続発性赤血球増加症

🧠 全体像：続発性赤血球増加症 secondary erythrocytosis 続発性赤血球増加症（secondary erythrocytosis） secondary erythrocytosis（続発性赤血球増加症） は「骨髄の外から来た指令で赤血球が増えた状態」で、その指令はほぼ常にエリスロポエチンerythropoietin, EPO エリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン） （EPOEPO, erythropoietin）である。したがって全体を貫く軸は「EPOに依存しているか」の一本になる。骨髄自身が勝手に増える真性多血症polycythemia vera, PV真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症）ではEPOが抑制されて低値になるのに対し、続発性ではEPOが増加の原因側に立つ。続発性はさらに、低酸素に対する生理学的に適切な増加（慢性閉塞性肺疾患chronic obstructive pulmonary disease, COPD慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）chronic obstructive pulmonary disease, COPD（慢性閉塞性肺疾患）・チアノーゼ性心疾患cyanotic heart diseaseチアノーゼ性心疾患（cyanotic heart disease）cyanotic heart disease（チアノーゼ性心疾患）・睡眠時無呼吸・高地）と、低酸素が無いのに産生される不適切な増加（腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）・小脳血管芽腫cerebellar hemangioblastoma 小脳血管芽腫（cerebellar hemangioblastoma）cerebellar hemangioblastoma（小脳血管芽腫） などによる異所性産生 ectopic production異所性産生（ectopic production） ectopic production（異所性産生））に分かれる¹。後者は傍腫瘍症候群 paraneoplastic syndrome 傍腫瘍症候群（paraneoplastic syndrome） paraneoplastic syndrome（傍腫瘍症候群） であり、赤血球増加polycythemia 赤血球増加（polycythemia）polycythemia（赤血球増加） が潜在する腫瘍の最初の手がかりになりうる。

分類：EPO産生が適切か不適切か

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polycythemia'>赤血球増加</span>（Hb・Ht高値）"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='red cell mass'>赤血球量</span>が本当に増えているか"}
    B -->|"いいえ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma volume depletion'>血漿量減少</span>）"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='relative erythrocytosis'>相対的赤血球増加</span>：脱水・利尿薬。原因を是正する"]
    B -->|"はい"| D{"血清<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythropoietin, EPO'>エリスロポエチン</span>は低値か"}
    D -->|"低値"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polycythemia vera, PV'>真性多血症</span>を疑い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 2 gene'>JAK2</span>変異と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow biopsy'>骨髄生検</span>へ"]
    D -->|"正常〜高値"| F{"低酸素はあるか（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral oxygen saturation'>SpO2</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carboxyhemoglobin (COHb)'>カルボキシヘモグロビン</span>）"}
    F -->|"あり"| G["適切な産生：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic obstructive pulmonary disease, COPD'>慢性閉塞性肺疾患</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyanotic heart disease'>チアノーゼ性心疾患</span>・睡眠時無呼吸・高地・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbon monoxide poisoning'>一酸化炭素中毒</span>・喫煙"]
    F -->|"なし"| H["不適切な産生を疑う"]
    H --> I["腹部画像で腎・肝腫瘍を、頭部MRIで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cerebellar hemangioblastoma'>小脳血管芽腫</span>を探す"]
    H --> J["薬剤（テストステロン製剤など）・腎移植後・先天性の酸素感知異常を確認する"]

💡 「適切／不適切」は倫理的な評価ではなく生理学的な整合性の話である。 低酸素があってEPOが上がるのは体の設計どおり（適切）で、低酸素が無いのにEPOが出ているのは設計から外れている（不適切）。不適切と判断した時点で、EPO産生腫瘍を探しに行くというのが実務上の意味になる。

傍腫瘍症候群としての位置づけ

腫瘍が異所性にEPOを産生することで生じる。EPOまたはEPO関連因子を過剰に産生する腫瘍として挙げられているのは、代表的なものだけでも腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）・褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・小脳血管芽腫cerebellar hemangioblastoma小脳血管芽腫（cerebellar hemangioblastoma）cerebellar hemangioblastoma（小脳血管芽腫）・子宮筋腫uterine fibroids (leiomyoma)子宮筋腫（uterine fibroids (leiomyoma)）uterine fibroids (leiomyoma)（子宮筋腫）・卵巣癌・髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫）・副甲状腺癌parathyroid carcinoma 副甲状腺癌（parathyroid carcinoma）parathyroid carcinoma（副甲状腺癌） および腺腫である¹。傍腫瘍症候群paraneoplastic syndrome 傍腫瘍症候群（paraneoplastic syndrome）paraneoplastic syndrome（傍腫瘍症候群） の講義で古典的な組み合わせとして挙がるのは腎細胞癌 renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)） renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） と肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） である。腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） では腫瘍そのものによる圧迫で腎実質が局所的に低酸素になる経路も重なりうるため、「異所性産生ectopic production異所性産生（ectopic production）ectopic production（異所性産生）」と「局所低酸素による適切な産生」は必ずしも排他的ではない。

