ベルズチファン

🧠 全体像：ベルズチファン belzutifan ベルズチファン（belzutifan） belzutifan（ベルズチファン） は、2019年のノーベル生理学・医学賞が対象とした酸素感知経路 oxygen-sensing pathway 酸素感知経路（oxygen-sensing pathway） oxygen-sensing pathway（酸素感知経路） が、そのまま薬になった例である。VHL の機能が失われるとHIF-2αが分解されずに溜まり、低酸素でもないのに腫瘍の遺伝子群が転写され続ける——この一本道の最後の一歩、HIF-2αとHIF-1β（ARNT）の二量体形成を邪魔するのがこの薬である¹。だから効く相手はVHLVHL（von Hippel-Lindau）病関連腫瘍と淡明細胞型 clear cell type淡明細胞型（clear cell type） clear cell type（淡明細胞型）腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）に集中し、⚠️ 用量規定毒性dose-limiting toxicity (DLT) 用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)）dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性） である貧血と低酸素症 hypoxia 低酸素症（hypoxia） hypoxia（低酸素症） も同じ機序から来る（HIF-2αはEPOEPO（erythropoietin）産生の主役なので、止めれば造血が落ちる）。

薬効群の中での位置づけ

低分子の経口分子標的薬だが、腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） で先行するVEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）/VEGFRVEGFR（vascular endothelial growth factor receptor）阻害薬（スニチニブsunitinibスニチニブ（sunitinib）sunitinib（スニチニブ）、カボザンチニブCabozantinibカボザンチニブ（Cabozantinib）Cabozantinib（カボザンチニブ）など）とは狙う階層が違う。VEGF標的薬がHIFHIF（hypoxia-inducible factor）の下流に出てくる産物を叩くのに対し、ベルズチファンbelzutifan ベルズチファン（belzutifan）belzutifan（ベルズチファン） はHIF-2α自体の転写活性 transcriptional activity転写活性（transcriptional activity） transcriptional activity（転写活性）を止めるので、より上流で経路を遮断する。同じ酸素感知経路 oxygen-sensing pathway 酸素感知経路（oxygen-sensing pathway） oxygen-sensing pathway（酸素感知経路） を逆向きに操作するのがHIF-PH阻害薬（ロキサデュスタットroxadustatロキサデュスタット（roxadustat）roxadustat（ロキサデュスタット）など）で、こちらはHIF-αを増やして腎性貧血 renal anemia (anemia of chronic kidney disease) 腎性貧血（renal anemia (anemia of chronic kidney disease)） renal anemia (anemia of chronic kidney disease)（腎性貧血） を治す。PHDを止めれば貧血が治り、HIF-2αを止めれば腫瘍が縮む。

機序

常酸素normoxia 常酸素（normoxia）normoxia（常酸素） 下ではpVHLがHIF-2αをユビキチン・プロテアソーム系 ubiquitin-proteasome system ユビキチン・プロテアソーム系（ubiquitin-proteasome system） ubiquitin-proteasome system（ユビキチン・プロテアソーム系） へ送り込む。VHL の機能が失われるとHIF-2αが安定化・蓄積して核へ移り、HIF-1β（ARNT）と転写複合体を形成して細胞増殖・血管新生・腫瘍増殖tumor growth 腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖） にかかわる遺伝子を誘導する。ベルズチファンbelzutifan ベルズチファン（belzutifan）belzutifan（ベルズチファン） はHIF-2αに結合し、低酸素またはVHL機能障害の条件下でHIF-2αとHIF-1βの相互作用を遮断して、標的遺伝子target gene 標的遺伝子（target gene）target gene（標的遺伝子） の転写と発現を減らす¹。

薬物動態

• 経口。Tmaxは1〜2時間、定常状態には約3日で到達する。高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） はTmaxを約2時間遅らせるがCmax・AUCAUC（area under the curve）に臨床的に問題となる影響はなく、食事の有無を問わない¹。
• 消失半減期elimination half-life 消失半減期（elimination half-life）elimination half-life（消失半減期） は約14時間。主にUGT2B17とCYP2C19で代謝され、CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）の寄与は小さい¹。
• ⚠️ UGT2B17とCYP2C19の両方の低代謝者 poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者） では曝露が高くなり、有害事象のリスクが上がる¹。

適応

⭐ VHL病での成績が、この薬の位置づけを決めた。 第2相試験（120 mg1日1回）の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） は腎細胞癌 renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)） renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） 49%、膵病変77%、中枢神経系血管芽腫30%で、評価可能な網膜血管芽腫 retinal hemangioblastoma 網膜血管芽腫（retinal hemangioblastoma） retinal hemangioblastoma（網膜血管芽腫） は全眼が改善した²。進行淡明細胞型腎細胞癌 clear cell renal cell carcinoma 淡明細胞型腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma） clear cell renal cell carcinoma（淡明細胞型腎細胞癌） ではエベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス）との第3相比較で無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） と奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） が優ったが（18か月無増悪割合24.0%対8.3%、奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） 21.9%対3.5%）、全生存期間overall survival, OS 全生存期間（overall survival, OS）overall survival, OS（全生存期間） では事前規定 pre-specified 事前規定（pre-specified） pre-specified（事前規定） の有意水準に達しなかった³。

