Li-Fraumeni症候群

🧠 全体像：Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）はTP53の生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）による常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）の遺伝性腫瘍症候群hereditary cancer syndromes遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes）hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群）で、「ゲノムの守護者」を生まれつき半分失っているために、生涯を通じて多臓器・若年発症・多重がんという形で発癌が繰り返される。副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）・脈絡叢腫瘍choroid plexus tumor脈絡叢腫瘍（choroid plexus tumor）choroid plexus tumor（脈絡叢腫瘍）・骨/軟部肉腫・若年性Juvenile-onset若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性）乳癌・中枢神経腫瘍CNS tumor中枢神経腫瘍（CNS tumor）CNS tumor（中枢神経腫瘍）が中核腫瘍であり、Chompret基準を満たせばTP53の遺伝学的検査に進む。もう一つの特徴が放射線感受性radiosensitivity放射線感受性（radiosensitivity）radiosensitivity（放射線感受性）で、二次発癌second malignancy (secondary carcinogenesis)二次発癌（second malignancy (secondary carcinogenesis)）second malignancy (secondary carcinogenesis)（二次発癌）のリスクゆえに診断・治療の両面で被曝radiation exposure被曝（radiation exposure）radiation exposure（被曝）を最小化する判断が必要になる。

病態

TP53とKnudsonの2ヒットモデル

TP53は細胞周期チェックポイントcell cycle checkpoint細胞周期チェックポイント（cell cycle checkpoint）cell cycle checkpoint（細胞周期チェックポイント）・DNA修復・アポトーシスを統括する腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）であり、通常はMDM2に抑制されているが、DNA損傷を受けると安定化してp21（Rb経由のG1停止）・GADD45（修復）・Bax/PUMA（アポトーシス）を活性化する。Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）では、このTP53アレルの一方をすでに生殖細胞系列で失った状態（1ヒット目）で生まれるため、体細胞での2つ目のヒットだけで細胞周期の監視機構が失われ、発癌に至る。

💡 網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）のRB1と同じKnudsonの2ヒットモデルKnudson two-hit modelKnudsonの2ヒットモデル（Knudson two-hit model）Knudson two-hit model（Knudsonの2ヒットモデル）に従うが、RB1が単一臓器（網膜）に腫瘍を作るのに対し、TP53はほぼ全身の細胞で監視機能を担うため、症候群としての腫瘍スペクトラムがはるかに広い。

中核腫瘍（コア腫瘍）

臨床像

コア腫瘍のいずれかが若年で発症し、多くの場合その後の人生で異なる臓器に2つ目・3つ目の原発性腫瘍が生じる「多重がん」の経過をたどる。強い家族歴（複数世代・複数臓器の若年がん）を伴うことが多いが、新規変異new mutation新規変異（new mutation）new mutation（新規変異）例では家族歴を欠く。

鑑別診断

若年発症・多発性・強い家族歴という所見は、他の常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）の遺伝性腫瘍症候群hereditary cancer syndromes遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes）hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群）にも共通する。原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）・腫瘍スペクトラム・典型的な発症年齢で区別する。

💡 いずれも常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）でKnudsonの2ヒットモデルKnudson two-hit modelKnudsonの2ヒットモデル（Knudson two-hit model）Knudson two-hit model（Knudsonの2ヒットモデル）に従う遺伝性腫瘍症候群hereditary cancer syndromes遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes）hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群）だが、Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）はTP53が細胞周期の中枢を担うために腫瘍スペクトラムが臓器横断的に広い点が最大の鑑別点であり、他の3つは責任遺伝子の機能に応じて腫瘍が特定の臓器系organ system臓器系（organ system）organ system（臓器系）に集中する。

乳癌が重なる鑑別として遺伝性乳癌卵巣癌症候群HBOC遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）HBOC（遺伝性乳癌卵巣癌症候群）も挙げられる。BRCA1・BRCA2は相同組換え修復homologous recombination repair (HRR)相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)）homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復）に関わる腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）で、乳癌・卵巣癌・前立腺癌・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）を中心とするのに対し、Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）の乳癌はTP53によるDNA損傷応答の破綻に起因し、乳癌に加えて肉腫や小児期の中枢神経腫瘍CNS tumor中枢神経腫瘍（CNS tumor）CNS tumor（中枢神経腫瘍）・副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）を伴う点で区別される。