⭐ 腫瘍性の場合、病巣lesion (focal) 病巣（lesion (focal)）lesion (focal)（病巣） の切除で赤血球増加 polycythemia 赤血球増加（polycythemia） polycythemia（赤血球増加） は消える。逆に、原因不明の赤血球増加 polycythemia 赤血球増加（polycythemia） polycythemia（赤血球増加） でEPOが高値なら腹部と頭蓋内の画像評価が適応になる。

真性多血症との鑑別

血清EPOはこの鑑別の入口だが、カットオフcut-off カットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ） の置き方で感度と特異度が入れ替わる。健常献血者 blood donor 献血者（blood donor） blood donor（献血者） 393人と赤血球増加 polycythemia 赤血球増加（polycythemia） polycythemia（赤血球増加） 患者90人（真性多血症polycythemia vera, PV 真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症） 41人・続発性49人）の検討では、健常者の基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） が5.3〜26.3 IU/L、ROCROC（receiver operating characteristic）解析のAUCAUC（area under the curve）は0.904で、最適カットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） 3.1 IU/Lでの感度は80.5%・特異度87.8%だった²。カットオフcut-off カットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ） を4.3・5.3・7.0 IU/Lと上げていくと感度は92.7%→97.6%→97.6%と上がる一方、特異度は73.5%→65.3%→46.9%まで落ちる²。

⚠️ 「続発性ならEPOは高い」と決めつけない。 同じ研究で血清EPOの中央値は健常者10.1 IU/L、続発性7.0 IU/L、真性多血症polycythemia vera, PV 真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症） 1.7 IU/Lの順であり、続発性の中央値は健常者より低かった²。EPOが正常範囲内でも続発性は否定できず、EPO低値が真性多血症 polycythemia vera, PV 真性多血症（polycythemia vera, PV） polycythemia vera, PV（真性多血症） を示唆する側の所見だと理解するのが正しい（ただしこの研究の続発性群は、肺疾患・推算糸球体濾過量estimated glomerular filtration rate, eGFR 推算糸球体濾過量（estimated glomerular filtration rate, eGFR）estimated glomerular filtration rate, eGFR（推算糸球体濾過量） 60 mL/min/1.73 m²未満・瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） やヒドロキシ尿素 hydroxyurea ヒドロキシ尿素（hydroxyurea） hydroxyurea（ヒドロキシ尿素） の治療歴のある例を除外したうえで選ばれており²、低酸素性hypoxic / hypoxemic 低酸素性（hypoxic / hypoxemic）hypoxic / hypoxemic（低酸素性） の続発性赤血球増加症 secondary erythrocytosis 続発性赤血球増加症（secondary erythrocytosis） secondary erythrocytosis（続発性赤血球増加症） が代表されていない集団である点に注意する）。

診断の進め方

1. 赤血球量red cell mass 赤血球量（red cell mass）red cell mass（赤血球量） が本当に増えているかを確認する。脱水・利尿薬による血漿量減少 plasma volume depletion 血漿量減少（plasma volume depletion） plasma volume depletion（血漿量減少） では、赤血球量red cell mass 赤血球量（red cell mass）red cell mass（赤血球量） が増えていないのにHb・Htが上がる（相対的赤血球増加relative erythrocytosis相対的赤血球増加（relative erythrocytosis）relative erythrocytosis（相対的赤血球増加））。
2. 赤血球量red cell mass 赤血球量（red cell mass）red cell mass（赤血球量） 増加の目安は、ヘマトクリットhematocrit, Hct ヘマトクリット（hematocrit, Hct）hematocrit, Hct（ヘマトクリット） 男性51%超・女性48%超、ヘモグロビン男性185 g/L超・女性165 g/L超、または赤血球量 red cell mass 赤血球量（red cell mass） red cell mass（赤血球量） が予測値の125%超である¹。
3. 血清EPO、JAK2 変異検査、パルスオキシメトリpulse oximetry パルスオキシメトリ（pulse oximetry）pulse oximetry（パルスオキシメトリ） （酸素飽和度O₂ saturation 酸素飽和度（O₂ saturation）O₂ saturation（酸素飽和度） 92%未満を低酸素の目安とする）、喫煙者ではカルボキシヘモグロビン carboxyhemoglobin (COHb) カルボキシヘモグロビン（carboxyhemoglobin (COHb)） carboxyhemoglobin (COHb)（カルボキシヘモグロビン） を測る¹。
4. 睡眠時無呼吸を疑えば睡眠検査 sleep study睡眠検査（sleep study） sleep study（睡眠検査）、薬剤歴（テストステロン製剤・エリスロポエチンerythropoietin, EPO エリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン） 製剤）と腎移植歴を確認する。原因薬剤の中止で是正できる点が、治療方針treatment strategy 治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針） を大きく変える。
5. 低酸素も薬剤も無くEPOが高ければ、腹部画像と頭部MRIでEPO産生腫瘍を探す。若年発症・家族歴があれば先天性の酸素感知経路 oxygen-sensing pathway 酸素感知経路（oxygen-sensing pathway） oxygen-sensing pathway（酸素感知経路） 異常を考える。

