血管芽腫

🧠 全体像：血管芽腫は「良性なのに血を増やす」中枢神経系の血管性腫瘍 vascular tumor 血管性腫瘍（vascular tumor） vascular tumor（血管性腫瘍） である。組織学的にはCNS WHOWHO（World Health Organization） grade 1で、完全に摘出できれば治癒しうる¹。理解の幹は VHL 一本でよい——VHL の機能が失われると低酸素誘導因子 hypoxia-inducible factor (HIF) 低酸素誘導因子（hypoxia-inducible factor (HIF)） hypoxia-inducible factor (HIF)（低酸素誘導因子） （HIFHIF, hypoxia-inducible factor）が分解されず、低酸素が無いのにVEGF と EPO が出続ける²。この一本の機序が、画像の「嚢胞＋強く濃染 hyperchromasia; strong (contrast) enhancement 濃染（hyperchromasia; strong (contrast) enhancement） hyperchromasia; strong (contrast) enhancement（濃染） する壁在結節 mural nodule壁在結節（mural nodule） mural nodule（壁在結節）」（VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）による異常な血管増生 vascularity血管増生（vascularity） vascularity（血管増生））と、血液の「続発性赤血球増加症secondary erythrocytosis続発性赤血球増加症（secondary erythrocytosis）secondary erythrocytosis（続発性赤血球増加症）」（EPOEPO（erythropoietin）の異所性産生 ectopic production異所性産生（ectopic production） ectopic production（異所性産生））の両方を同時に説明する。約70%は孤発例、残る約30%が von Hippel-Lindau病von Hippel-Lindau disease von Hippel-Lindau病（von Hippel-Lindau disease）von Hippel-Lindau disease（von Hippel-Lindau病） （VHLVHL（von Hippel-Lindau）病）に伴う家族性である¹。

定義と疫学

中枢神経系腫瘍central nervous system tumors中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors）central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍）のうち全脳腫瘍 brain tumor 脳腫瘍（brain tumor） brain tumor（脳腫瘍） の1〜2.5%を占める稀な腫瘍で、好発年齢は30〜65歳、わずかに男性に多い（男女比1.3対1〜2.6対1）²。部位別の頻度は小脳45〜50%、脊髄30〜40%、脳幹5〜10%で、テント上supratentorial テント上（supratentorial）supratentorial（テント上） に生じるのは稀である²。網膜にも生じ、VHL病では約70%に網膜血管芽腫 retinal hemangioblastoma 網膜血管芽腫（retinal hemangioblastoma） retinal hemangioblastoma（網膜血管芽腫） が同定され、検出年齢の平均は約25歳である³。⚠️ 古い症例集積に基づく総説は28〜50%と記しており¹、頻度は散瞳眼底スクリーニング dilated fundus screening 散瞳眼底スクリーニング（dilated fundus screening） dilated fundus screening（散瞳眼底スクリーニング） を系統的に行うかどうかで大きく動く。

⭐ 覚えるべき好発部位は小脳・脊髄・網膜の3つで、いずれも「中枢神経系とその延長」である。脊髄腫瘍spinal cord tumor脊髄腫瘍（spinal cord tumor）spinal cord tumor（脊髄腫瘍）の分類では髄内腫瘍 intramedullary tumor 髄内腫瘍（intramedullary tumor） intramedullary tumor（髄内腫瘍） （上衣腫Ependymoma上衣腫（Ependymoma）Ependymoma（上衣腫）・星細胞腫に次ぐ第3の代表）として登場する。

孤発例とVHL病関連例

⚠️ 若年発症・多発・網膜病変retinal lesion 網膜病変（retinal lesion）retinal lesion（網膜病変） のいずれかがあれば、孤発例と即断せずVHL病を疑う。 VHL病は常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） で、VHL（3p25-26）の生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） を背景に、もう一方のアレルの体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） （Knudsonの2ヒット）で腫瘍が生じる。診断がつけば本人だけでなく血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） の発症前検査 presymptomatic testing 発症前検査（presymptomatic testing） presymptomatic testing（発症前検査） と定期スクリーニングにつながるため、1個の血管芽腫の診断が家系全体の管理を変える。