診断基準

家族歴と発症年齢のパターンからTP53生殖細胞系列検査の適応を判断する。

⭐ 改訂Chompret基準revised Chompret criteria改訂Chompret基準（revised Chompret criteria）revised Chompret criteria（改訂Chompret基準）（2015年版）は次の4経路のいずれかを満たせばTP53検査の対象とする、古典基準より感度の高い基準である。

1. 発端者proband発端者（proband）proband（発端者）がコア腫瘍（若年性Juvenile-onset若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性）乳癌・軟部肉腫・骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）・中枢神経腫瘍CNS tumor中枢神経腫瘍（CNS tumor）CNS tumor（中枢神経腫瘍）・副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌））を46歳未満で発症し、かつ第一度・第二度近親者first- and second-degree relatives第一度・第二度近親者（first- and second-degree relatives）first- and second-degree relatives（第一度・第二度近親者）の少なくとも1人が56歳未満でコア腫瘍（発端者proband発端者（proband）proband（発端者）が乳癌の場合、近親者の乳癌は数えない）、または多重腫瘍を発症している
2. 発端者proband発端者（proband）proband（発端者）が多重腫瘍（多発乳癌を除く）をもち、そのうち2つがコア腫瘍で、最初の発症が46歳未満
3. 発端者proband発端者（proband）proband（発端者）が副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）・脈絡叢腫瘍choroid plexus tumor脈絡叢腫瘍（choroid plexus tumor）choroid plexus tumor（脈絡叢腫瘍）・胎児性未分化型横紋筋肉腫rhabdomyosarcoma横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma）rhabdomyosarcoma（横紋筋肉腫）のいずれかを発症（家族歴を問わない）
4. 女性の発端者proband発端者（proband）proband（発端者）が31歳未満で乳癌を発症

両基準を組み合わせてTP53検査の適応を判断するのが現行の実務である。

flowchart TD
    A["若年発症・多重がん・強い家族歴を疑う"] --> B{"古典的基準または<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='revised Chompret criteria'>改訂Chompret基準</span>を満たすか"}
    B -->|"満たす"| C["TP53生殖細胞系列の遺伝学的検査"]
    B -->|"満たさない"| D["経過観察・再評価"]
    C --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>を確認"}
    E -->|"陽性"| F["本人に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surveillance'>サーベイランス</span>開始、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blood relative'>血縁者</span>に遺伝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='counseling'>カウンセリング</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cascade testing'>カスケード検査</span>"]
    E -->|"陰性"| D

サーベイランスと放射線感受性

病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）保因者には、生涯にわたる年1回の集学的multidisciplinary集学的（multidisciplinary）multidisciplinary（集学的）サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）（TorontoプロトコルToronto protocolTorontoプロトコル（Toronto protocol）Toronto protocol（Torontoプロトコル））を行う。成人では全身MRI・脳MRIbrain MRI脳MRI（brain MRI）brain MRI（脳MRI）を年1回、女性は18〜20歳ごろから乳房MRIを年1回、腹部・骨盤超音波を年1回、皮膚・神経診察を含む身体診察physical examination身体診察（physical examination）physical examination（身体診察）を年1回行い、大腸内視鏡colonoscopy大腸内視鏡（colonoscopy）colonoscopy（大腸内視鏡）は25歳から数年ごとに追加する。小児期は副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）の浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）が特に高いため、18歳未満では腹部超音波をより高頻度（3〜4か月ごと）に行い、必要に応じてホルモン検査を組み合わせる。被曝radiation exposure被曝（radiation exposure）radiation exposure（被曝）を伴うCTやマンモグラフィmammographyマンモグラフィ（mammography）mammography（マンモグラフィ）は可能な限り避け、MRIに置き換える。

⭐ 病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）保因児への発症前検査presymptomatic testing発症前検査（presymptomatic testing）presymptomatic testing（発症前検査）は、成人発症疾患（BRCA関連のHBOCなど）で一般に成人になるまで先送りされるのとは対照的に、Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）では副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）・脈絡叢腫瘍choroid plexus tumor脈絡叢腫瘍（choroid plexus tumor）choroid plexus tumor（脈絡叢腫瘍）・肉腫など小児期発症のコア腫瘍が多いため、出生後・年少児からの検査とサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）開始が支持される。発端者proband発端者（proband）proband（発端者）で病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）が確認され次第、血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）へのカスケード検査cascade testingカスケード検査（cascade testing）cascade testing（カスケード検査）と遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）をすみやかに提供する。

