家族性大腸腺腫症・リンチ症候群

🧠 全体像：遺伝性大腸癌症候群は、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） の違いで介入方針がまったく異なる。家族性大腸腺腫症familial adenomatous polyposis, FAP 家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis, FAP）familial adenomatous polyposis, FAP（家族性大腸腺腫症） （FAP）はAPC遺伝子異常により「腺腫が数百〜数千個できる」量の病気で、未治療なら中年までにほぼ100%癌化するため予防的大腸切除が前提となる。Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） はミスマッチ修復 mismatch repair, MMR ミスマッチ修復（mismatch repair, MMR） mismatch repair, MMR（ミスマッチ修復） （MMR）遺伝子異常により「少数の腺腫が急速に癌化しやすい」質の病気で、“nonpolyposis”の名の通りポリープ自体は少なく、予防的大腸切除ではなく頻回な内視鏡サーベイランス endoscopic surveillance 内視鏡サーベイランス（endoscopic surveillance） endoscopic surveillance（内視鏡サーベイランス） と家族への遺伝カウンセリングが中心になる。両者とも大腸に限局しない多臓器の癌リスクを伴う点も共通する。

ポリポーシス症候群の全体像

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Polyposis syndromes'>ポリポーシス症候群</span>"]
    A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenomatous'>腺腫性</span>（APC・MUTYH遺伝子異常）"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hamartomatous'>過誤腫性</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor suppressor genes'>腫瘍抑制遺伝子</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline mutation'>胚細胞変異</span>）"]
    B --> B1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='familial adenomatous polyposis, FAP'>家族性大腸腺腫症</span>（FAP）・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Gardner phenotype'>Gardner表現型</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal dominant'>常染色体顕性</span>（APC）"]
    B --> B2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MUTYH-associated polyposis'>MUTYH関連ポリポーシス</span>（MAP）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal recessive'>常染色体劣性</span>（MUTYH）"]
    C --> C1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Peutz-Jeghers syndrome'>Peutz-Jeghers症候群</span>（STK11）"]
    C --> C2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='juvenile polyposis syndrome'>若年性ポリポーシス症候群</span>"]

Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） は「非ポリポーシス polyposisポリポーシス（polyposis） polyposis（ポリポーシス）」という名称の通りポリープの数自体は多くないため、上記のポリポーシス症候群 Polyposis syndromes ポリポーシス症候群（Polyposis syndromes） Polyposis syndromes（ポリポーシス症候群） とは別の軸（ミスマッチ修復欠損mismatch repair deficiency (dMMR)ミスマッチ修復欠損（mismatch repair deficiency (dMMR)）mismatch repair deficiency (dMMR)（ミスマッチ修復欠損））で理解する。

家族性大腸腺腫症（FAP）

遺伝と表現型

• APC遺伝子（5q21）の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） による常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） 疾患で、思春期には100個未満、30歳までに500〜2500個の大腸腺腫を生じる古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） FAPが代表型である。未治療なら中年までに大腸癌リスクはほぼ100%に近づく。
• 変異部位により表現型が異なり、腺腫数が100個未満で発症・癌化がやや遅い減弱型FAPattenuated FAP 減弱型FAP（attenuated FAP）attenuated FAP（減弱型FAP） （attenuated FAP）も存在する。減弱型では予防的大腸切除を急がず、内視鏡的ポリープ切除 polypectomy ポリープ切除（polypectomy） polypectomy（ポリープ切除） で長期管理できる場合がある。
• Gardner表現型Gardner phenotypeGardner表現型（Gardner phenotype）Gardner phenotype（Gardner表現型）は消化管外に骨腫、歯牙異常（過剰歯supernumerary teeth過剰歯（supernumerary teeth）supernumerary teeth（過剰歯）・埋伏歯impacted tooth埋伏歯（impacted tooth）impacted tooth（埋伏歯））、類皮腫Dermoid tumors類皮腫（Dermoid tumors）Dermoid tumors（類皮腫）、デスモイド腫瘍desmoid tumor デスモイド腫瘍（desmoid tumor）desmoid tumor（デスモイド腫瘍） を伴う。「a gardener plants sod（庭師は芝を植える）」という語呂の通り「SOD」（皮脂嚢胞Sebaceous cysts皮脂嚢胞（Sebaceous cysts）Sebaceous cysts（皮脂嚢胞）・骨腫・類皮腫Dermoid tumors類皮腫（Dermoid tumors）Dermoid tumors（類皮腫） Desmoid）で覚える。
• 大腸以外にも十二指腸・胃底腺ポリープFundic gland polyp胃底腺ポリープ（Fundic gland polyp）Fundic gland polyp（胃底腺ポリープ）、甲状腺乳頭癌 papillary carcinoma (thyroid: PTC)乳頭癌（papillary carcinoma (thyroid: PTC)） papillary carcinoma (thyroid: PTC)（乳頭癌）、肝芽腫hepatoblastoma 肝芽腫（hepatoblastoma）hepatoblastoma（肝芽腫） （小児）、脳腫瘍brain tumor 脳腫瘍（brain tumor）brain tumor（脳腫瘍） （古くは「Turcot症候群Turcot syndromeTurcot症候群（Turcot syndrome）Turcot syndrome（Turcot症候群）」と呼ばれた表現型で、APC異常では髄芽腫Medulloblastoma髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫）を伴いやすい）などの臓器を横断したリスクが上がる。