機序：VHL からHIFへの一本道

正常なpVHLはユビキチンリガーゼ複合体 ubiquitin ligase complex ユビキチンリガーゼ複合体（ubiquitin ligase complex） ubiquitin ligase complex（ユビキチンリガーゼ複合体） の一部として、酸素があるときにHIF-αを分解へ回す。VHL が失われるとHIF-αが分解されずに蓄積し、低酸素が無いのにHIFの標的遺伝子 target gene 標的遺伝子（target gene） target gene（標的遺伝子） が転写され続ける。その標的にEPO・VEGF・PDGFPDGF（platelet-derived growth factor）が含まれる²。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Hippel-Lindau'>VHL</span> の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biallelic inactivation'>両アレル不活化</span>"] --> B["pVHL による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxia-inducible factor'>HIF</span>-αの分解が働かない"]
    B --> C["低酸素が無いのに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxia-inducible factor'>HIF</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='target gene'>標的遺伝子</span>が転写される"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet-derived growth factor'>PDGF</span> の過剰産生"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythropoietin'>EPO</span> の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ectopic production'>異所性産生</span>"]
    D --> F["豊富な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='capillary network'>毛細血管網</span>をもつ腫瘍<br>造影で強く<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperchromasia; strong (contrast) enhancement'>濃染</span>する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mural nodule'>壁在結節</span>"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular permeability'>血管透過性</span>の亢進<br>周囲に嚢胞が形成される"]
    E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary erythrocytosis'>続発性赤血球増加症</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hematocrit, Hct'>ヘマトクリット</span>高値・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythropoietin'>EPO</span>高値"]

💡 同じ経路が薬にも病気にもなっている。 腎の低酸素感知で働くこの経路をPHD阻害薬 prolyl hydroxylase inhibitor PHD阻害薬（prolyl hydroxylase inhibitor） prolyl hydroxylase inhibitor（PHD阻害薬） で止めれば貧血が治り、逆にVHL病で暴走したHIF-2αを止めれば腫瘍が縮む。方向が逆なだけで軸は同じである。

臨床像

症状は腫瘍そのものより、嚢胞と浮腫による圧迫で決まることが多い。

• 小脳：頭痛・嘔吐・乳頭浮腫papilledema乳頭浮腫（papilledema）papilledema（乳頭浮腫）といった頭蓋内圧亢進症状 symptoms of raised intracranial pressure 頭蓋内圧亢進症状（symptoms of raised intracranial pressure） symptoms of raised intracranial pressure（頭蓋内圧亢進症状） と、小脳性運動失調cerebellar ataxia小脳性運動失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳性運動失調）・歩行不安定gait imbalance歩行不安定（gait imbalance）gait imbalance（歩行不安定）・眼振。第4脳室fourth ventricle 第4脳室（fourth ventricle）fourth ventricle（第4脳室） が圧迫されれば閉塞性水頭症を来す。
• 脊髄：髄内病変として感覚障害・筋力低下・膀胱直腸障害。腫瘍の頭尾側に脊髄空洞症syringomyelia脊髄空洞症（syringomyelia）syringomyelia（脊髄空洞症）を伴いやすく、症状の広がりが腫瘍の大きさに見合わない。
• 網膜：無症状のうちに検眼鏡 ophthalmoscope 検眼鏡（ophthalmoscope） ophthalmoscope（検眼鏡） で見つかることが多く、進行すると滲出性変化 exudative change 滲出性変化（exudative change） exudative change（滲出性変化） や網膜剥離 retinal detachment 網膜剥離（retinal detachment） retinal detachment（網膜剥離） で視力が落ちる。
• 血液：EPOの異所性産生 ectopic production 異所性産生（ectopic production） ectopic production（異所性産生） により約5〜40%に続発性赤血球増加症secondary erythrocytosis続発性赤血球増加症（secondary erythrocytosis）secondary erythrocytosis（続発性赤血球増加症）が生じうる¹。原因不明の赤血球増加 polycythemia 赤血球増加（polycythemia） polycythemia（赤血球増加） で血清エリスロポエチンerythropoietin, EPOエリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン）が高値なら、腹部だけでなく頭部MRIまで撮る根拠がここにある。

画像所見

MRIMRI（magnetic resonance imaging）の典型像は造影される壁在結節mural nodule壁在結節（mural nodule）mural nodule（壁在結節）を伴う嚢胞性腫瘤 cystic mass嚢胞性腫瘤（cystic mass） cystic mass（嚢胞性腫瘤）で、結節はガドリニウム gadolinium ガドリニウム（gadolinium） gadolinium（ガドリニウム） で強く濃染 hyperchromasia; strong (contrast) enhancement 濃染（hyperchromasia; strong (contrast) enhancement） hyperchromasia; strong (contrast) enhancement（濃染） する²。嚢胞壁が濃染 hyperchromasia; strong (contrast) enhancement 濃染（hyperchromasia; strong (contrast) enhancement） hyperchromasia; strong (contrast) enhancement（濃染） することはまれである²（⚠️ 「腫瘍ではないから濃染 hyperchromasia; strong (contrast) enhancement 濃染（hyperchromasia; strong (contrast) enhancement） hyperchromasia; strong (contrast) enhancement（濃染） しない」という因果は出典に書かれていない）。腫瘍が豊富な血管を持つことを反映して、結節の内部や周囲に流速の速い血管による無信号域 signal void 無信号域（signal void） signal void（無信号域） が見えることがある。血管造影angiography 血管造影（angiography）angiography（血管造影） で濃厚な腫瘍濃染 tumor blush 腫瘍濃染（tumor blush） tumor blush（腫瘍濃染） を示す。

