髄芽腫

🧠 全体像：髄芽腫 Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma） Medulloblastoma（髄芽腫） は小脳に生じる胎児性腫瘍 embryonal tumor胎児性腫瘍（embryonal tumor） embryonal tumor（胎児性腫瘍）で、小児の後頭蓋窩腫瘍 posterior fossa tumor 後頭蓋窩腫瘍（posterior fossa tumor） posterior fossa tumor（後頭蓋窩腫瘍） を代表する。⭐ 「小円形青色細胞small round blue cell 小円形青色細胞（small round blue cell）small round blue cell（小円形青色細胞） の腫瘍」という組織像の一言では、もう診断も予後も決まらない。 WNT・SHH・グループ3・グループ4という4つの分子群は遺伝子異常・発症年齢・予後がそれぞれ異なり、WHOWHO（World Health Organization）分類に取り込まれている¹。💡 覚え方は「場所→播種→分子群」——小脳正中に生まれ、脳脊髄液を伝って全神経軸 neuraxis 神経軸（neuraxis） neuraxis（神経軸） へ播種し、その上で分子群が治療強度を決める。⚠️ TP53 変異の意味は分子群によって正反対になる（SHH群では致命的、WNT群では予後に影響しない）²。

位置づけ

髄芽腫Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫） は後頭蓋窩腫瘍posterior fossa tumor後頭蓋窩腫瘍（posterior fossa tumor）posterior fossa tumor（後頭蓋窩腫瘍）の代表格で、小脳虫部cerebellar vermis小脳虫部（cerebellar vermis）cerebellar vermis（小脳虫部）・第四脳室fourth ventricle 第四脳室（fourth ventricle）fourth ventricle（第四脳室） に生じることが多い。診断は組織形態・分子遺伝学・画像を統合して下すものと位置づけられており¹、これはWHO中枢神経系腫瘍 central nervous system tumors 中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors） central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍） 分類第5版（WHO CNS5、2021年）が全体として求める統合診断integrated diagnosis 統合診断（integrated diagnosis）integrated diagnosis（統合診断） と階層化レポートの枠組みそのものである³。

⭐ 第四脳室fourth ventricle 第四脳室（fourth ventricle）fourth ventricle（第四脳室） を塞ぐため、初発症状は腫瘍そのものより水頭症の症状で来ることが多い。 頭痛・嘔吐・乳頭浮腫papilledema乳頭浮腫（papilledema）papilledema（乳頭浮腫）という頭蓋内圧亢進の三徴に、小脳症状cerebellar signs 小脳症状（cerebellar signs）cerebellar signs（小脳症状） （小脳性運動失調cerebellar ataxia小脳性運動失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳性運動失調）・眼振）と外転神経麻痺 abducens nerve palsy 外転神経麻痺（abducens nerve palsy） abducens nerve palsy（外転神経麻痺） による複視diplopia複視（diplopia）diplopia（複視）が重なる。画像では脳室拡大ventricular enlargement (dilatation)脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)）ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大）を伴う。

⚠️ 第四脳室fourth ventricle 第四脳室（fourth ventricle）fourth ventricle（第四脳室） に張り付いた腫瘍で上衣腫 Ependymoma 上衣腫（Ependymoma） Ependymoma（上衣腫） と迷ったら拡散強調像 diffusion-weighted imaging 拡散強調像（diffusion-weighted imaging） diffusion-weighted imaging（拡散強調像） を見る（髄芽腫Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫） は細胞密度が高くADCADC（apparent diffusion coefficient）が低い）。この鑑別の詳細は後頭蓋窩腫瘍posterior fossa tumor後頭蓋窩腫瘍（posterior fossa tumor）posterior fossa tumor（後頭蓋窩腫瘍）・脳幹腫瘍brainstem tumor脳幹腫瘍（brainstem tumor）brainstem tumor（脳幹腫瘍）に譲る。