サーベイランスと予防的手術

flowchart TD
    A["FAPを疑う多発腺腫・家族歴"] --> B["遺伝カウンセリング＋APC<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>"]
    B --> C["12歳頃から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower gastrointestinal endoscopy'>下部消化管内視鏡</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='surveillance'>サーベイランス</span>開始"]
    C --> D{"癌・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-grade dysplasia'>高度異形成</span>・制御不能なポリープ負荷か"}
    D -->|"いいえ"| C
    D -->|"はい"| E["予防的大腸手術"]
    E --> F["直腸負荷が軽い：結腸全摘＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ileorectal anastomosis'>回腸直腸吻合</span>"]
    E --> G["直腸負荷が高い：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total colectomy'>大腸全摘</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ileal pouch-anal anastomosis, IPAA'>回腸嚢肛門吻合</span>"]
    B --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upper gastrointestinal endoscopy'>上部消化管内視鏡</span>（十二指腸・胃）と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='desmoid (tumor)'>デスモイド</span>の生涯<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surveillance'>サーベイランス</span>"]

• 無症候の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） 保有者は12歳頃から下部消化管内視鏡 lower gastrointestinal endoscopy 下部消化管内視鏡（lower gastrointestinal endoscopy） lower gastrointestinal endoscopy（下部消化管内視鏡） サーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） を開始し、癌・高度異形成high-grade dysplasia高度異形成（high-grade dysplasia）high-grade dysplasia（高度異形成）・内視鏡で制御できないポリープ負荷が予防的大腸切除の適応となる。術式は直腸ポリープ負荷、癌の有無、肛門機能、妊孕性、デスモイドdesmoid (tumor) デスモイド（desmoid (tumor)）desmoid (tumor)（デスモイド） リスク、患者希望で個別に選び、全例を一律に回腸嚢肛門吻合 ileal pouch-anal anastomosis, IPAA 回腸嚢肛門吻合（ileal pouch-anal anastomosis, IPAA） ileal pouch-anal anastomosis, IPAA（回腸嚢肛門吻合） としない。
• 十二指腸・乳頭部ポリープはSpigelman分類 Spigelman classification Spigelman分類（Spigelman classification） Spigelman classification（Spigelman分類） （ポリープ数・大きさ・組織型・異形成度）でリスクを層別化し、内視鏡的サーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） 間隔と内視鏡的・外科的切除の要否を決める。デスモイド腫瘍desmoid tumorデスモイド腫瘍（desmoid tumor）desmoid tumor（デスモイド腫瘍）・甲状腺・肝芽腫hepatoblastoma 肝芽腫（hepatoblastoma）hepatoblastoma（肝芽腫） （小児期）も生涯にわたり監視する。
• コックス-2選択的阻害薬のセレコキシブcelecoxibセレコキシブ（celecoxib）celecoxib（セレコキシブ）は、FAPにおける大腸腺腫数を減少させる補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） として承認されている。ただし内視鏡的サーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） や予防的手術の代替にはならず、心血管リスクを踏まえて個別に適応を判断する。

MUTYH関連ポリポーシス（MAP）

MUTYH遺伝子の両アレル性 biallelic 両アレル性（biallelic） biallelic（両アレル性） （常染色体劣性）病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） による疾患で、臨床像はFAP・減弱型FAPattenuated FAP 減弱型FAP（attenuated FAP）attenuated FAP（減弱型FAP） に類似した多発腺腫性ポリープ Adenomatous polyp 腺腫性ポリープ（Adenomatous polyp） Adenomatous polyp（腺腫性ポリープ） を呈するが、遺伝形式が異なるため家系内の発症パターン（同胞発症はあるが親から子への顕性 revealed 顕性（revealed） revealed（顕性） 遺伝ではない）や遺伝カウンセリングの内容が異なる。大腸癌に加え十二指腸癌のリスクも上昇し、サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）・予防的手術の考え方はFAPに準じて個別化する。

