全身性肥満細胞症

🧠 全体像：全身性肥満細胞症 systemic mastocytosis 全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis） systemic mastocytosis（全身性肥満細胞症） は、KIT D816V変異によってクローン性に増えた肥満細胞が骨髄をはじめとする皮膚以外の臓器に住みつく骨髄系腫瘍myeloid neoplasm骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm）myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍）である。この疾患の理解には2つの軸を分けて持つ必要がある。ひとつは肥満細胞が放出するメディエーターによる症状——顔面紅潮facial flushing顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮）・下痢・低血圧・アナフィラキシー——で、これは腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） とは必ずしも比例しない。もうひとつは肥満細胞の浸潤そのものによる臓器障害（血球減少・肝障害・骨溶解osteolysis骨溶解（osteolysis）osteolysis（骨溶解））で、これがあるかどうかが亜型分類と治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を決める。⚠️ 「症状が派手＝重症」ではない。 最も頻度の高い惰性型 indolent (subtype) 惰性型（indolent (subtype)） indolent (subtype)（惰性型） は症状が強くても生命予後はほぼ正常で、逆に侵攻型 aggressive type 侵攻型（aggressive type） aggressive type（侵攻型） は臓器障害が主役でメディエーター症状が乏しいこともある。

病態

KITはstem cell factorの受容体型チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ） で、肥満細胞の増殖・生存を支配する。第816コドンの点変異（大部分がD816V）はキナーゼを活性型構造に固定し、リガンドなしに恒常的なシグナルを流す。これが肥満細胞のクローン性増殖 clonal proliferation クローン性増殖（clonal proliferation） clonal proliferation（クローン性増殖） の駆動因子 driver 駆動因子（driver） driver（駆動因子） で、亜型を問わず全身性肥満細胞症 systemic mastocytosis 全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis） systemic mastocytosis（全身性肥満細胞症） の90%超で検出される¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='KIT D816V mutation'>KIT D816V変異</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activation loop'>活性化ループ</span>の点変異）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand-independent'>リガンド非依存性</span>の恒常的キナーゼ活性"]
    B --> C["肥満細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal proliferation'>クローン性増殖</span>・生存延長"]
    C --> D["皮膚外臓器（骨髄・肝・脾・消化管・骨）への稠密浸潤"]
    C --> E["メディエーター（ヒスタミン・プロスタグランジン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leukotriene'>ロイコトリエン</span>等）の過剰放出"]
    D --> F["臓器障害＝C所見<br>（血球減少・肝障害・吸収不良・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteolysis'>骨溶解</span>）"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flushing'>紅潮</span>・掻痒・下痢・腹痛・低血圧・アナフィラキシー"]

⭐ D816V変異はイマチニブ imatinib イマチニブ（imatinib） imatinib（イマチニブ） に耐性を示す。 イマチニブimatinib イマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ） などの型Ⅱ阻害薬 type II inhibitor 型Ⅱ阻害薬（type II inhibitor） type II inhibitor（型Ⅱ阻害薬） は不活性型 inactive form 不活性型（inactive form） inactive form（不活性型） 構造に結合するため、活性型に固定されたD816Vには近づけない。イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）が意味を持つのはD816V陰性（または変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） 不明）の症例に限られ、この一点が治療薬の選択を分ける。詳しい結合様式の理屈はアバプリチニブavapritinibアバプリチニブ（avapritinib）avapritinib（アバプリチニブ）のノートに譲る。

WHO第5版（2022）の分類

⚠️ 版を必ず確認する。 2022年にWHOWHO（World Health Organization）第5版とICC（International Consensus Classification）が相次いで公表され、肥満細胞症の扱いが一部食い違っている。

第5版ではCD30CD30（CD30）の発現と、リガンド非依存性ligand-independent リガンド非依存性（ligand-independent）ligand-independent（リガンド非依存性） の活性化をもたらすKIT変異全般が小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） として受け入れられた²。

