Werner症候群

🧠 全体像：⚠️ 「早老症progeria早老症（progeria）progeria（早老症）」と一括りにしてはいけない。 Werner症候群Werner syndrome Werner症候群（Werner syndrome）Werner syndrome（Werner症候群） は第1の10年間はまったく正常に育ち、10代前半に成長スパート growth spurt 成長スパート（growth spurt） growth spurt（成長スパート） が来ないことから始まる成人型の早老症 progeria 早老症（progeria） progeria（早老症） で、生後1年以内に発症する小児型（Hutchinson-Gilford早老症Hutchinson-Gilford progeria syndromeHutchinson-Gilford早老症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome）Hutchinson-Gilford progeria syndrome（Hutchinson-Gilford早老症））とは発症時期・遺伝形式・癌リスクのすべてが違う¹²。原因はWRN——ヘリカーゼhelicase ヘリカーゼ（helicase）helicase（ヘリカーゼ） とエキソヌクレアーゼ exonuclease エキソヌクレアーゼ（exonuclease） exonuclease（エキソヌクレアーゼ） の2つの活性をあわせもつRecQファミリー RecQ family RecQファミリー（RecQ family） RecQ family（RecQファミリー） タンパクの機能喪失である。そして⭐ 日本は世界で最も患者の多い国で、創始者バリアントfounder variant 創始者バリアント（founder variant）founder variant（創始者バリアント） によって有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） が桁ひとつ違う。

WRN——2つの酵素活性をもつRecQヘリカーゼ

WRNは8p12に位置し、二機能性bifunctional 二機能性（bifunctional）bifunctional（二機能性） の3’→5’エキソヌクレアーゼ exonucleaseエキソヌクレアーゼ（exonuclease） exonuclease（エキソヌクレアーゼ）／ATP依存性ヘリカーゼ helicaseヘリカーゼ（helicase） helicase（ヘリカーゼ）をコードする。RecQファミリーRecQ family RecQファミリー（RecQ family）RecQ family（RecQファミリー） の一員で、DNADNA（deoxyribonucleic acid）修復・組換え・複製・転写に関与し、テロメアの維持にも働く¹。タンパクは3’→5’エキソヌクレアーゼドメイン exonuclease domain エキソヌクレアーゼドメイン（exonuclease domain） exonuclease domain（エキソヌクレアーゼドメイン） （60〜288残基）とATP依存性3’→5’ヘリカーゼドメイン helicase domain ヘリカーゼドメイン（helicase domain） helicase domain（ヘリカーゼドメイン） （551〜859残基）に加え、RecQヘリカーゼRecQ helicase RecQヘリカーゼ（RecQ helicase）RecQ helicase（RecQヘリカーゼ） 保存領域 conserved region 保存領域（conserved region） conserved region（保存領域） （RQC）とHRDC領域をもつ³。疾患は機能喪失による常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） 形質である¹。

💡 RecQファミリーRecQ family RecQファミリー（RecQ family）RecQ family（RecQファミリー） の中でエキソヌクレアーゼ活性 exonuclease activity エキソヌクレアーゼ活性（exonuclease activity） exonuclease activity（エキソヌクレアーゼ活性） をもつのはWRNだけである。 同じRecQ異常でもBloom症候群Bloom syndromeBloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群）（BLM）・Rothmund-Thomson症候群Rothmund-Thomson syndromeRothmund-Thomson症候群（Rothmund-Thomson syndrome）Rothmund-Thomson syndrome（Rothmund-Thomson症候群）（RECQL4）と臨床像が大きく違うのは、担っている工程が異なるためである。

日本に集中する理由は創始者バリアント

⭐ 日本の高頻度は創始者バリアント founder variant創始者バリアント（founder variant） founder variant（創始者バリアント） c.3139-1G>C による。 GeneReviewsは日本人患者の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） の約60%を占めるとし¹、日本のWerner Consortiumで遺伝学的に確定した症例では変異アレルmutant allele 変異アレル（mutant allele）mutant allele（変異アレル） 82本中58本（70.7%）を占めた³。日本におけるこのバリアントの保因者頻度carrier frequency 保因者頻度（carrier frequency）carrier frequency（保因者頻度） は167人に1人である¹³。世界で最多のバリアントは c.1105C>T（p.Arg369Ter）で、欧州人・日本人の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） の20〜25%を占める¹。

