シスプラチン

🧠 全体像：シスプラチンは白金製剤 platinum agent 白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤） の原型であり、プラチナ3剤（シスプラチン・カルボプラチンcarboplatinカルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン）・オキサリプラチンoxaliplatinオキサリプラチン（oxaliplatin）oxaliplatin（オキサリプラチン））はいずれも同じ「DNA鎖内架橋DNA intrastrand crosslink DNA鎖内架橋（DNA intrastrand crosslink）DNA intrastrand crosslink（DNA鎖内架橋） で複製を止める」機序を共有しながら、脱離する配位子 ligand 配位子（ligand） ligand（配位子） の違いが毒性の分かれ方をそのまま決めるという構造になっている。シスプラチンの塩素配位子 ligand 配位子（ligand） ligand（配位子） は反応性が高く速やかに活性化されるため効果は強いが、その反応性の高さが腎尿細管・蝸牛有毛細胞cochlear hair cell蝸牛有毛細胞（cochlear hair cell）cochlear hair cell（蝸牛有毛細胞）・末梢神経という「血流が豊富で解毒に乏しい組織」を直撃する。腎毒性・聴器毒性ototoxicity聴器毒性（ototoxicity）ototoxicity（聴器毒性）・強い催吐性 emetogenicity催吐性（emetogenicity） emetogenicity（催吐性）の3点セットで覚える。

薬効群の中での位置づけ

B32トピックの軸で言えば、シスプラチンは「②DNAを架橋する：白金製剤 platinum agent白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤）」の中の第1世代にあたる。同じ白金製剤 platinum agent 白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤） でもカルボプラチン carboplatinカルボプラチン（carboplatin） carboplatin（カルボプラチン）・オキサリプラチンoxaliplatin オキサリプラチン（oxaliplatin）oxaliplatin（オキサリプラチン） とは配位子 ligand 配位子（ligand） ligand（配位子） が異なり、親子関係ではなく並列の3姉妹として毒性プロファイルが分かれる。

プラチナ製剤3剤の比較

⭐ 精巣癌testicular cancer 精巣癌（testicular cancer）testicular cancer（精巣癌） はプラチナ製剤 platinum agent プラチナ製剤（platinum agent） platinum agent（プラチナ製剤） の中でもシスプラチンが手放せない代表疾患。 非セミノーマ性胚細胞腫瘍non-seminomatous germ cell tumor (NSGCT) 非セミノーマ性胚細胞腫瘍（non-seminomatous germ cell tumor (NSGCT)）non-seminomatous germ cell tumor (NSGCT)（非セミノーマ性胚細胞腫瘍） はプラチナベース化学療法（BEPレジメンBEP regimen BEPレジメン（BEP regimen）BEP regimen（BEPレジメン） ：ブレオマイシン bleomycinブレオマイシン（bleomycin） bleomycin（ブレオマイシン）・エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）・シスプラチン）に高感受性で、進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） でも高い治癒率が得られる。カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） で代替すると治療成績が落ちるため、腎機能が保たれる限りシスプラチンを使う。

機序

flowchart TD
    A["シスプラチンが細胞内へ取り込まれる"] --> B["細胞内の低Cl⁻環境で<br>塩素<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand'>配位子</span>が水分子に置換される（aquation）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electrophilic'>求電子性</span>の高い活性型（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aquated complex'>アコ錯体</span>）になる"]
    C --> D["DNAの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine N7'>グアニンN7</span>に結合し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='intra-strand crosslink'>鎖内架橋</span>を形成"]
    D --> E["DNAがゆがみ複製・転写が停止"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mismatch repair, MMR'>ミスマッチ修復</span>が処理しきれず<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle-nonspecific'>細胞周期非特異的</span>）"]
    C -.->|"反応性の高い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aquated complex'>アコ錯体</span>が<br>腎尿細管・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cochlear hair cell'>蝸牛有毛細胞</span>にも結合"| G["腎毒性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ototoxicity'>聴器毒性</span>"]