組織像

古典型classic form 古典型（classic form）classic form（古典型） は密に増殖する小円形・未分化な腫瘍細胞（小円形青色細胞small round blue cell小円形青色細胞（small round blue cell）small round blue cell（小円形青色細胞））からなり、核/細胞質比が高く、核分裂像mitotic figures 核分裂像（mitotic figures）mitotic figures（核分裂像） とアポトーシス像が目立つ。神経突起neurite 神経突起（neurite）neurite（神経突起） を中心に腫瘍細胞が放射状に並ぶHomer-Wright偽ロゼットHomer-Wright rosettesHomer-Wright偽ロゼット（Homer-Wright rosettes）Homer-Wright rosettes（Homer-Wright偽ロゼット）が神経細胞方向への分化を示す。組織学的亜型には古典型 classic form 古典型（classic form） classic form（古典型） のほか、結節性・広範結節性亜型medulloblastoma with extensive nodularity 広範結節性亜型（medulloblastoma with extensive nodularity）medulloblastoma with extensive nodularity（広範結節性亜型） （乳児に多く比較的予後良好）と大細胞性・退形成Anaplasia 退形成（Anaplasia）Anaplasia（退形成） 性亜型（核異型が強く予後不良の傾向）がある。

⚠️ 組織学的亜型と分子群は完全には一致しない。 両者を併記して報告する（詳細は組織病理histopathology組織病理（histopathology）histopathology（組織病理） H2-115B）。

分子群

WHO CNS5 で遺伝学的に定義される区分は、WNT活性化型、SHH活性化型かつ TP53 野生型、SHH活性化型かつ TP53 変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）、非WNT非SHH型（グループ3・グループ4）である。4つの分子群は遺伝子異常・発症年齢・予後がそれぞれ異なる¹。

⚠️ この表は3〜17歳の非乳児髄芽腫 Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma） Medulloblastoma（髄芽腫） について定義されたもので、乳児にそのまま当てはめない⁴。

⭐ TP53 変異の意味は分子群で変わる

髄芽腫Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫） 397例（検証コホート156例）の解析による²。

• グループ3・グループ4では TP53 変異はほぼ皆無だった²。
• ⚠️ 5歳超のSHH髄芽腫 Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma） Medulloblastoma（髄芽腫） の死亡の72%を TP53 変異例が占めた²。多変量解析multivariable analysis 多変量解析（multivariable analysis）multivariable analysis（多変量解析） でも TP53 の状態がSHH髄芽腫 Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma） Medulloblastoma（髄芽腫） の最も重要な危険因子だった。
• SHH/TP53 変異例の患者はほぼ例外なく5〜18歳に分布し、SHH群全体の年齢分布（乳児と成人に山がある）とは大きく異なる²。
• ⭐ SHH/TP53 変異例の小児の56%が生殖細胞系列 TP53 変異をもち、WNT/TP53 変異例では認められなかった²。⚠️ つまり体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） として片づけず、Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）を疑う契機として扱う。

💡 「TP53 変異＝予後不良」ではなく「SHH群での TP53 変異が予後不良」と、分子群込みで覚える。 過去の報告が食い違っていた理由が、分子群を分けずに集計していたことにあった²。

遺伝性素因

⭐ 髄芽腫Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫） のうち生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） で説明されるものは1割に満たないが、分子群によって偏りが大きい。 髄芽腫Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫） 患者1,022例で110の癌素因遺伝子 cancer predisposition gene 癌素因遺伝子（cancer predisposition gene） cancer predisposition gene（癌素因遺伝子） を解析した検討では、生殖細胞系列変異germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異） で説明される髄芽腫 Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma） Medulloblastoma（髄芽腫） は後ろ向きコホート retrospective cohort 後ろ向きコホート（retrospective cohort） retrospective cohort（後ろ向きコホート） で6%、前向き臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） コホートで5%だった⁵。

⭐ 分子群別の素因保有率はSHH群が最も高く、後ろ向きコホートretrospective cohort 後ろ向きコホート（retrospective cohort）retrospective cohort（後ろ向きコホート） で20%（前向きコホートで14%）⁵。著者らはWNT群とSHH群では遺伝カウンセリングと遺伝学的検査を標準診療とすべきだと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している。

