von Hippel-Lindau病

🧠 全体像：von Hippel-Lindau病 von Hippel-Lindau disease von Hippel-Lindau病（von Hippel-Lindau disease） von Hippel-Lindau disease（von Hippel-Lindau病） は、VHL という1個の遺伝子の機能喪失が、離れた3つの臓器に同じ論理で腫瘍を作る疾患である。中枢神経と網膜には血管芽腫、腎には淡明細胞型 clear cell type淡明細胞型（clear cell type） clear cell type（淡明細胞型）腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）と嚢胞、副腎・膵・内耳には褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・膵神経内分泌腫瘍pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET膵神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET）pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET（膵神経内分泌腫瘍）・内リンパ嚢腫瘍endolymphatic sac tumor 内リンパ嚢腫瘍（endolymphatic sac tumor）endolymphatic sac tumor（内リンパ嚢腫瘍） ——臓器はばらばらでも、pVHLが壊れてHIFHIF（hypoxia-inducible factor）-αが分解されず、VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）とEPOEPO（erythropoietin）が出続けるという機序は一本しかない¹。⭐ 個々の腫瘍を覚えるより、「この一本の機序が臓器ごとにどう見えるか」で束ねる。 臨床上の重心は治療ではなく生涯サーベイランス surveillanceサーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス）にあり、⚠️ 主要な死因は中枢神経系血管芽腫と腎細胞癌 renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)） renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）である¹。

💡 神経線維腫Neurofibroma 神経線維腫（Neurofibroma）Neurofibroma（神経線維腫） 症・結節性硬化症Tuberous sclerosis 結節性硬化症（Tuberous sclerosis）Tuberous sclerosis（結節性硬化症） などとともに、中枢神経系と皮膚・網膜にわたる病変を特徴とする神経皮膚症候群 neurocutaneous syndrome 神経皮膚症候群（neurocutaneous syndrome） neurocutaneous syndrome（神経皮膚症候群） （母斑症）の代表疾患の一つに数えられる。

疫学と遺伝形式

常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） で、原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） VHL は3番染色体短腕 chromosomal short arm 染色体短腕（chromosomal short arm） chromosomal short arm（染色体短腕） （3p25-26）にある。発生頻度は出生約36,000に1と考えられている¹。生殖細胞系列に片方のアレルの病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） を持ち、標的臓器の細胞で残るアレルが体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） を起こすと腫瘍が生じる（Knudsonの2ヒット）。

⚠️ 家族歴が無くても否定できない。 新生変異de novo variant 新生変異（de novo variant）de novo variant（新生変異） でも生じ、モザイクの例も報告されている。若年発症・多発・両側性のいずれかがあれば、家族歴の有無にかかわらず本症を考える。

3臓器で束ねる

このほか男性では精巣上体、女性では広間膜 broad ligament 広間膜（broad ligament） broad ligament（広間膜） に乳頭状嚢胞腺腫 papillary cystadenoma 乳頭状嚢胞腺腫（papillary cystadenoma） papillary cystadenoma（乳頭状嚢胞腺腫） が生じる。いずれも中腎 mesonephros 中腎（mesonephros） mesonephros（中腎） 由来の組織で、通常は無害だが両側性であれば男性不妊 male infertility 男性不妊（male infertility） male infertility（男性不妊） の原因になりうる¹。

⚠️ 膵病変の大半は単純嚢胞 simple cysts 単純嚢胞（simple cysts） simple cysts（単純嚢胞） で悪性化しない（膵嚢胞性病変pancreatic cystic lesion膵嚢胞性病変（pancreatic cystic lesion）pancreatic cystic lesion（膵嚢胞性病変））。神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET 神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍） は通常ホルモン非活性で緩徐に育つが、2.7 cmを超える腫瘍でとくに悪性の挙動が観察されている¹。

⭐ 突発性sudden 突発性（sudden）sudden（突発性） の難聴・耳鳴tinnitus耳鳴（tinnitus）tinnitus（耳鳴）・めまいが本症の初発症状になりうる¹。内リンパ嚢腫瘍endolymphatic sac tumor 内リンパ嚢腫瘍（endolymphatic sac tumor）endolymphatic sac tumor（内リンパ嚢腫瘍） は錐体骨 petrous bone 錐体骨（petrous bone） petrous bone（錐体骨） 後面の腫瘤で、通常のMRIMRI（magnetic resonance imaging）では見落とされうる。「若年の突発難聴 sudden hearing loss突発難聴（sudden hearing loss） sudden hearing loss（突発難聴）」を耳鼻科の孤立した問題として閉じない、というのが本症を知っている意味である。

