家族性大腸腺腫症・リンチ症候群

🧠 全体像：遺伝性大腸癌症候群は、原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）の違いで介入方針がまったく異なる。家族性大腸腺腫症FAP家族性大腸腺腫症（FAP）FAP（家族性大腸腺腫症）はAPC遺伝子異常により「腺腫が数百〜数千個できる」量の病気で、未治療なら中年までにほぼ100%癌化するため予防的大腸切除が前提となる。Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）はミスマッチ修復MMRミスマッチ修復（MMR）MMR（ミスマッチ修復）遺伝子異常により「少数の腺腫が急速に癌化しやすい」質の病気で、“nonpolyposis”の名の通りポリープ自体は少なく、予防的大腸切除ではなく頻回な内視鏡サーベイランスendoscopic surveillance内視鏡サーベイランス（endoscopic surveillance）endoscopic surveillance（内視鏡サーベイランス）と家族への遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）が中心になる。両者とも大腸に限局しない多臓器の癌リスクを伴う点も共通する。

ポリポーシス症候群の全体像

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Polyposis syndromes'>ポリポーシス症候群</span>"]
    A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenomatous'>腺腫性</span>（APC・MUTYH遺伝子異常）"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hamartomatous'>過誤腫性</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor suppressor genes'>腫瘍抑制遺伝子</span>の胚細胞変異）"]
    B --> B1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='FAP'>家族性大腸腺腫症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Gardner phenotype'>Gardner表現型</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='APC'>常染色体顕性</span>"]
    B --> B2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MUTYH-associated polyposis'>MUTYH関連ポリポーシス</span>（MAP）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='MUTYH'>常染色体劣性</span>"]
    C --> C1["Peutz-Jeghers症候群（STK11）"]
    C --> C2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='juvenile polyposis syndrome'>若年性ポリポーシス症候群</span>"]

Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）は「非ポリポーシスpolyposisポリポーシス（polyposis）polyposis（ポリポーシス）」という名称の通りポリープの数自体は多くないため、上記のポリポーシス症候群Polyposis syndromesポリポーシス症候群（Polyposis syndromes）Polyposis syndromes（ポリポーシス症候群）とは別の軸（ミスマッチ修復欠損mismatch repair deficiency (dMMR)ミスマッチ修復欠損（mismatch repair deficiency (dMMR)）mismatch repair deficiency (dMMR)（ミスマッチ修復欠損））で理解する。

家族性大腸腺腫症（FAP）

遺伝と表現型

• APC遺伝子（5q21）の病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）による常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）疾患で、思春期には100個未満、30歳までに500〜2500個の大腸腺腫を生じる古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）FAPが代表型である。未治療なら中年までに大腸癌リスクはほぼ100%に近づく。
• 変異部位により表現型が異なり、腺腫数が100個未満で発症・癌化がやや遅い減弱型FAPattenuated FAP減弱型FAP（attenuated FAP）attenuated FAP（減弱型FAP）（attenuated FAP）も存在する。減弱型では予防的大腸切除を急がず、内視鏡的ポリープ切除で長期管理できる場合がある。
• Gardner表現型Gardner phenotypeGardner表現型（Gardner phenotype）Gardner phenotype（Gardner表現型）は消化管外に骨腫、歯牙異常（過剰歯supernumerary teeth過剰歯（supernumerary teeth）supernumerary teeth（過剰歯）・埋伏歯impacted tooth埋伏歯（impacted tooth）impacted tooth（埋伏歯））、類皮腫Dermoid tumors類皮腫（Dermoid tumors）Dermoid tumors（類皮腫）、デスモイド腫瘍desmoid tumorデスモイド腫瘍（desmoid tumor）desmoid tumor（デスモイド腫瘍）を伴う。「a gardener plants sod（庭師は芝を植える）」という語呂の通り「SOD」（皮脂嚢胞Sebaceous cysts皮脂嚢胞（Sebaceous cysts）Sebaceous cysts（皮脂嚢胞）・骨腫・類皮腫Dermoid tumors類皮腫（Dermoid tumors）Dermoid tumors（類皮腫） Desmoid）で覚える。
• 大腸以外にも十二指腸・胃底腺ポリープFundic gland polyp胃底腺ポリープ（Fundic gland polyp）Fundic gland polyp（胃底腺ポリープ）、甲状腺乳頭癌papillary carcinoma (thyroid: PTC)乳頭癌（papillary carcinoma (thyroid: PTC)）papillary carcinoma (thyroid: PTC)（乳頭癌）、肝芽腫hepatoblastoma肝芽腫（hepatoblastoma）hepatoblastoma（肝芽腫）（小児）、脳腫瘍brain tumor脳腫瘍（brain tumor）brain tumor（脳腫瘍）（古くは「Turcot症候群Turcot syndromeTurcot症候群（Turcot syndrome）Turcot syndrome（Turcot症候群）」と呼ばれた表現型で、APC異常では髄芽腫Medulloblastoma髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫）を伴いやすい）などの臓器を横断したリスクが上がる。