💡 臨床症候群clinical syndrome 臨床症候群（clinical syndrome）clinical syndrome（臨床症候群） の名前より遺伝子で並べたほうが、分子群との対応が見える。 PTCH1・SUFU は母斑性基底細胞癌症候群nevoid basal cell carcinoma syndrome 母斑性基底細胞癌症候群（nevoid basal cell carcinoma syndrome）nevoid basal cell carcinoma syndrome（母斑性基底細胞癌症候群） （Gorlin症候群Gorlin syndromeGorlin症候群（Gorlin syndrome）Gorlin syndrome（Gorlin症候群））の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） であり、APC は家族性大腸腺腫症familial adenomatous polyposis, FAP家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis, FAP）familial adenomatous polyposis, FAP（家族性大腸腺腫症）（脳腫瘍brain tumor 脳腫瘍（brain tumor）brain tumor（脳腫瘍） を伴う表現型が古くはTurcot症候群 Turcot syndrome Turcot症候群（Turcot syndrome） Turcot syndrome（Turcot症候群） と呼ばれた）、TP53 はLi-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）の原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） である。⚠️ PALB2・BRCA2 が髄芽腫 Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma） Medulloblastoma（髄芽腫） 素因遺伝子 predisposing gene 素因遺伝子（predisposing gene） predisposing gene（素因遺伝子） として同定された点は、症候群名だけで覚えていると抜け落ちる。

⚠️ 素因をもつ患者の予後は原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） ごとに有意に異なった（全体では5年無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） 52%、5年全生存率5-year overall survival 5年全生存率（5-year overall survival）5-year overall survival（5年全生存率） 65%）⁵。「遺伝性だから一律に予後不良」とはまとめない。

病期評価と治療

治療の骨格は腫瘍の外科的切除・全脳全脊髄照射craniospinal irradiation全脳全脊髄照射（craniospinal irradiation）craniospinal irradiation（全脳全脊髄照射）・化学療法の組み合わせである¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='posterior fossa tumor'>後頭蓋窩腫瘍</span>として発見<br>頭蓋内圧亢進・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cerebellar signs'>小脳症状</span>"] --> B["治療前に全脊髄<span class='jp-term jp-term-diagram' title='magnetic resonance imaging'>MRI</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cerebrospinal fluid cytology'>髄液細胞診</span>で播種を評価"]
    B --> C["手術で最大限安全な切除と組織・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='molecular diagnostics'>分子診断</span>"]
    C --> D["年齢・転移の有無・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='residual tumor'>残存腫瘍</span>量・分子群を統合"]
    D --> E{"リスク群"}
    E -->|"低リスク（WNT群など）"| F["治療強度の縮小が検討される"]
    E -->|"標準リスク"| G["減量した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='craniospinal irradiation'>全脳全脊髄照射</span>＋化学療法"]
    E -->|"高リスク・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very high risk'>超高リスク</span>"| H["強化した照射＋化学療法"]
    D --> I["乳幼児では放射線の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='late toxicity'>晩期毒性</span>を避け<br>化学療法中心の戦略をとる"]

⚠️ 播種の評価は手術より前に済ませる。 術後は髄液所見が修飾されて病期が決められなくなる。播種の程度はChang分類のM分類（M0〜M4）で表し、これがリスク層別化 risk stratification リスク層別化（risk stratification） risk stratification（リスク層別化） の中心的因子になる（定義は組織病理histopathology組織病理（histopathology）histopathology（組織病理） H2-129）。⭐ 髄液を介した播種は画像上軟膜増強効果leptomeningeal enhancement軟膜増強効果（leptomeningeal enhancement）leptomeningeal enhancement（軟膜増強効果）として現れる。

化学療法にはビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）、シスプラチン・カルボプラチンcarboplatinカルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン）、エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）、シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）などを組み合わせる。

⚠️ 治療そのものが晩期毒性 late toxicity 晩期毒性（late toxicity） late toxicity（晩期毒性） を生む。 全脳全脊髄照射craniospinal irradiation 全脳全脊髄照射（craniospinal irradiation）craniospinal irradiation（全脳全脊髄照射） は神経認知・内分泌・二次癌secondary malignancy 二次癌（secondary malignancy）secondary malignancy（二次癌） の問題を残すため、乳幼児では照射の回避・遅延が図られ、低リスク群では治療強度の縮小が検討される⁴。⭐ 分子群による層別化の実用的な意味は「弱められる患者を見つけること」にある。