機序

正常なpVHLはE3ユビキチンリガーゼ E3 ubiquitin ligase E3ユビキチンリガーゼ（E3 ubiquitin ligase） E3 ubiquitin ligase（E3ユビキチンリガーゼ） 複合体の基質認識サブユニット substrate recognition subunit 基質認識サブユニット（substrate recognition subunit） substrate recognition subunit（基質認識サブユニット） として、酸素が十分にあるときに水酸化されたHIF-αを分解へ送り込む。VHL の両アレルが不活化されると、この分解が働かない。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='von Hippel-Lindau'>VHL</span> の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline variant'>生殖細胞系列バリアント</span><br>（片方のアレルが不活化）"] --> B["標的臓器で残るアレルが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='somatic mutation'>体細胞変異</span><br>（2ヒット）"]
    B --> C["pVHL による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxia-inducible factor'>HIF</span>-αの分解が働かない"]
    C --> D["低酸素でないのにHIF-2αが蓄積し<br>HIF-1β と転写複合体を作る"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span> 過剰<br>血管に富む腫瘍・嚢胞"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythropoietin'>EPO</span> 過剰<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary erythrocytosis'>続発性赤血球増加症</span>"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>増殖因子</span>の持続的発現<br>腫瘍の発生・増大"]

💡 VEGFとEPOという2本の出力が、この病気の見え方をほぼ説明する。 血管芽腫の「嚢胞＋強く濃染 hyperchromasia; strong (contrast) enhancement 濃染（hyperchromasia; strong (contrast) enhancement） hyperchromasia; strong (contrast) enhancement（濃染） する壁在結節mural nodule壁在結節（mural nodule）mural nodule（壁在結節）」も、淡明細胞癌clear cell carcinoma 淡明細胞癌（clear cell carcinoma）clear cell carcinoma（淡明細胞癌） の血管に富む像も、続発性赤血球増加症secondary erythrocytosis続発性赤血球増加症（secondary erythrocytosis）secondary erythrocytosis（続発性赤血球増加症）（エリスロポエチンerythropoietin, EPOエリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン）の異所性産生 ectopic production異所性産生（ectopic production） ectopic production（異所性産生））も、出どころは同じである。

💡 同じ経路が薬にも病気にもなる。 腎性貧血renal anemia (anemia of chronic kidney disease) 腎性貧血（renal anemia (anemia of chronic kidney disease)）renal anemia (anemia of chronic kidney disease)（腎性貧血） ではPHDを阻害してHIFを上げ、本症ではHIF-2αを阻害して下げる。軸は同じで向きが逆である。

診断

臨床基準のみでも診断でき、多くの例では VHL の病的（または病的の可能性が高い）バリアントの同定が診断を裏づける²。国際的に用いられる基準は、大きく次の2通りに整理される¹。

次のような所見があれば、本症を疑って遺伝学的検査を検討する¹。

• 若年者の網膜血管腫 retinal hemangioma網膜血管腫（retinal hemangioma） retinal hemangioma（網膜血管腫）
• 多発する脊髄・小脳の血管芽腫、または50歳以下で診断された単発の血管芽腫
• 副腎性・副腎外の褐色細胞腫 pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫）
• 40歳以下で診断された腎細胞癌 renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)） renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）
• 多発する腎嚢胞 renal cyst腎嚢胞（renal cyst） renal cyst（腎嚢胞）・膵嚢胞pancreatic cyst膵嚢胞（pancreatic cyst）pancreatic cyst（膵嚢胞）、多発する膵神経内分泌腫瘍 pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET膵神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET） pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET（膵神経内分泌腫瘍）、内リンパ嚢腫瘍endolymphatic sac tumor内リンパ嚢腫瘍（endolymphatic sac tumor）endolymphatic sac tumor（内リンパ嚢腫瘍）

病型分類の位置づけ

褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） と腎細胞癌 renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)） renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） のリスクの高低で1型・2A型・2B型・2C型に分けられてきた。1型は褐色細胞腫 pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫） のリスクが低く、2型は高い。2A型は腎細胞癌 renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)） renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） のリスクが低く、2B型は高く、2C型は褐色細胞腫 pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫） のみを起こす¹。⚠️ ただしこの対応は明確に切り分けられるものではなく、現時点で診断的・治療的therapeutic 治療的（therapeutic）therapeutic（治療的） な価値は無い——学術的な区分と理解しておく¹。遺伝子型で臓器を絞ってサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） を省く、という使い方はしない。

サーベイランス

⭐ 本症の管理はサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） そのものである。 検査ごとに開始年齢と間隔が違い、開始年齢が確定しているなかで最も早いのは眼科（1歳、遅くとも5歳まで）である。血圧測定と全般の症状診察は年齢を確定せず「生後10年以内に開始」とされる¹。

⚠️ 他の腎腫瘍素因症候群 renal tumor predisposition syndrome 腎腫瘍素因症候群（renal tumor predisposition syndrome） renal tumor predisposition syndrome（腎腫瘍素因症候群） と間隔を混同しない。 本症の腹部MRI abdominal MRI 腹部MRI（abdominal MRI） abdominal MRI（腹部MRI） は15歳から2年ごとである¹。一方Birt-Hogg-Dubé症候群Birt-Hogg-Dubé syndromeBirt-Hogg-Dubé症候群（Birt-Hogg-Dubé syndrome）Birt-Hogg-Dubé syndrome（Birt-Hogg-Dubé症候群）の腎癌 renal cell carcinoma 腎癌（renal cell carcinoma） renal cell carcinoma（腎癌） サーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） は20歳から1〜2年ごとの造影MRIで（根拠は同ノートを参照）、開始年齢も間隔も別の推奨であり、「遺伝性腎癌 renal cell carcinoma 腎癌（renal cell carcinoma） renal cell carcinoma（腎癌） はどれも20歳から」と一括りにできない。