出典³。どちらが正しいという話ではなく、報告書に書かれた分類がどちらの版に拠るかを読む側が確認するという運用上の問題である。

診断基準

大基準major criteria 大基準（major criteria）major criteria（大基準） 1つ＋小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 1つ、または小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 3つで全身性肥満細胞症 systemic mastocytosis 全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis） systemic mastocytosis（全身性肥満細胞症） と診断する（WHO第5版）¹。⚠️ ICC 2022 は要件が緩い——大基準major criteria 大基準（major criteria）major criteria（大基準） 1つのみ、または小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 3つで足りる³。

⚠️ 小基準minor criteria 小基準（minor criteria）minor criteria（小基準） ④のトリプターゼ tryptase トリプターゼ（tryptase） tryptase（トリプターゼ） は、そのまま鵜呑みにできない。 遺伝性αトリプターゼ血症hereditary alpha-tryptasemia遺伝性αトリプターゼ血症（hereditary alpha-tryptasemia）hereditary alpha-tryptasemia（遺伝性αトリプターゼ血症）（TPSAB1のα型コピー数増加 copy number gainコピー数増加（copy number gain） copy number gain（コピー数増加））は人口の数%にみられる健常な体質で、基礎値が恒常的に高くなるため小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） ④を満たしやすい。コピー数copy number コピー数（copy number）copy number（コピー数） で補正した値で判定しないと過剰診断になる。測定法・採血タイミング・補正の詳細は血清トリプターゼserum tryptase血清トリプターゼ（serum tryptase）serum tryptase（血清トリプターゼ）のノートに譲る。

B所見とC所見が亜型を分ける

⚠️ B所見①の「肥満細胞量が多い」の定義が、2つの分類で違う。 ICC 2022は「骨髄細胞密度の30%超かつ血清トリプターゼserum tryptase 血清トリプターゼ（serum tryptase）serum tryptase（血清トリプターゼ） 200 ng/mL超」と両方を要求するのに対し、WHO第5版は「骨髄の浸潤度30%以上および／または血清トリプターゼserum tryptase 血清トリプターゼ（serum tryptase）serum tryptase（血清トリプターゼ） 200 ng/mL以上および／またはKIT D816VのVAF 10%以上」と、いずれか1つで足りる形にした³。同じ患者がICCではB所見なし、WHO第5版ではB所見ありになりうる。

⚠️ 骨粗鬆症と、小さな骨溶解 osteolysis骨溶解（osteolysis） osteolysis（骨溶解）・骨硬化病変osteosclerotic lesion 骨硬化病変（osteosclerotic lesion）osteosclerotic lesion（骨硬化病変） はC所見に数えない。 これらはどの亜型でも高頻度にみられるため、これを根拠に侵攻型 aggressive type 侵攻型（aggressive type） aggressive type（侵攻型） と判定してはならない³。C所見に当たるのはあくまで「2 cm以上の大きな骨溶解 osteolysis 骨溶解（osteolysis） osteolysis（骨溶解） ＋病的骨折 pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture） pathologic fracture（病的骨折）」である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic mastocytosis'>全身性肥満細胞症</span>と診断"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='associated hematologic neoplasm'>随伴血液腫瘍</span>があるか"}
    B -->|"あり"| C["SM-AHN"]
    B -->|"なし"| D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow smear'>骨髄塗抹</span>で肥満細胞20%以上か"}
    D -->|"あり（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow biopsy'>骨髄生検</span>ではなく塗抹で数える）"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mast cell leukemia'>肥満細胞白血病</span>"]
    D -->|"なし"| F{"C所見があるか"}
    F -->|"あり"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aggressive type'>侵攻型</span>（ASM）"]
    F -->|"なし"| H{"B所見が2つ以上あるか"}
    H -->|"あり"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='smoldering type'>くすぶり型</span>（SSM）"]
    H -->|"なし"| J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indolent (subtype)'>惰性型</span>（ISM）"]