⚠️ 「嚢胞＋壁在結節 mural nodule壁在結節（mural nodule） mural nodule（壁在結節）」は血管芽腫の専売ではない。 小脳では毛様細胞性星細胞腫pilocytic astrocytoma毛様細胞性星細胞腫（pilocytic astrocytoma）pilocytic astrocytoma（毛様細胞性星細胞腫）（小児）、成人では転移性脳腫瘍brain metastasis転移性脳腫瘍（brain metastasis）brain metastasis（転移性脳腫瘍）も同じ形を取りうる。年齢・多発性・VHL病の有無で絞る。

病理

腫瘍性の本体は、豊富な毛細血管網 capillary network 毛細血管網（capillary network） capillary network（毛細血管網） の中に配列する間質細胞stromal cell間質細胞（stromal cell）stromal cell（間質細胞）である¹。間質細胞stromal cell 間質細胞（stromal cell）stromal cell（間質細胞） の細胞質は泡沫状ないし微細空胞状 finely vacuolated 微細空胞状（finely vacuolated） finely vacuolated（微細空胞状） で脂質を含み、免疫染色では inhibin alpha と carbonic anhydrase IX・XII が陽性になる¹。完全に切除できれば治癒しうることを根拠にCNS WHO grade 1に位置づけられている¹。

鑑別：転移性淡明細胞型腎細胞癌

VHL病では両者が同一患者に共存しうるため、小脳の淡明な細胞からなる病変を見たら必ず考える組み合わせである。

そのほか、脊髄髄内では上衣腫 Ependymoma上衣腫（Ependymoma） Ependymoma（上衣腫）、小脳では髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫）や毛様細胞性星細胞腫 pilocytic astrocytoma 毛様細胞性星細胞腫（pilocytic astrocytoma） pilocytic astrocytoma（毛様細胞性星細胞腫） が鑑別に挙がる。

治療

外科的摘出が第一選択である²。良性腫瘍であり、完全に摘出できれば長期の無病生存が得られやすい。孤発例の5年生存率は90%を超える²。摘出とともに赤血球増加 polycythemia 赤血球増加（polycythemia） polycythemia（赤血球増加） も消退する。

⚠️ 腫瘍は良性だが手術は易しくない。 高度に血管に富むため術中出血が問題になり、脳幹・脊髄髄内では機能温存との兼ね合いが生じる。「grade 1だから急がない」という判断は、脳幹近傍や水頭症を伴う例では通用しない。

まとめ

• 血管芽腫はCNS WHO grade 1の良性血管性腫瘍 vascular tumor 血管性腫瘍（vascular tumor） vascular tumor（血管性腫瘍） で、小脳・脊髄・網膜に好発する。全脳腫瘍 brain tumor 脳腫瘍（brain tumor） brain tumor（脳腫瘍） の1〜2.5%。
• 約70%が孤発例（平均約47歳）、約30%がVHL病関連（平均約29歳、多発・網膜病変retinal lesion 網膜病変（retinal lesion）retinal lesion（網膜病変） を伴いやすい）。
• VHL 機能喪失→HIF安定化→VEGF/EPO過剰という一本の機序が、「嚢胞＋濃染 hyperchromasia; strong (contrast) enhancement 濃染（hyperchromasia; strong (contrast) enhancement） hyperchromasia; strong (contrast) enhancement（濃染） する壁在結節 mural nodule壁在結節（mural nodule） mural nodule（壁在結節）」と「続発性赤血球増加症secondary erythrocytosis続発性赤血球増加症（secondary erythrocytosis）secondary erythrocytosis（続発性赤血球増加症）」を同時に説明する。
• 病理の本体は豊富な毛細血管網 capillary network 毛細血管網（capillary network） capillary network（毛細血管網） の中の間質細胞 stromal cell 間質細胞（stromal cell） stromal cell（間質細胞） で、inhibin alpha陽性。転移性淡明細胞型腎細胞癌 clear cell renal cell carcinoma 淡明細胞型腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma） clear cell renal cell carcinoma（淡明細胞型腎細胞癌） との鑑別が要点。
• 治療は外科的摘出が第一選択で、孤発例の5年生存率は90%超。VHL病の多発例ではHIF-2α阻害薬が選択肢になる。