避けるべきものとして、腎癌renal cell carcinoma 腎癌（renal cell carcinoma）renal cell carcinoma（腎癌） の危険因子である喫煙、関連臓器を侵すことが知られる化学物質 chemical substance化学物質（chemical substance） chemical substance（化学物質）・産業毒物、そして副腎や膵に病変があるときの接触競技 contact sport接触競技（contact sport） contact sport（接触競技）が挙げられている¹。

治療

病変の多くは現時点でも外科的に治療される²。腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） では腎機能を残すため部分切除が優先され、多発病変では「3 cmで介入」といったサイズを目安に手術のタイミングを計る。血管芽腫は症候性であれば摘出し、無症候の病変は画像で追う。個々の腫瘍の術式・病期分類staging 病期分類（staging）staging（病期分類） は血管芽腫・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）の各ノートに委ねる。

⭐ HIF-2α阻害薬ベルズチファンbelzutifanベルズチファン（belzutifan）belzutifan（ベルズチファン）が、この病気の機序をそのまま標的にした薬である。 第2相試験（120 mg 1日1回）での奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） は腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） 49%、膵病変77%、中枢神経系血管芽腫30%で、評価可能な網膜血管芽腫 retinal hemangioblastoma 網膜血管芽腫（retinal hemangioblastoma） retinal hemangioblastoma（網膜血管芽腫） は全眼が改善した³。2021年8月に米国で承認され、即時の手術を要さない患者に用いられる¹²。

⚠️ 薬が手術に置き換わったわけではない。 ベルズチファンbelzutifan ベルズチファン（belzutifan）belzutifan（ベルズチファン） が腫瘍の発生そのものを予防できるかは不明であり¹、サーベイランスsurveillance サーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス） の間隔を緩める根拠にはならない。主な副作用は貧血と疲労で、これもHIF-2αがEPO産生の主役であることの裏返しである。

まとめ

• VHL の機能喪失→HIF-2αの安定化→VEGF/EPO過剰という一本の機序が、中枢神経・網膜の血管芽腫、腎の淡明細胞癌 clear cell carcinoma 淡明細胞癌（clear cell carcinoma） clear cell carcinoma（淡明細胞癌） と嚢胞、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・膵神経内分泌腫瘍pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET膵神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET）pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET（膵神経内分泌腫瘍）・内リンパ嚢腫瘍endolymphatic sac tumor 内リンパ嚢腫瘍（endolymphatic sac tumor）endolymphatic sac tumor（内リンパ嚢腫瘍） を同時に説明する。
• 常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）、出生約36,000に1。主要な死因は中枢神経系血管芽腫と腎細胞癌 renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)） renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）。
• 腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） は60歳までに約70%、膵神経内分泌腫瘍pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET 膵神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET）pancreatic neuroendocrine tumor, PanNET（膵神経内分泌腫瘍） は5〜17%、内リンパ嚢腫瘍endolymphatic sac tumor 内リンパ嚢腫瘍（endolymphatic sac tumor）endolymphatic sac tumor（内リンパ嚢腫瘍） は約10〜16%。突発難聴sudden hearing loss 突発難聴（sudden hearing loss）sudden hearing loss（突発難聴） が初発症状になりうる。
• サーベイランスsurveillance サーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス） は眼科（1歳から年1回）・血圧（生後10年以内から）で始まり、脳脊髄MRIは11歳から2年ごと、腹部MRIabdominal MRI 腹部MRI（abdominal MRI）abdominal MRI（腹部MRI） は15歳から2年ごと、分画メタネフリンfractionated metanephrines 分画メタネフリン（fractionated metanephrines）fractionated metanephrines（分画メタネフリン） は5歳から年1回。Birt-Hogg-Dubé症候群Birt-Hogg-Dubé syndrome Birt-Hogg-Dubé症候群（Birt-Hogg-Dubé syndrome）Birt-Hogg-Dubé syndrome（Birt-Hogg-Dubé症候群） の「20歳から1〜2年ごと」と混同しない。
• 病型分類（1型・2A・2B・2C）は褐色細胞腫 pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫） と腎細胞癌 renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)） renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） のリスクで分けるが、診断・治療上の価値は現時点で無い。
• 治療の主体は外科で、即時の手術を要さない例にHIF-2α阻害薬ベルズチファン belzutifan ベルズチファン（belzutifan） belzutifan（ベルズチファン） が加わった（腎49%・膵77%・中枢神経系血管芽腫30%）。