サーベイランスと予防的手術

flowchart TD
    A["FAPを疑う多発腺腫・家族歴"] --> B["遺伝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='counseling'>カウンセリング</span>＋APC<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>"]
    B --> C["12歳頃から下部消化管<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endoscopic surveillance'>内視鏡サーベイランス</span>開始"]
    C --> D{"癌・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-grade dysplasia'>高度異形成</span>・制御不能なポリープ負荷か"}
    D -->|"いいえ"| C
    D -->|"はい"| E["予防的大腸手術"]
    E --> F["直腸負荷が軽い：結腸全摘＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ileorectal anastomosis'>回腸直腸吻合</span>"]
    E --> G["直腸負荷が高い：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='total colectomy'>大腸全摘</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ileal pouch-anal anastomosis, IPAA'>回腸嚢肛門吻合</span>"]
    B --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upper gastrointestinal endoscopy'>上部消化管内視鏡</span>（十二指腸・胃）と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='desmoid (tumor)'>デスモイド</span>の生涯<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surveillance'>サーベイランス</span>"]

• 無症候の病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）保有者は12歳頃から下部消化管内視鏡サーベイランスendoscopic surveillance内視鏡サーベイランス（endoscopic surveillance）endoscopic surveillance（内視鏡サーベイランス）を開始し、癌・高度異形成high-grade dysplasia高度異形成（high-grade dysplasia）high-grade dysplasia（高度異形成）・内視鏡で制御できないポリープ負荷が予防的大腸切除の適応となる。術式は直腸ポリープ負荷、癌の有無、肛門機能、妊孕性、デスモイドdesmoid (tumor)デスモイド（desmoid (tumor)）desmoid (tumor)（デスモイド）リスク、患者希望で個別に選び、全例を一律に回腸嚢肛門吻合ileal pouch-anal anastomosis, IPAA回腸嚢肛門吻合（ileal pouch-anal anastomosis, IPAA）ileal pouch-anal anastomosis, IPAA（回腸嚢肛門吻合）としない。
• 十二指腸・乳頭部ポリープはSpigelman分類Spigelman classificationSpigelman分類（Spigelman classification）Spigelman classification（Spigelman分類）（ポリープ数・大きさ・組織型・異形成度）でリスクを層別化し、内視鏡的サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）間隔と内視鏡的・外科的切除の要否を決める。デスモイド腫瘍desmoid tumorデスモイド腫瘍（desmoid tumor）desmoid tumor（デスモイド腫瘍）・甲状腺・肝芽腫hepatoblastoma肝芽腫（hepatoblastoma）hepatoblastoma（肝芽腫）（小児期）も生涯にわたり監視する。
• コックス-2選択的阻害薬のセレコキシブcelecoxibセレコキシブ（celecoxib）celecoxib（セレコキシブ）は、FAPにおける大腸腺腫数を減少させる補助療法adjuvant therapy補助療法（adjuvant therapy）adjuvant therapy（補助療法）として承認されている。ただし内視鏡的サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）や予防的手術の代替にはならず、心血管リスクを踏まえて個別に適応を判断する。

MUTYH関連ポリポーシス（MAP）

MUTYH遺伝子の両アレル性（常染色体劣性）病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）による疾患で、臨床像はFAP・減弱型FAPattenuated FAP減弱型FAP（attenuated FAP）attenuated FAP（減弱型FAP）に類似した多発腺腫性ポリープAdenomatous polyp腺腫性ポリープ（Adenomatous polyp）Adenomatous polyp（腺腫性ポリープ）を呈するが、遺伝形式が異なるため家系内の発症パターン（同胞発症はあるが親から子への顕性revealed顕性（revealed）revealed（顕性）遺伝ではない）や遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）の内容が異なる。大腸癌に加え十二指腸癌のリスクも上昇し、サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）・予防的手術の考え方はFAPに準じて個別化する。