💡 後頭蓋窩posterior fossa 後頭蓋窩（posterior fossa）posterior fossa（後頭蓋窩） 正中の手術に固有の合併症として小脳性無言症症候群 cerebellar mutism syndrome 小脳性無言症症候群（cerebellar mutism syndrome） cerebellar mutism syndrome（小脳性無言症症候群） がある。 髄芽腫Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫） で頻度が高く、術後に無言 mutism無言（mutism） mutism（無言）・失調・情動の変化が現れて回復は不完全なことが多い（詳細は後頭蓋窩腫瘍posterior fossa tumor後頭蓋窩腫瘍（posterior fossa tumor）posterior fossa tumor（後頭蓋窩腫瘍）・脳幹腫瘍brainstem tumor脳幹腫瘍（brainstem tumor）brainstem tumor（脳幹腫瘍））。

まとめ

• 髄芽腫Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma）Medulloblastoma（髄芽腫） は小脳の胎児性腫瘍 embryonal tumor 胎児性腫瘍（embryonal tumor） embryonal tumor（胎児性腫瘍） で、小児の後頭蓋窩腫瘍 posterior fossa tumor 後頭蓋窩腫瘍（posterior fossa tumor） posterior fossa tumor（後頭蓋窩腫瘍） の代表。第四脳室fourth ventricle 第四脳室（fourth ventricle）fourth ventricle（第四脳室） を塞いで水頭症を来し、頭蓋内圧亢進症状symptoms of raised intracranial pressure 頭蓋内圧亢進症状（symptoms of raised intracranial pressure）symptoms of raised intracranial pressure（頭蓋内圧亢進症状） で発症することが多い。
• 組織像は小円形青色細胞 small round blue cell 小円形青色細胞（small round blue cell） small round blue cell（小円形青色細胞） とHomer-Wright偽ロゼット Homer-Wright rosettesHomer-Wright偽ロゼット（Homer-Wright rosettes） Homer-Wright rosettes（Homer-Wright偽ロゼット）。組織学的亜型と分子群は一致しないので両方を報告する。
• WHO CNS5 の遺伝学的区分はWNT活性化型・SHH活性化型（TP53 野生型／変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型））・非WNT非SHH型（グループ3・4）¹³。
• ⭐ 国際コンセンサスのリスク群（3〜17歳）は低リスク90%超・標準75〜90%・高リスク50〜75%・超高リスクvery high risk 超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク） 50%未満。WNT群と「転移なし＋全11番染色体欠失または全17番染色体増加のグループ4」が低リスク、転移のあるグループ3と TP53 変異を伴うSHH群が超高リスク very high risk超高リスク（very high risk） very high risk（超高リスク）⁴。
• ⚠️ TP53 変異の予後的意味は分子群で正反対。SHH群では5年全生存率 5-year overall survival 5年全生存率（5-year overall survival） 5-year overall survival（5年全生存率） 41%対81%（P<0.001）だがWNT群では90%対97%で差がない²。
• ⭐ SHH/TP53 変異例の小児の56%が生殖細胞系列変異 germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation） germline mutation（生殖細胞系列変異） をもつ。素因遺伝子predisposing gene 素因遺伝子（predisposing gene）predisposing gene（素因遺伝子） は APC・BRCA2・PALB2・PTCH1・SUFU・TP53 で、生殖細胞系列変異germline mutation 生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異） は髄芽腫 Medulloblastoma 髄芽腫（Medulloblastoma） Medulloblastoma（髄芽腫） 全体の5〜6%、SHH群では14〜20%を占める⁵。
• 治療は手術・全脳全脊髄照射craniospinal irradiation全脳全脊髄照射（craniospinal irradiation）craniospinal irradiation（全脳全脊髄照射）・化学療法の組み合わせ¹。播種評価は術前に行い、乳幼児では照射の晩期毒性 late toxicity 晩期毒性（late toxicity） late toxicity（晩期毒性） を避ける戦略をとる。