💡 B所見とC所見の対比が、この疾患の骨格そのものである。 B所見は「肥満細胞は増えているが臓器はまだ壊れていない」、C所見は「臓器が実際に壊れている」。細胞減少療法cytoreduction 細胞減少療法（cytoreduction）cytoreduction（細胞減少療法） に踏み切る根拠になるのはC所見であって、症状の派手さではない。

臨床像と亜型ごとの予後

• 惰性型indolent (subtype) 惰性型（indolent (subtype)）indolent (subtype)（惰性型） （ISM） — 最も頻度が高い。メディエーター症状（顔面紅潮facial flushing顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮）・掻痒・下痢・腹痛・低血圧・失神）と皮膚病変が中心で、生命予後は年齢・性を合わせた一般人口とほぼ変わらない。
• くすぶり型smoldering type くすぶり型（smoldering type）smoldering type（くすぶり型） （SSM） — B所見を伴い腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） が多いが臓器障害は無い。
• 侵攻型aggressive type 侵攻型（aggressive type）aggressive type（侵攻型） （ASM） — C所見が主役。生存期間中央値41か月³。
• SM-AHN — 骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）や急性骨髄性白血病acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）など骨髄系腫瘍 myeloid neoplasm 骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm） myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍） を併存する。予後は随伴腫瘍側に強く規定される。
• 肥満細胞白血病mast cell leukemia 肥満細胞白血病（mast cell leukemia）mast cell leukemia（肥満細胞白血病） （MCL） — 骨髄塗抹bone marrow smear 骨髄塗抹（bone marrow smear）bone marrow smear（骨髄塗抹） で異型肥満細胞 atypical mast cell 異型肥満細胞（atypical mast cell） atypical mast cell（異型肥満細胞） 20%以上¹。⚠️ この20%は骨髄「塗抹」で数える値であって、生検標本の浸潤度ではない³。生存期間中央値2〜31か月ときわめて不良³。

⚠️ 骨粗鬆症は惰性型 indolent (subtype) 惰性型（indolent (subtype)） indolent (subtype)（惰性型） でも起こる。 肥満細胞由来のヘパリンやサイトカインによる骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） 亢進で、骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）や若年男性の脆弱性骨折 fragility fracture 脆弱性骨折（fragility fracture） fragility fracture（脆弱性骨折） として現れることがある。「若い男性の原因不明の骨粗鬆症」は本症を疑う入口の一つになる。

⚠️ アナフィラキシーのリスクが一般人口より高い。 膜翅目Hymenoptera 膜翅目（Hymenoptera）Hymenoptera（膜翅目） （ハチ）刺傷 sting (puncture wound)刺傷（sting (puncture wound)） sting (puncture wound)（刺傷）・薬剤・造影剤・全身麻酔が誘因になりやすく、原因不明の反復性アナフィラキシーを診たら基礎トリプターゼ tryptase トリプターゼ（tryptase） tryptase（トリプターゼ） を測る。患者にはエピネフリン自己注射薬self-injectable medication 自己注射薬（self-injectable medication）self-injectable medication（自己注射薬） を携帯させる。

鑑別

発作性の紅潮 flushing紅潮（flushing） flushing（紅潮）・下痢・低血圧という組み合わせはカルチノイド症候群carcinoid syndromeカルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群）と重なる。カルチノイド症候群carcinoid syndrome カルチノイド症候群（carcinoid syndrome）carcinoid syndrome（カルチノイド症候群） では尿中5-HIAA5-HIAA（5-hydroxyindoleacetic acid）が手がかりになるのに対し、本症では発作時 ictal 発作時（ictal） ictal（発作時） と基礎値の血清トリプターゼ serum tryptase 血清トリプターゼ（serum tryptase） serum tryptase（血清トリプターゼ） 2点比較とKIT D816V検索が診断の軸になる。鑑別の全体像は顔面紅潮facial flushing顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮）のノートに整理してある。