⚠️ Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）はTP53によるDNA損傷応答そのものが障害されているため、電離放射線ionizing radiation電離放射線（ionizing radiation）ionizing radiation（電離放射線）への感受性が高く、放射線治療・診断被曝radiation exposure被曝（radiation exposure）radiation exposure（被曝）のいずれもが二次発癌second malignancy (secondary carcinogenesis)二次発癌（second malignancy (secondary carcinogenesis)）second malignancy (secondary carcinogenesis)（二次発癌）のリスクを大きく高める。 乳癌治療cancer therapy癌治療（cancer therapy）cancer therapy（癌治療）では乳房温存術breast-conserving surgery乳房温存術（breast-conserving surgery）breast-conserving surgery（乳房温存術）＋放射線療法より全乳房切除を優先し、放射線治療が避けられない場合も陽子線治療proton beam therapy陽子線治療（proton beam therapy）proton beam therapy（陽子線治療）など照射体積を絞れる手法を検討するなど、診断・治療のいずれの場面でも電離放射線ionizing radiation電離放射線（ionizing radiation）ionizing radiation（電離放射線）を避けられる選択肢を優先して判断する。

まとめ

• Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）はTP53の生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）による常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）の遺伝性腫瘍症候群hereditary cancer syndromes遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes）hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群）で、Knudsonの2ヒットモデルKnudson two-hit modelKnudsonの2ヒットモデル（Knudson two-hit model）Knudson two-hit model（Knudsonの2ヒットモデル）に従う。
• 中核腫瘍は副腎皮質癌adrenocortical carcinoma (ACC)副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma (ACC)）adrenocortical carcinoma (ACC)（副腎皮質癌）・脈絡叢腫瘍choroid plexus tumor脈絡叢腫瘍（choroid plexus tumor）choroid plexus tumor（脈絡叢腫瘍）・骨/軟部肉腫・若年性Juvenile-onset若年性（Juvenile-onset）Juvenile-onset（若年性）乳癌・中枢神経腫瘍CNS tumor中枢神経腫瘍（CNS tumor）CNS tumor（中枢神経腫瘍）（TP53変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）髄芽腫Medulloblastoma髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫）を含む）・白血病である。
• 古典的Li-Fraumeni基準に加え、より感度の高い改訂Chompret基準revised Chompret criteria改訂Chompret基準（revised Chompret criteria）revised Chompret criteria（改訂Chompret基準）（2015年版）を満たせばTP53生殖細胞系列検査に進む。
• 陽性であれば血縁者blood relative血縁者（blood relative）blood relative（血縁者）への遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）・カスケード検査cascade testingカスケード検査（cascade testing）cascade testing（カスケード検査）と、TorontoプロトコルToronto protocolTorontoプロトコル（Toronto protocol）Toronto protocol（Torontoプロトコル）による年1回の全身・脳・（女性は乳房）MRI中心のサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）を開始する。小児期発症のコア腫瘍が多いため、発症前検査presymptomatic testing発症前検査（presymptomatic testing）presymptomatic testing（発症前検査）・サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）は成人発症疾患と異なり年少児から行う。
• 放射線感受性radiosensitivity放射線感受性（radiosensitivity）radiosensitivity（放射線感受性）が高いため、診断・治療のいずれでも電離放射線ionizing radiation電離放射線（ionizing radiation）ionizing radiation（電離放射線）の使用を最小化する判断が管理上の核心となる。
• 網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）（RB1）、家族性大腸腺腫症familial adenomatous polyposis, FAP家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis, FAP）familial adenomatous polyposis, FAP（家族性大腸腺腫症）・リンチ症候群Lynch syndromeリンチ症候群（Lynch syndrome）Lynch syndrome（リンチ症候群）（APC／MMR遺伝子）、多発性内分泌腫瘍症multiple endocrine neoplasia (MEN)多発性内分泌腫瘍症（multiple endocrine neoplasia (MEN)）multiple endocrine neoplasia (MEN)（多発性内分泌腫瘍症）（MEN1／RET）、HBOC（BRCA1／BRCA2）はいずれも常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）の遺伝性腫瘍症候群hereditary cancer syndromes遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes）hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群）だが、責任遺伝子と腫瘍スペクトラムでLi-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）と鑑別する。