臨床像は時間軸で覚える

flowchart TD
    A["第1の10年間：発育は正常"] --> B["10代前半：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth spurt'>成長スパート</span>が来ない<br>＝最初の徴候。結果として<span class='jp-term jp-term-diagram' title='short stature'>低身長</span>"]
    B --> C["20歳代：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='graying of the hair'>白髪化</span>・頭髪の菲薄化<br>嗄声・強皮症様の皮膚硬化<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Achilles tendon'>アキレス腱</span>・肘腱の石灰化"]
    C --> D["30歳代：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bilateral cataract'>両側白内障</span>（中央値約31歳）<br>2型糖尿病・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypogonadism'>性腺機能低下</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ankle joint'>足関節</span>周囲の難治性潰瘍・骨粗鬆症"]
    D --> E["診断年齢の中央値は30歳代後半〜40歳代"]
    E --> F["死因は心筋梗塞と悪性腫瘍<br>平均死亡年齢54歳"]

（頻度はGeneReviewsが Huang et al 2006 に基づいて掲げる表による¹）

⚠️ 足関節ankle joint 足関節（ankle joint）ankle joint（足関節） 周囲（アキレス腱Achilles tendonアキレス腱（Achilles tendon）Achilles tendon（アキレス腱）・内果medial malleolus内果（medial malleolus）medial malleolus（内果）・外果lateral malleolus外果（lateral malleolus）lateral malleolus（外果））の深い慢性潰瘍 chronic ulcer 慢性潰瘍（chronic ulcer） chronic ulcer（慢性潰瘍） はきわめて特徴的で、罹病期間duration of disease 罹病期間（duration of disease）duration of disease（罹病期間） を通じて最大の身体的負担になる¹。高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）は最大85%にみられスタチンが有効と報告される一方、早発early 早発（early）early（早発） の高血圧は典型的ではない¹。

診断

診断は4つの主徴＋2つ以上の副徴 minor feature副徴（minor feature） minor feature（副徴）、またはWRNの両アレル病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル病的バリアント） で確定する¹。

• 主徴（4つすべてをもつ患者が91%）：両側白内障 bilateral cataract両側白内障（bilateral cataract） bilateral cataract（両側白内障）、早発early 早発（early）early（早発） の白髪化 graying of the hair白髪化（graying of the hair） graying of the hair（白髪化）・頭髪菲薄化、特徴的な皮膚病変、低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）
• 副徴minor feature副徴（minor feature）minor feature（副徴）：細い四肢、つまんだような顔貌pinched facial appearanceつまんだような顔貌（pinched facial appearance）pinched facial appearance（つまんだような顔貌）、骨粗鬆症、音声変化、性腺機能低下hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下）、2型糖尿病、軟部組織石灰化soft tissue calcification軟部組織石灰化（soft tissue calcification）soft tissue calcification（軟部組織石灰化）、悪性腫瘍、下腿遠位の皮膚潰瘍 skin ulceration皮膚潰瘍（skin ulceration） skin ulceration（皮膚潰瘍）、動脈硬化

⭐ 2013年の改訂診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） は、足関節ankle joint 足関節（ankle joint）ankle joint（足関節） X線の軟部組織石灰化 soft tissue calcification 軟部組織石灰化（soft tissue calcification） soft tissue calcification（軟部組織石灰化） パターンを新たに取り入れた³。それまで認識されていなかった所見で、画像1枚が診断の後押しになる。

悪性腫瘍——非上皮性が多い

癌のリスクは上昇し、診断年齢も一般集団より若い。⭐ 非上皮性nonepithelial 非上皮性（nonepithelial）nonepithelial（非上皮性） の癌が多いという点が、癌腫carcinoma 癌腫（carcinoma）carcinoma（癌腫） が大半を占める一般集団との最大の違いである¹。