💡 反応性の高さが諸刃の剣。 シスプラチンの塩素配位子 ligand 配位子（ligand） ligand（配位子） はカルボプラチン carboplatin カルボプラチン（carboplatin） carboplatin（カルボプラチン） のシクロブタンジカルボン酸 dicarboxylic acid ジカルボン酸（dicarboxylic acid） dicarboxylic acid（ジカルボン酸） 配位子 ligand 配位子（ligand） ligand（配位子） より速く外れるため、腫瘍細胞のDNAだけでなく腎尿細管上皮 renal tubular epithelium 腎尿細管上皮（renal tubular epithelium） renal tubular epithelium（腎尿細管上皮） や蝸牛有毛細胞 cochlear hair cell 蝸牛有毛細胞（cochlear hair cell） cochlear hair cell（蝸牛有毛細胞） のような「血流が多く代謝が活発な組織」にも非特異的に結合しやすい。これが腎毒性・聴器毒性ototoxicity 聴器毒性（ototoxicity）ototoxicity（聴器毒性） の主因であり、カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） が同じ標的（DNA）を持ちながら腎/耳毒性が少ない理由でもある。

薬物動態

適応

用法・用量

体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） （mg/m²）に基づいて点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） する。1回量と投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） はレジメンで大きく異なり、日本の電子添文は疾患ごとに A〜K法（例：15〜20 mg/m² を5日間連続、70〜90 mg/m² を1日、など）を定めている³。実際の用量はレジメン・腎機能で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

⚠️ カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） と用量の単位そのものが違う。 カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） は Calvert 式で目標AUCと腎機能から総量（mg）を出すが、シスプラチンは mg/m² で書く。米国の旧様式の添付文書は、カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） との取り違えや、1日量と1サイクルの総量を区別しない処方による過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） に注意を促し、1サイクル100 mg/m² を超える量はまれにしか使われないとしている⁴。

腎毒性の予防：補液と電解質

補液は全例で必須。 日本の電子添文は成人で次の手順を求める³。

• 小児は体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） あたりの量で補液する。投与前に300〜900 mL/m² を2時間以上、投与時は300〜900 mL/m² に混和して2時間以上、投与後に600 mL/m² 以上を3時間以上かける。成人・小児とも投与中は尿量を確保し、必要に応じてマンニトール mannitol マンニトール（mannitol） mannitol（マンニトール） やフロセミド furosemide フロセミド（furosemide） furosemide（フロセミド） などの利尿剤を使う³
• より少量・短時間で済ませるショートハイドレーション法short hydration methodショートハイドレーション法（short hydration method）short hydration method（ショートハイドレーション法）は、最新の「がん薬物療法時の腎障害診療ガイドライン」などを参考に、適用できると考えられる患者に限って行う³
• ⚠️ フロセミドfurosemide フロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド） で強制利尿を行うと、腎障害・聴器障害がかえって増強しうる。輸液で十分に水分を補う³
• 米国の添付文書は、投与前・投与中・投与後の十分な補液に加え、マグネシウムmagnesium マグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム） を含む電解質と腎機能を投与前と必要時に測定し、必要に応じてマグネシウム magnesium マグネシウム（magnesium） magnesium（マグネシウム） を補充するよう求める。クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） が低い患者では減量か代替治療を検討する²

制吐療法

シスプラチンは高度催吐性highly emetogenic高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性）で、制吐薬antiemetics 制吐薬（antiemetics）antiemetics（制吐薬） なしではほぼ全例に強い悪心嘔吐 nausea and vomiting 悪心嘔吐（nausea and vomiting） nausea and vomiting（悪心嘔吐） が起こる。投与当日に嘔吐を完全に抑えられた患者でも、24時間以降に始まる、または続く遅発性の悪心嘔吐 nausea and vomiting 悪心嘔吐（nausea and vomiting） nausea and vomiting（悪心嘔吐） が起こる²。MASCC/ESMO 2023 は、シスプラチンを含む高度催吐性化学療法 highly emetogenic chemotherapy (HEC) 高度催吐性化学療法（highly emetogenic chemotherapy (HEC)） highly emetogenic chemotherapy (HEC)（高度催吐性化学療法） （アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）・シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） 併用以外）で次の4剤を推奨している⁵。