治療

治療はメディエーター症状への対処と細胞減少療法cytoreductive therapy細胞減少療法（cytoreductive therapy）cytoreductive therapy（細胞減少療法）の2階建てで、後者に進む根拠はC所見（および肥満細胞白血病 mast cell leukemia肥満細胞白血病（mast cell leukemia） mast cell leukemia（肥満細胞白血病）・SM-AHN）である。

用量・減量基準dose-reduction criteria 減量基準（dose-reduction criteria）dose-reduction criteria（減量基準） の詳細は各薬剤ノートと添付文書で確認する。

まとめ

• 全身性肥満細胞症systemic mastocytosis 全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）systemic mastocytosis（全身性肥満細胞症） はKIT D816V（90%超）で駆動される骨髄系腫瘍 myeloid neoplasm 骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm） myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍） で、メディエーター症状と浸潤による臓器障害という2軸で理解する。
• WHO第5版（2022）は皮膚肥満細胞症 cutaneous mastocytosis皮膚肥満細胞症（cutaneous mastocytosis） cutaneous mastocytosis（皮膚肥満細胞症）・全身性肥満細胞症systemic mastocytosis全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）systemic mastocytosis（全身性肥満細胞症）・肥満細胞肉腫mast cell sarcoma 肥満細胞肉腫（mast cell sarcoma）mast cell sarcoma（肥満細胞肉腫） に大別し、全身性肥満細胞症systemic mastocytosis 全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）systemic mastocytosis（全身性肥満細胞症） を骨髄型・惰性型indolent (subtype)惰性型（indolent (subtype)）indolent (subtype)（惰性型）・くすぶり型smoldering typeくすぶり型（smoldering type）smoldering type（くすぶり型）・侵攻型aggressive type侵攻型（aggressive type）aggressive type（侵攻型）・SM-AHN・肥満細胞白血病mast cell leukemia 肥満細胞白血病（mast cell leukemia）mast cell leukemia（肥満細胞白血病） に分ける。ICC 2022とは骨髄肥満細胞症 bone marrow mastocytosis 骨髄肥満細胞症（bone marrow mastocytosis） bone marrow mastocytosis（骨髄肥満細胞症） の位置づけ・KIT VAFのB所見扱い・慢性型MCLの是非で食い違うため、どちらの版に拠る報告かを確認する。
• 診断は大基準 major criteria 大基準（major criteria） major criteria（大基準） （15個以上の肥満細胞凝集）1つ＋小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 1つ、または小基準 minor criteria 小基準（minor criteria） minor criteria（小基準） 3つ。小基準minor criteria 小基準（minor criteria）minor criteria（小基準） ④の基礎トリプターゼ tryptase トリプターゼ（tryptase） tryptase（トリプターゼ） 20 ng/mL超は遺伝性αトリプターゼ血症 hereditary alpha-tryptasemia 遺伝性αトリプターゼ血症（hereditary alpha-tryptasemia） hereditary alpha-tryptasemia（遺伝性αトリプターゼ血症） による偽高値 falsely elevated (value) 偽高値（falsely elevated (value)） falsely elevated (value)（偽高値） に注意する。
• C所見の有無が細胞減少療法 cytoreductive therapy 細胞減少療法（cytoreductive therapy） cytoreductive therapy（細胞減少療法） の分岐点 branch point分岐点（branch point） branch point（分岐点）で、症状の強さではない。惰性型indolent (subtype) 惰性型（indolent (subtype)）indolent (subtype)（惰性型） の生命予後はほぼ正常、侵攻型aggressive type 侵攻型（aggressive type）aggressive type（侵攻型） は生存期間中央値41か月、肥満細胞白血病mast cell leukemia 肥満細胞白血病（mast cell leukemia）mast cell leukemia（肥満細胞白血病） は2〜31か月。
• 骨粗鬆症とアナフィラキシーは惰性型 indolent (subtype) 惰性型（indolent (subtype)） indolent (subtype)（惰性型） でも起こる。原因不明の反復性アナフィラキシー・若年男性の骨粗鬆症で本症を思い出す。