日本人で多いのは軟部肉腫・骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）・悪性黒色腫・髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫）・血液悪性腫瘍hematologic malignancy血液悪性腫瘍（hematologic malignancy）hematologic malignancy（血液悪性腫瘍）・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）で、とくに末端黒子型黒色腫acral lentiginous melanoma 末端黒子型黒色腫（acral lentiginous melanoma）acral lentiginous melanoma（末端黒子型黒色腫） （足底と鼻粘膜 nasal mucosa 鼻粘膜（nasal mucosa） nasal mucosa（鼻粘膜） に多い）が一般集団に比べ際立って多い¹。⚠️ 足底の色素斑 pigmented macule 色素斑（pigmented macule） pigmented macule（色素斑） を「潰瘍のついで」で見過ごさない。 近年は癌の診断年齢が高齢化し、乳癌・甲状腺癌thyroid cancer甲状腺癌（thyroid cancer）thyroid cancer（甲状腺癌）・肺癌といった上皮性の癌が増えている¹。

⚠️ Hutchinson-Gilford早老症との違い

出典は Werner側¹・Hutchinson-Gilford側²のGeneReviewsによる。💡 どちらも「加速する老化」と表現されるが、共有しているのは強皮症様皮膚と早発動脈硬化 premature atherosclerosis 早発動脈硬化（premature atherosclerosis） premature atherosclerosis（早発動脈硬化） だけである。 癌が出るか出ないかは、原因がゲノム維持機構genome maintenance ゲノム維持機構（genome maintenance）genome maintenance（ゲノム維持機構） の破綻（Werner）か核ラミナnuclear lamina 核ラミナ（nuclear lamina）nuclear lamina（核ラミナ） の構造異常 structural aberration構造異常（structural aberration） structural aberration（構造異常）（Hutchinson-Gilford）かという機序の違いをそのまま映している。

他のRecQ異常症・ポイキロデルマ性症候群との線引き

• Bloom症候群Bloom syndromeBloom症候群（Bloom syndrome）Bloom syndrome（Bloom症候群）・Rothmund-Thomson症候群Rothmund-Thomson syndromeRothmund-Thomson症候群（Rothmund-Thomson syndrome）Rothmund-Thomson syndrome（Rothmund-Thomson症候群）は小児期発症であり、成人発症のWerner症候群 Werner syndrome Werner症候群（Werner syndrome） Werner syndrome（Werner症候群） とは発症時期で分かれる。⚠️ Werner症候群Werner syndrome Werner症候群（Werner syndrome）Werner syndrome（Werner症候群） の細胞はBloom症候群 Bloom syndrome Bloom症候群（Bloom syndrome） Bloom syndrome（Bloom症候群） に特徴的な姉妹染色分体交換 sister chromatid exchange 姉妹染色分体交換（sister chromatid exchange） sister chromatid exchange（姉妹染色分体交換） の増加を示さない¹——姉妹染色分体交換sister chromatid exchange姉妹染色分体交換（sister chromatid exchange）sister chromatid exchange（姉妹染色分体交換）の検査は両者を分ける。
• Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）も非上皮性 nonepithelial 非上皮性（nonepithelial） nonepithelial（非上皮性） の癌が多発しうるが、若年発症白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） などWerner症候群 Werner syndrome Werner症候群（Werner syndrome） Werner syndrome（Werner症候群） の他の所見を欠く¹。
• 若年発症の白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） だけを見て筋強直性ジストロフィーmyotonic dystrophy筋強直性ジストロフィー（myotonic dystrophy）myotonic dystrophy（筋強直性ジストロフィー）を考えることもあるが、ミオトニアmyotonia ミオトニア（myotonia）myotonia（ミオトニア） や心伝導障害 cardiac conduction disturbance 心伝導障害（cardiac conduction disturbance） cardiac conduction disturbance（心伝導障害） という別の所見群をもつ¹。
• LMNAによる非典型Werner症候群atypical Werner syndrome非典型Werner症候群（atypical Werner syndrome）atypical Werner syndrome（非典型Werner症候群）は、典型例より発症が早く（20歳代前半以前）進行も速い¹。
• ポイキロデルマpoikilodermaポイキロデルマ（poikiloderma）poikiloderma（ポイキロデルマ）の鑑別表にも挙がるが、Werner症候群Werner syndrome Werner症候群（Werner syndrome）Werner syndrome（Werner症候群） を指し示すのは思春期以降に始まるという時間軸である。