用法・用量

• 成人は120 mg（40 mg錠3錠）を1日1回、食事の有無を問わず経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する¹。
• 12歳以上の小児では体重40 kg以上で120 mg、40 kg未満で80 mgを1日1回¹。
• 貧血・低酸素症hypoxia 低酸素症（hypoxia）hypoxia（低酸素症） の重症度に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・減量・中止する¹。

禁忌・注意

• 禁忌：米国添付文書に禁忌は設定されていない¹。
• ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は胚・胎児毒性 embryo-fetal toxicity胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity） embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性）。 投与前に妊娠の有無を確認し、ホルモン性hormonal ホルモン性（hormonal）hormonal（ホルモン性） でない避妊を指導する。⚠️ 本剤は一部のホルモン性hormonal ホルモン性（hormonal）hormonal（ホルモン性） 避妊薬の効果を減弱させるため、「ピルを飲んでいるから大丈夫」が通用しない¹。
• 注意すべき副作用：貧血と低酸素症 hypoxia低酸素症（hypoxia） hypoxia（低酸素症）。投与前と投与中に定期的にヘモグロビンと酸素飽和度 O₂ saturation 酸素飽和度（O₂ saturation） O₂ saturation（酸素飽和度） を測定する¹。
• 感受性の高いCYP3A4基質との併用は避ける（濃度低下で基質側の効果が落ちる）¹。

副作用

⭐ 貧血と低酸素症 hypoxia 低酸素症（hypoxia） hypoxia（低酸素症） は「予想外の毒性」ではなく機序そのものである。 HIF-2αはエリスロポエチン erythropoietin, EPO エリスロポエチン（erythropoietin, EPO） erythropoietin, EPO（エリスロポエチン） 産生の主役で、本剤の投与では血漿EPOが用量・曝露量drug exposure 曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量） 依存性に低下し、2週間の連日投与でベースラインから平均約60%まで抑制される¹。造血が落ちれば貧血になり、酸素運搬oxygen transport 酸素運搬（oxygen transport）oxygen transport（酸素運搬） と低酸素適応の両方が鈍れば低酸素症 hypoxia 低酸素症（hypoxia） hypoxia（低酸素症） が起こる。

いずれも添付文書の記載である¹。貧血の発現までの中央値はVHL病で31日と早い¹。第2相試験でも最多の有害事象は貧血90%・疲労66%であった²。このほか疲労、クレアチニン上昇、頭痛、めまい、血糖上昇hyperglycemia血糖上昇（hyperglycemia）hyperglycemia（血糖上昇）、悪心が高頻度で報告されている¹。

まとめ

• ベルズチファンbelzutifan ベルズチファン（belzutifan）belzutifan（ベルズチファン） は経口のHIF-2α阻害薬で、HIF-2αとHIF-1β（ARNT）の二量体形成を妨げて標的遺伝子 target gene 標的遺伝子（target gene） target gene（標的遺伝子） の転写を止める。
• VHL 機能喪失でHIF-2αが分解されなくなる病態、すなわちVHL病関連腫瘍と淡明細胞型腎細胞癌 clear cell renal cell carcinoma 淡明細胞型腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma） clear cell renal cell carcinoma（淡明細胞型腎細胞癌） が主戦場である。
• 適応はVHL病に伴う腎細胞癌 renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)） renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・中枢神経系血管芽腫・膵神経内分泌腫瘍pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET 膵神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET）pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET（膵神経内分泌腫瘍） （即時の手術を要さない例）、淡明細胞型腎細胞癌clear cell renal cell carcinoma 淡明細胞型腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma）clear cell renal cell carcinoma（淡明細胞型腎細胞癌） （術後補助・既治療の進行例）、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）／傍神経節腫paraganglioma傍神経節腫（paraganglioma）paraganglioma（傍神経節腫）。
• 用量は成人120 mg1日1回、食事の影響を受けない。UGT2B17とCYP2C19で代謝され、両方の低代謝者 poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者） では曝露が上がる。
• ⚠️ 用量規定毒性dose-limiting toxicity (DLT) 用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)）dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性） の貧血と低酸素症 hypoxia 低酸素症（hypoxia） hypoxia（低酸素症） は機序そのものから来るオンターゲット作用 on-target effectオンターゲット作用（on-target effect） on-target effect（オンターゲット作用）で、EPO産生低下が本体である。ヘモグロビンと酸素飽和度 O₂ saturation 酸素飽和度（O₂ saturation） O₂ saturation（酸素飽和度） を定期的に監視する。
• ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は胚・胎児毒性 embryo-fetal toxicity胚・胎児毒性（embryo-fetal toxicity） embryo-fetal toxicity（胚・胎児毒性）。ホルモン性hormonal ホルモン性（hormonal）hormonal（ホルモン性） 避妊薬の効果を減弱させるため、非ホルモン性 hormonal ホルモン性（hormonal） hormonal（ホルモン性） の避妊を指導する。