pulmonary fibrosis（肺線維症） と診断された患者にDC/TBDの家族歴・血球減少・爪異常がないかを確認することが、見逃されたテロメア生物学的疾患 telomere biology disorder, TBD テロメア生物学的疾患（telomere biology disorder, TBD） telomere biology disorder, TBD（テロメア生物学的疾患） を拾い上げる糸口になる。

診断

臨床診断基準（三徴の組合せや家族歴）に加え、末梢血リンパ球peripheral blood lymphocyte 末梢血リンパ球（peripheral blood lymphocyte）peripheral blood lymphocyte（末梢血リンパ球） のテロメア長telomere lengthテロメア長（telomere length）telomere length（テロメア長）測定（Flow-FISHFISH（fluorescence in situ hybridization））が中心的な検査になる。年齢別の第1パーセンタイル percentile パーセンタイル（percentile） percentile（パーセンタイル） 未満のテロメア長 telomere length テロメア長（telomere length） telomere length（テロメア長） は、DC/TBDの診断において感度97%・特異度91%である¹。非典型例や診断が難しい例では、複数細胞分画 cell fractionation 細胞分画（cell fractionation） cell fractionation（細胞分画） のパネル検査がより有用とされる。診断を確定するには分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） （上記16遺伝子）を行う¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nail dystrophy'>爪異形成</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticulated hyperpigmentation'>網状色素沈着</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral leukoplakia'>口腔白板症</span>のいずれか、<br>または若年発症の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow failure'>骨髄不全</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary fibrosis'>肺線維症</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral blood lymphocyte'>末梢血リンパ球</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='telomere length'>テロメア長</span>を測定（Flow-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluorescence in situ hybridization'>FISH</span>）"]
    B --> C{"年齢別の第1<span class='jp-term jp-term-diagram' title='percentile'>パーセンタイル</span>未満か"}
    C -->|"はい"| D["DC/TBDを強く疑い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='molecular genetic testing'>分子遺伝学的検査</span>へ"]
    C -->|"いいえ"| E["他の後天性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inherited bone marrow failure syndrome'>遺伝性骨髄不全症候群</span>を再検討"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='causative gene'>原因遺伝子</span>と遺伝形式を確定"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow failure'>骨髄不全</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myelodysplastic syndrome'>骨髄異形成症候群</span>/白血病・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary fibrosis'>肺線維症</span>の<br>定期的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surveillance'>サーベイランス</span>を開始"]

鑑別診断

治療

造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） （HCT）が、重症骨髄不全 bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全）・白血病に対する唯一の根治的治療 curative therapy根治的治療（curative therapy） curative therapy（根治的治療）である¹。ただしDC/TBD患者は組織が脆弱でテロメア維持能自体が低いため、通常の前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） は毒性が強く出やすく、DC/TBDの治療経験がある施設で実施すべきとされる¹。

血縁ドナーが得られない、あるいは移植までの橋渡しが必要な場合は、アンドロゲン療法androgen therapyアンドロゲン療法（androgen therapy）androgen therapy（アンドロゲン療法）が選択肢になる。テロメア生物学的疾患telomere biology disorder, TBD テロメア生物学的疾患（telomere biology disorder, TBD）telomere biology disorder, TBD（テロメア生物学的疾患） 患者を対象とした前向き試験 prospective trial 前向き試験（prospective trial） prospective trial（前向き試験） では、ダナゾールdanazolダナゾール（danazol）danazol（ダナゾール）800 mg/日を24か月間投与し、治療を通じてテロメア延長がみられ、血液学的反応hematologic response 血液学的反応（hematologic response）hematologic response（血液学的反応） は3か月時点で79%、6か月時点で81%、12か月時点で78%、24か月時点で83%に認められた²。

⚠️ アンドロゲンとG-CSFG-CSF（granulocyte colony-stimulating factor）製剤の併用は避ける。 この組合せは脾破裂 Ruptured Spleen 脾破裂（Ruptured Spleen） Ruptured Spleen（脾破裂） と関連することが報告されている¹。

予後を左右する因子

常染色体優性型（TINF2を除く）を背景に持つ患者は、他の遺伝形式に比べ全生存 overall survival (OS) 全生存（overall survival (OS)） overall survival (OS)（全生存） が有意に良好である。一方、常染色体劣性型autosomal recessive type常染色体劣性型（autosomal recessive type）autosomal recessive type（常染色体劣性型）・X連鎖型は常染色体優性型より神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 合併症が多いとされる¹。

⚠️ 輪部幹細胞疲弊症limbal stem cell deficiency輪部幹細胞疲弊症（limbal stem cell deficiency）limbal stem cell deficiency（輪部幹細胞疲弊症）を来しうる遺伝性疾患の1つに数えられている³——幹細胞の枯渇という本症の主題が、角膜上皮corneal epithelium 角膜上皮（corneal epithelium）corneal epithelium（角膜上皮） の再生源にも現れる。

まとめ

• DCは、テロメア維持機構の遺伝的破綻により細胞の入れ替わりが速い組織から機能不全が現れるテロメア生物学的疾患telomere biology disorder, TBD テロメア生物学的疾患（telomere biology disorder, TBD）telomere biology disorder, TBD（テロメア生物学的疾患） （TBD）スペクトラムの古典型 classic form古典型（classic form） classic form（古典型）である。
• 爪異形成nail dystrophy爪異形成（nail dystrophy）nail dystrophy（爪異形成）・網状色素沈着reticulated hyperpigmentation 網状色素沈着（reticulated hyperpigmentation）reticulated hyperpigmentation（網状色素沈着） （ポイキロデルマpoikilodermaポイキロデルマ（poikiloderma）poikiloderma（ポイキロデルマ））・口腔白板症oral leukoplakia 口腔白板症（oral leukoplakia）oral leukoplakia（口腔白板症） という古典的三徴 Classic Triad 古典的三徴（Classic Triad） Classic Triad（古典的三徴） が全例に揃うわけではなく、骨髄不全bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全） や肺線維症 pulmonary fibrosis 肺線維症（pulmonary fibrosis） pulmonary fibrosis（肺線維症） だけで成人期に診断される例も多い。
• 約半数が40歳までに骨髄不全 bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全） を来し、骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） （相対リスクrelative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR）relative risk, RR（相対リスク） 578倍）・急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）・頭頸部扁平上皮癌head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) 頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)）head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)（頭頸部扁平上皮癌） （74倍）・舌癌tongue cancer 舌癌（tongue cancer）tongue cancer（舌癌） （216倍）のリスクが著しく高い。
• 診断はテロメア長 telomere length テロメア長（telomere length） telomere length（テロメア長） 測定（Flow-FISH、感度97%・特異度91%）と分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） で確定する。
• 造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） が唯一の根治治療 curative therapy 根治治療（curative therapy） curative therapy（根治治療） だが専門施設で行う必要があり、橋渡しにはアンドロゲン療法 androgen therapy アンドロゲン療法（androgen therapy） androgen therapy（アンドロゲン療法） （ダナゾールdanazolダナゾール（danazol）danazol（ダナゾール））が使われる。アンドロゲン＋G-CSF併用は脾破裂 Ruptured Spleen 脾破裂（Ruptured Spleen） Ruptured Spleen（脾破裂） のリスクがあり避ける。
• 常染色体優性型（TINF2を除く）は予後良好、常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）・X連鎖型は神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 合併症が多い。