💡 オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） は2016年版では任意の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） だったが、2023年版で4剤の固定要素になった。最もよく検討された用量は10 mg で、鎮静が心配な高齢者などでは5 mg や就寝前投与が選択肢になる。ただし5 mg はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） には勝るものの、10 mg と同等かは十分な比較試験がなく分かっていない⁵。

禁忌・注意

禁忌は国によって、米国では添付文書の様式によっても項目が違う。 一つの文書の一覧を「シスプラチンの禁忌」として一般化しない。

⚠️ 米国には新旧2つの様式の添付文書が併存している。表の新しい様式は先発品 originator (brand-name) drug 先発品（originator (brand-name) drug） originator (brand-name) drug（先発品） の承認（NDA018057）に基づく添付文書で、2026年6月にも改訂されている²。旧様式は一部の後発品 generic drug 後発品（generic drug） generic drug（後発品） に残る改訂前の書き方で、既存の腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・骨髄抑制・聴力障害と、シスプラチンまたは他の白金化合物へのアレルギー歴を禁忌に挙げており、新しい様式（重篤な過敏症のみ）とは中身が違う⁴。先発品originator (brand-name) drug 先発品（originator (brand-name) drug）originator (brand-name) drug（先発品） の現行版にあたるのは新しい様式の方であり、旧様式の禁忌は改訂前の内容として読む。

⚠️ 英国の製品概要 Summary of Product Characteristics (SmPC) 製品概要（Summary of Product Characteristics (SmPC)） Summary of Product Characteristics (SmPC)（製品概要） （Amarox、2024年4月改訂）は、過敏症に加えて既存の腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）（重症度の限定なし。腎毒性が累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 性のため）・既存の聴力障害・骨髄抑制・脱水・授乳・黄熱ワクチンyellow fever vaccine 黄熱ワクチン（yellow fever vaccine）yellow fever vaccine（黄熱ワクチン） の併用を禁忌とする⁶。このため腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） は、日本が「重篤」に限る禁忌、英国が程度を問わない禁忌、米国の新しい様式が禁忌でなく減量・代替治療の検討、と国で3段階に分かれる。