Lynch症候群（HNPCC）

遺伝と腫瘍スペクトラム

• MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAMなどミスマッチ修復 mismatch repair, MMR ミスマッチ修復（mismatch repair, MMR） mismatch repair, MMR（ミスマッチ修復） （MMR）系遺伝子の生殖細胞系列異常による常染色体顕性遺伝 autosomal dominant inheritance 常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance） autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝） 疾患である。「非ポリポーシス polyposisポリポーシス（polyposis） polyposis（ポリポーシス）」という名称でも腺腫自体は存在し、通常は少数だが急速に癌化しやすい。
• 大腸癌に加え、子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）・卵巣癌・胃癌・小腸癌small bowel cancer小腸癌（small bowel cancer）small bowel cancer（小腸癌）・尿路上皮癌urothelial carcinoma尿路上皮癌（urothelial carcinoma）urothelial carcinoma（尿路上皮癌）・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・脳腫瘍brain tumor 脳腫瘍（brain tumor）brain tumor（脳腫瘍） （グリオブラストーマglioblastomaグリオブラストーマ（glioblastoma）glioblastoma（グリオブラストーマ））など、多臓器にわたる癌リスクが上昇する。女性ではLynch症候群 Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)） Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） による生涯癌リスクが大腸癌と子宮体癌 endometrial cancer 子宮体癌（endometrial cancer） endometrial cancer（子宮体癌） でほぼ拮抗するため、婦人科サーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） は大腸サーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） と同格に扱う。
• Amsterdam基準Amsterdam criteriaAmsterdam基準（Amsterdam criteria）Amsterdam criteria（Amsterdam基準）・改訂Bethesda基準revised Bethesda guidelines 改訂Bethesda基準（revised Bethesda guidelines）revised Bethesda guidelines（改訂Bethesda基準） は家族歴からLynch症候群 Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)） Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） を疑うための古典的な臨床基準だが、家族歴が乏しい症例を見逃すため、現在はすべての大腸癌（および子宮体癌 endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer） endometrial cancer（子宮体癌））でミスマッチ修復蛋白免疫染色 mismatch repair protein immunohistochemistry ミスマッチ修復蛋白免疫染色（mismatch repair protein immunohistochemistry） mismatch repair protein immunohistochemistry（ミスマッチ修復蛋白免疫染色） またはMSI検査を行うuniversal tumor testingが標準となっている（詳細は大腸癌を参照）。

サーベイランスと予防

⚠️ Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） では病変がない大腸へのFAPのような予防的大腸切除は行わない。「非ポリポーシス polyposisポリポーシス（polyposis） polyposis（ポリポーシス）」という名称を「腺腫がない」「予防的手術が不要」という意味だけで覚えず、癌化した際の切除範囲選択とサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） 間隔の個別化が管理の中心であることを理解する。

Peutz-Jeghers症候群・若年性ポリポーシス症候群（概要）

過誤腫性ポリポーシスhamartomatous polyposis 過誤腫性ポリポーシス（hamartomatous polyposis）hamartomatous polyposis（過誤腫性ポリポーシス） 症候群であるPeutz-Jeghers症候群 Peutz-Jeghers syndrome Peutz-Jeghers症候群（Peutz-Jeghers syndrome） Peutz-Jeghers syndrome（Peutz-Jeghers症候群） （STK11病的バリアント pathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント））・若年性ポリポーシス症候群juvenile polyposis syndrome 若年性ポリポーシス症候群（juvenile polyposis syndrome）juvenile polyposis syndrome（若年性ポリポーシス症候群） は、FAP・Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） とは異なる腫瘍抑制遺伝子 tumor suppressor genes 腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes） tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子） の胚細胞変異 germline mutation 胚細胞変異（germline mutation） germline mutation（胚細胞変異） による疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） で、消化管過誤腫性ポリープ hamartomatous polyp 過誤腫性ポリープ（hamartomatous polyp） hamartomatous polyp（過誤腫性ポリープ） と多臓器（膵・乳房・婦人科領域・精巣など）の癌リスク上昇を特徴とする。詳細な臨床像・サーベイランスsurveillance サーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス） は外科学 S-16を参照。

まとめ

• FAPはAPC遺伝子異常による量的な病気（腺腫数百〜数千個、未治療でほぼ100%癌化）で、12歳頃からのサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） と予防的大腸切除が管理の柱である。
• MAPはMUTYH遺伝子の常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） 異常によりFAPに似た表現型を呈するが、遺伝形式が異なるため遺伝カウンセリングの内容が異なる。
• Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） はMMR遺伝子異常による質的な病気（少数の腺腫が急速に癌化）で、大腸癌以外に子宮体癌 endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer） endometrial cancer（子宮体癌）・卵巣癌などの多臓器リスクを伴い、universal tumor testingで拾い上げ、遺伝子別のサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） と発症時の個別化切除で管理する。
• Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） では病変のない大腸への予防的切除 prophylactic resection 予防的切除（prophylactic resection） prophylactic resection（予防的切除） は行わない点がFAPと対照的である。
• 低用量アスピリンlow-dose aspirin 低用量アスピリン（low-dose aspirin）low-dose aspirin（低用量アスピリン） はLynch症候群 Lynch syndrome (HNPCC) Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)） Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） における大腸癌化学予防 chemoprophylaxis 化学予防（chemoprophylaxis） chemoprophylaxis（化学予防） として、セレコキシブcelecoxib セレコキシブ（celecoxib）celecoxib（セレコキシブ） はFAPにおける腺腫数減少の補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） として位置づけられるが、いずれもサーベイランス surveillanceサーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス）・手術の代替にはならない。