治療

原因の治療がすべてに優先する——酸素療法 oxygen therapy酸素療法（oxygen therapy） oxygen therapy（酸素療法）、持続陽圧呼吸療法continuous positive airway pressure (CPAP)持続陽圧呼吸療法（continuous positive airway pressure (CPAP)）continuous positive airway pressure (CPAP)（持続陽圧呼吸療法）、禁煙、腫瘍の切除、原因薬剤の中止である。瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） は症状緩和のための補助手段にとどまる。

⚠️ 低酸素に対する適切な赤血球増加 polycythemia 赤血球増加（polycythemia） polycythemia（赤血球増加） を、真性多血症polycythemia vera, PV 真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症） と同じ感覚で瀉血 phlebotomy 瀉血（phlebotomy） phlebotomy（瀉血） しない。 増えた赤血球は酸素運搬 oxygen transport 酸素運搬（oxygen transport） oxygen transport（酸素運搬） という役割を果たしており、チアノーゼ性心疾患cyanotic heart disease チアノーゼ性心疾患（cyanotic heart disease）cyanotic heart disease（チアノーゼ性心疾患） や慢性閉塞性肺疾患 chronic obstructive pulmonary disease, COPD 慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease, COPD） chronic obstructive pulmonary disease, COPD（慢性閉塞性肺疾患） で過度に瀉血 phlebotomy 瀉血（phlebotomy） phlebotomy（瀉血） すると酸素運搬能 oxygen-carrying capacity 酸素運搬能（oxygen-carrying capacity） oxygen-carrying capacity（酸素運搬能） を損ない、鉄欠乏を招く。瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） は過粘稠度 hyperviscosity 過粘稠度（hyperviscosity） hyperviscosity（過粘稠度） 症状がある場合に、目標値を病態ごとに変えて行う。

まとめ

• 続発性赤血球増加症secondary erythrocytosis 続発性赤血球増加症（secondary erythrocytosis）secondary erythrocytosis（続発性赤血球増加症） は骨髄外からのEPO刺激による赤血球増加 polycythemia 赤血球増加（polycythemia） polycythemia（赤血球増加） で、EPO依存性かどうかが分類の軸である。
• 低酸素に対する適切な産生（慢性閉塞性肺疾患chronic obstructive pulmonary disease, COPD慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）chronic obstructive pulmonary disease, COPD（慢性閉塞性肺疾患）・チアノーゼ性心疾患cyanotic heart diseaseチアノーゼ性心疾患（cyanotic heart disease）cyanotic heart disease（チアノーゼ性心疾患）・睡眠時無呼吸・高地・一酸化炭素中毒carbon monoxide poisoning一酸化炭素中毒（carbon monoxide poisoning）carbon monoxide poisoning（一酸化炭素中毒））と、低酸素の無い不適切な産生（腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）・褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・小脳血管芽腫cerebellar hemangioblastoma小脳血管芽腫（cerebellar hemangioblastoma）cerebellar hemangioblastoma（小脳血管芽腫）・子宮筋腫uterine fibroids (leiomyoma)子宮筋腫（uterine fibroids (leiomyoma)）uterine fibroids (leiomyoma)（子宮筋腫）・卵巣癌・髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫）・副甲状腺癌parathyroid carcinoma 副甲状腺癌（parathyroid carcinoma）parathyroid carcinoma（副甲状腺癌） 腺腫など）に分ける。薬剤性（アンドロゲン・エリスロポエチンerythropoietin, EPO エリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン） 投与）も忘れない。
• 不適切な産生は傍腫瘍症候群 paraneoplastic syndrome 傍腫瘍症候群（paraneoplastic syndrome） paraneoplastic syndrome（傍腫瘍症候群） であり、原因不明の赤血球増加 polycythemia 赤血球増加（polycythemia） polycythemia（赤血球増加） でEPOが高ければ腹部と頭蓋内の画像評価を行う。腫瘍の切除で改善する。
• 真性多血症polycythemia vera, PV 真性多血症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性多血症） との鑑別軸はEPO低値と JAK2 変異だが、EPOのカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） は感度と特異度が引き換えで、続発性でもEPOが正常〜低めのことがある。
• 治療は原因の是正が第一で、瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） の目標ヘマトクリット hematocrit, Hct ヘマトクリット（hematocrit, Hct） hematocrit, Hct（ヘマトクリット） は病態ごとに異なる。低酸素性hypoxic / hypoxemic 低酸素性（hypoxic / hypoxemic）hypoxic / hypoxemic（低酸素性） の赤血球増加 polycythemia 赤血球増加（polycythemia） polycythemia（赤血球増加） を過度に瀉血 phlebotomy 瀉血（phlebotomy） phlebotomy（瀉血） しない。