Lynch症候群（HNPCC）

遺伝と腫瘍スペクトラム

• MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAMepithelial cell adhesion moleculeEPCAM（epithelial cell adhesion molecule）epithelial cell adhesion molecule（EPCAM）などミスマッチ修復mismatch repair, MMRミスマッチ修復（mismatch repair, MMR）mismatch repair, MMR（ミスマッチ修復）（MMR）系遺伝子の生殖細胞系列異常による常染色体顕性遺伝autosomal dominant inheritance常染色体顕性遺伝（autosomal dominant inheritance）autosomal dominant inheritance（常染色体顕性遺伝）疾患である。「非ポリポーシスpolyposisポリポーシス（polyposis）polyposis（ポリポーシス）」という名称でも腺腫自体は存在し、通常は少数だが急速に癌化しやすい。
• 大腸癌に加え、子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）・卵巣癌・胃癌・小腸癌・尿路上皮癌urothelial carcinoma尿路上皮癌（urothelial carcinoma）urothelial carcinoma（尿路上皮癌）・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・脳腫瘍brain tumor脳腫瘍（brain tumor）brain tumor（脳腫瘍）（グリオブラストーマglioblastomaグリオブラストーマ（glioblastoma）glioblastoma（グリオブラストーマ））など、多臓器にわたる癌リスクが上昇する。女性ではLynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）による生涯癌リスクが大腸癌と子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）でほぼ拮抗するため、婦人科サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）は大腸サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）と同格に扱う。
• Amsterdam基準Amsterdam criteriaAmsterdam基準（Amsterdam criteria）Amsterdam criteria（Amsterdam基準）・改訂Bethesda基準revised Bethesda guidelines改訂Bethesda基準（revised Bethesda guidelines）revised Bethesda guidelines（改訂Bethesda基準）は家族歴からLynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）を疑うための古典的な臨床基準だが、家族歴が乏しい症例を見逃すため、現在はすべての大腸癌（および子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌））でミスマッチ修復蛋白免疫染色mismatch repair protein immunohistochemistryミスマッチ修復蛋白免疫染色（mismatch repair protein immunohistochemistry）mismatch repair protein immunohistochemistry（ミスマッチ修復蛋白免疫染色）またはMSI検査を行うuniversal tumor testingが標準となっている（詳細は大腸癌を参照）。

サーベイランスと予防

⚠️ Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）では病変がない大腸へのFAPのような予防的大腸切除は行わない。「非ポリポーシスpolyposisポリポーシス（polyposis）polyposis（ポリポーシス）」という名称を「腺腫がない」「予防的手術が不要」という意味だけで覚えず、癌化した際の切除範囲選択とサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）間隔の個別化が管理の中心であることを理解する。

Peutz-Jeghers症候群・若年性ポリポーシス症候群（概要）

過誤腫性ポリポーシスhamartomatous polyposis過誤腫性ポリポーシス（hamartomatous polyposis）hamartomatous polyposis（過誤腫性ポリポーシス）症候群であるPeutz-Jeghers症候群（STK11病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント））・若年性ポリポーシス症候群juvenile polyposis syndrome若年性ポリポーシス症候群（juvenile polyposis syndrome）juvenile polyposis syndrome（若年性ポリポーシス症候群）は、FAP・Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）とは異なる腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）の胚細胞変異による疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）で、消化管過誤腫性hamartomatous過誤腫性（hamartomatous）hamartomatous（過誤腫性）ポリープと多臓器（膵・乳房・婦人科領域・精巣など）の癌リスク上昇を特徴とする。詳細な臨床像・サーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）は外科学 S-16を参照。

まとめ

• FAPはAPC遺伝子異常による量的な病気（腺腫数百〜数千個、未治療でほぼ100%癌化）で、12歳頃からのサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）と予防的大腸切除が管理の柱である。
• MAPはMUTYH遺伝子の常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）異常によりFAPに似た表現型を呈するが、遺伝形式が異なるため遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）の内容が異なる。
• Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）はMMR遺伝子異常による質的な病気（少数の腺腫が急速に癌化）で、大腸癌以外に子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）・卵巣癌などの多臓器リスクを伴い、universal tumor testingで拾い上げ、遺伝子別のサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）と発症時の個別化切除で管理する。
• Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）では病変のない大腸への予防的切除は行わない点がFAPと対照的である。
• 低用量アスピリンlow-dose aspirin低用量アスピリン（low-dose aspirin）low-dose aspirin（低用量アスピリン）はLynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）における大腸癌化学予防chemoprophylaxis化学予防（chemoprophylaxis）chemoprophylaxis（化学予防）として、セレコキシブcelecoxibセレコキシブ（celecoxib）celecoxib（セレコキシブ）はFAPにおける腺腫数減少の補助療法adjuvant therapy補助療法（adjuvant therapy）adjuvant therapy（補助療法）として位置づけられるが、いずれもサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）・手術の代替にはならない。