管理と予後

根治療法はなく、合併症ごとの管理を積み上げる¹。

• 皮膚潰瘍skin ulceration皮膚潰瘍（skin ulceration）skin ulceration（皮膚潰瘍）：デブリードマン debridement デブリードマン（debridement） debridement（デブリードマン） と創傷管理。ボセンタンbosentan ボセンタン（bosentan）bosentan（ボセンタン） が血管収縮を抑えて下肢潰瘍 lower limb ulcer 下肢潰瘍（lower limb ulcer） lower limb ulcer（下肢潰瘍） の治癒を促す標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） として挙げられている。
• 2型糖尿病：チアゾリジン薬 thiazolidinedione (TZD) チアゾリジン薬（thiazolidinedione (TZD)） thiazolidinedione (TZD)（チアゾリジン薬） とメトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）が有効であったと報告される。
• 白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）：年1回の眼科診察と手術。紫外線を遮る眼鏡 spectacles 眼鏡（spectacles） spectacles（眼鏡） が発症リスクを下げうる。
• 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）：スタチン系薬が有効と報告される。
• 骨粗鬆症：DXADXA（dual-energy X-ray absorptiometry）による骨密度評価と標準的治療。
• 悪性腫瘍：標準的に治療する。喫煙・過度の飲酒・過剰な日光曝露を避ける。

予後は死因の最多が心筋梗塞と悪性腫瘍で、平均死亡年齢は現在54歳、日本人患者の生存期間中央値は53歳である¹。数十年をかけて延伸してきた数字であり、合併症管理の積み上げがそのまま予後に反映される。

まとめ

• Werner症候群Werner syndrome Werner症候群（Werner syndrome）Werner syndrome（Werner症候群） はWRN（8p12、RecQファミリーRecQ family RecQファミリー（RecQ family）RecQ family（RecQファミリー） のヘリカーゼ helicase ヘリカーゼ（helicase） helicase（ヘリカーゼ） ＋エキソヌクレアーゼ exonucleaseエキソヌクレアーゼ（exonuclease） exonuclease（エキソヌクレアーゼ））の両アレル機能喪失による常染色体劣性疾患 autosomal recessive disorder 常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder） autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患） である。
• ⭐ 日本の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） （約1:20,000〜1:40,000）は世界推定（1:380,000〜1,000,000）より桁ひとつ高く、創始者バリアントfounder variant創始者バリアント（founder variant）founder variant（創始者バリアント） c.3139-1G>C（保因者頻度carrier frequency 保因者頻度（carrier frequency）carrier frequency（保因者頻度） 1:167）がその理由である。
• 第1の10年は正常で、10代前半の成長スパート growth spurt 成長スパート（growth spurt） growth spurt（成長スパート） の欠如が最初の徴候。20歳代に白髪・嗄声・強皮症様皮膚、30歳代に両側白内障 bilateral cataract両側白内障（bilateral cataract） bilateral cataract（両側白内障）・2型糖尿病・足関節ankle joint 足関節（ankle joint）ankle joint（足関節） 周囲の難治性潰瘍・骨粗鬆症が加わる。
• 診断は4主徴＋2副徴 minor feature副徴（minor feature） minor feature（副徴）、またはWRN両アレル変異biallelic mutation両アレル変異（biallelic mutation）biallelic mutation（両アレル変異）。2013年の改訂基準は足関節ankle joint 足関節（ankle joint）ankle joint（足関節） X線の軟部組織石灰化 soft tissue calcification軟部組織石灰化（soft tissue calcification） soft tissue calcification（軟部組織石灰化）を取り入れた。
• ⚠️ Hutchinson-Gilford早老症Hutchinson-Gilford progeria syndrome Hutchinson-Gilford早老症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome）Hutchinson-Gilford progeria syndrome（Hutchinson-Gilford早老症） と同一視しない——あちらはLMNAのde novo優性変異、生後1年以内発症、白内障cataract 白内障（cataract）cataract（白内障） も糖尿病も起こらず、癌リスクも上がらない。
• 悪性腫瘍は44%に生じ、非上皮性nonepithelial 非上皮性（nonepithelial）nonepithelial（非上皮性） （軟部肉腫・骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）・末端黒子型黒色腫acral lentiginous melanoma末端黒子型黒色腫（acral lentiginous melanoma）acral lentiginous melanoma（末端黒子型黒色腫）・髄膜腫Meningioma髄膜腫（Meningioma）Meningioma（髄膜腫））が多い。死因は心筋梗塞と癌で、平均死亡年齢54歳。