• ⚠️ 腎毒性は用量規定毒性 dose-limiting toxicity (DLT)用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)） dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性）。 十分な補液なしに投与しない。マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム）・カリウムの喪失（低Mg血症・低K血症）を伴いやすく、テタニーtetany テタニー（tetany）tetany（テタニー） の原因になりうる
• ⚠️ 聴器毒性ototoxicity 聴器毒性（ototoxicity）ototoxicity（聴器毒性） は不可逆的になりうる。 耳鳴tinnitus 耳鳴（tinnitus）tinnitus（耳鳴） と4,000〜8,000 Hz の高音域の難聴で現れ、累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 性で重症化しうる²。日本の電子添文は、1日投与量80 mg/m² 以上、総投与量cumulative dose 総投与量（cumulative dose）cumulative dose（総投与量） 300 mg/m² 超で発現頻度の上昇が顕著になるとする³
• ⚠️ 小児ほど聴器毒性 ototoxicity 聴器毒性（ototoxicity） ototoxicity（聴器毒性） が重い。 米国の添付文書は特に5歳未満で重く、小児の難聴の頻度を40〜60%と見積もり、すべての小児で聴力・前庭機能検査vestibular function test 前庭機能検査（vestibular function test）vestibular function test（前庭機能検査） を考慮するよう求める²
• 米国では、1か月齢以上・限局性で転移のない固形腫瘍の小児に限り、チオ硫酸ナトリウムsodium thiosulfateチオ硫酸ナトリウム（sodium thiosulfate）sodium thiosulfate（チオ硫酸ナトリウム）の製剤がシスプラチンによる聴器毒性 ototoxicity 聴器毒性（ototoxicity） ototoxicity（聴器毒性） のリスクを下げる目的で承認されている。シスプラチン点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 終了の6時間後に投与し、6時間を超える点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） の後では有効性が確立していない⁷
• 腎毒性・聴器毒性ototoxicity 聴器毒性（ototoxicity）ototoxicity（聴器毒性） をもつ薬との併用に注意する。日本の電子添文は、ゲンタマイシンgentamicinゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン）などのアミノグリコシド系抗菌薬 aminoglycoside antibioticsアミノグリコシド系抗菌薬（aminoglycoside antibiotics） aminoglycoside antibiotics（アミノグリコシド系抗菌薬）・バンコマイシン・フロセミドfurosemideフロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド）で腎障害と聴器障害が、ピレタニドや頭蓋内放射線照射で聴器障害が、アムホテリシンBAmphotericin B アムホテリシンB（Amphotericin B）Amphotericin B（アムホテリシンB） 注射剤で腎障害が増強しうるとして併用注意に挙げる³
• 末梢神経障害は累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 性で、しばしば治療終了後も遷延する

副作用

まとめ

• 白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） の原型。DNAグアニンN7 guanine N7 グアニンN7（guanine N7） guanine N7（グアニンN7） に結合し鎖内架橋 intra-strand crosslink 鎖内架橋（intra-strand crosslink） intra-strand crosslink（鎖内架橋） を形成、複製を止める殺細胞性の機序は細胞周期非特異的 cell cycle-nonspecific細胞周期非特異的（cell cycle-nonspecific） cell cycle-nonspecific（細胞周期非特異的）。
• 腎毒性・聴器毒性ototoxicity聴器毒性（ototoxicity）ototoxicity（聴器毒性）・強い催吐性 emetogenicity催吐性（emetogenicity） emetogenicity（催吐性）がシスプラチンを特徴づける3点セット。塩素配位子 ligand 配位子（ligand） ligand（配位子） の反応性の高さが原因。
• カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） より腎/耳毒性は強いが骨髄抑制は相対的に軽い——プラチナ3剤は親子ではなく並列の使い分け。
• 精巣腫瘍testicular cancer 精巣腫瘍（testicular cancer）testicular cancer（精巣腫瘍） のBEPレジメン BEP regimen BEPレジメン（BEP regimen） BEP regimen（BEPレジメン） など、プラチナ製剤platinum agent プラチナ製剤（platinum agent）platinum agent（プラチナ製剤） の中でも治癒を狙う場面で手放せない。
• 大量補液aggressive hydration 大量補液（aggressive hydration）aggressive hydration（大量補液） （プレ・ポストハイドレーション）と、マグネシウムmagnesium マグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム） を含む電解質の測定・補正が投与の前提条件。制吐antiemesis 制吐（antiemesis）antiemesis（制吐） はオランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） を含む4剤で予防する。
• 禁忌は国と文書で異なる。日本は重篤な腎障害・白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） への過敏症・妊婦。英国は既存の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） （程度の限定なし）・聴力障害・骨髄抑制・脱水など。米国は新しい様式が重篤な過敏症のみ、旧様式が腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・骨髄抑制・聴力障害・白金化合物へのアレルギー。
• 用量は mg/m²。目標AUCから総量（mg）を出すカルボプラチン carboplatin カルボプラチン（carboplatin） carboplatin（カルボプラチン） と取り違えない。
• 聴器毒性ototoxicity 聴器毒性（ototoxicity）ototoxicity（聴器毒性） は不可逆的になりうり、小児（特に5歳未満）で重い。末梢神経障害は累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 性で治療後も残りうる。