薬剤の血管外漏出

🧠 全体像：薬剤の血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）とは、点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）中の薬液が静脈路IV access静脈路（IV access）IV access（静脈路）から血管外extravascular血管外（extravascular）extravascular（血管外）の周囲組織へ漏れ出し、組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）を来す医原性の局所病態である。同じ日本語Japanese日本語（Japanese）Japanese（日本語）表現が使われる「造影剤の血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）（画像上の出血所見）」や「血管透過性亢進increased vascular permeability血管透過性亢進（increased vascular permeability）increased vascular permeability（血管透過性亢進）による血漿の漏出（アナフィラキシー・敗血症など）」とは別概念であり、混同しない。臨床的に最も重要なのは薬剤を起壊死性vesicant起壊死性（vesicant）vesicant（起壊死性）・刺激性・非起壊死性vesicant起壊死性（vesicant）vesicant（起壊死性）に分類することで、この分類が罨法の選択と解毒薬Antidote解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬）の有無を決める。起壊死性薬剤vesicant drug起壊死性薬剤（vesicant drug）vesicant drug（起壊死性薬剤）はさらにDNA結合性（アントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系）など）と非DNA結合性（ビンカアルカロイド系vinca alkaloidsビンカアルカロイド系（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド系）など）に二分され、この違いが冷罨法cold pack冷罨法（cold pack）cold pack（冷罨法）か温罨法warm compress therapy温罨法（warm compress therapy）warm compress therapy（温罨法）か、デキサラゾキサンdexrazoxaneデキサラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デキサラゾキサン）かヒアルロニダーゼhyaluronidaseヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ）かという正反対の対応を導く。抗癌薬以外にも、血管収縮薬vasoconstrictor血管収縮薬（vasoconstrictor）vasoconstrictor（血管収縮薬）や高浸透圧hyperosmolality高浸透圧（hyperosmolality）hyperosmolality（高浸透圧）・強アルカリ薬の血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）は虚血・化学的組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）という別機序で同様の壊死を起こしうる。初期対応の骨格は薬剤によらず共通しており、その上に薬剤別の対応を重ねるという二段構えで理解するのが実践的である。

定義と類縁概念の整理

「血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）」という語は文脈によって指すものが異なる。

病因

薬剤の3分類

⭐ 起壊死性薬剤vesicant drug起壊死性薬剤（vesicant drug）vesicant drug（起壊死性薬剤）はさらにDNA結合性と非DNA結合性に分けると対応が決まる。DNA結合性薬剤（ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）・ダウノルビシンdaunorubicinダウノルビシン（daunorubicin）daunorubicin（ダウノルビシン）・エピルビシンepirubicinエピルビシン（epirubicin）epirubicin（エピルビシン）・リポソーム化ドキソルビシンliposomal doxorubicinリポソーム化ドキソルビシン（liposomal doxorubicin）liposomal doxorubicin（リポソーム化ドキソルビシン）などのアントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系）、ダクチノマイシンdactinomycinダクチノマイシン（dactinomycin）dactinomycin（ダクチノマイシン））は死細胞のDNAに結合したまま組織にとどまり、隣接する健常細胞に取り込まれて障害を持続・進行させる。非DNA結合性薬剤（ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）・ビンブラスチンvinblastinビンブラスチン（vinblastin）vinblastin（ビンブラスチン）・ヴィンデシンvindesinヴィンデシン（vindesin）vindesin（ヴィンデシン）のビンカアルカロイド系vinca alkaloidsビンカアルカロイド系（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド系）、パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）・ドセタキセルdocetaxelドセタキセル（docetaxel）docetaxel（ドセタキセル）のタキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系））は組織内で代謝されるため損傷が限局し、時間とともに軽快しやすい¹。

その他の起壊死性vesicant起壊死性（vesicant）vesicant（起壊死性）・刺激性薬剤irritant drug刺激性薬剤（irritant drug）irritant drug（刺激性薬剤）として、オキサリプラチンoxaliplatinオキサリプラチン（oxaliplatin）oxaliplatin（オキサリプラチン）（末梢神経障害増悪のため冷罨法cold pack冷罨法（cold pack）cold pack（冷罨法）は避け温罨法warm compress therapy温罨法（warm compress therapy）warm compress therapy（温罨法）を用いる）、高濃度シスプラチン、エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）、ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）、ベンダムスチンbendamustineベンダムスチン（bendamustine）bendamustine（ベンダムスチン）がある。高濃度シスプラチン・ベンダムスチンbendamustineベンダムスチン（bendamustine）bendamustine（ベンダムスチン）の解毒薬Antidote解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬）にはチオ硫酸ナトリウムsodium thiosulfateチオ硫酸ナトリウム（sodium thiosulfate）sodium thiosulfate（チオ硫酸ナトリウム）を用いる¹。

抗癌薬以外の機序

• 血管収縮薬vasoconstrictor血管収縮薬（vasoconstrictor）vasoconstrictor（血管収縮薬）：ノルアドレナリン・ドーパミンdopamineドーパミン（dopamine）dopamine（ドーパミン）などが漏出すると、局所の強い血管収縮により組織が虚血に陥る。
• 高浸透圧hyperosmolality高浸透圧（hyperosmolality）hyperosmolality（高浸透圧）薬・強アルカリ薬：チオペンタールthiopentalチオペンタール（thiopental）thiopental（チオペンタール）（強アルカリ性の溶液）、カルシウム製剤、高張ブドウ糖は、浸透圧較差pressure gradient圧較差（pressure gradient）pressure gradient（圧較差）やpHそのものが組織を直接傷害する。
• 強酸性・血管攣縮vasospasm血管攣縮（vasospasm）vasospasm（血管攣縮）性の薬剤：プロメタジンpromethazineプロメタジン（promethazine）promethazine（プロメタジン）は静注時に強い組織刺激性と動脈攣縮のリスクがあり、壊疽に至った報告から添付文書上も注意喚起されている。

危険因子

細い末梢静脈peripheral vein末梢静脈（peripheral vein）peripheral vein（末梢静脈）、手背dorsum of the hand手背（dorsum of the hand）dorsum of the hand（手背）・手関節周囲など関節上の穿刺部位puncture site穿刺部位（puncture site）puncture site（穿刺部位）、同一静脈への反復穿刺、意識障害・鎮静下・小児など自覚awareness (subjective)自覚（awareness (subjective)）awareness (subjective)（自覚）症状を訴えられない患者、中心静脈ポートcentral venous port中心静脈ポート（central venous port）central venous port（中心静脈ポート）の針脱落・位置異常がリスクを高める。

臨床像

初期は穿刺部の疼痛・灼熱感・腫脹・発赤にとどまることが多いが、数時間〜数日で水疱が生じ、進行すれば潰瘍・壊死に至る。

⭐ DNA結合性薬剤（アントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系））は遅発性・進行性である。 初期は軽微に見えても数週間かけて潰瘍化ulceration潰瘍化（ulceration）ulceration（潰瘍化）が進行しうるため、初診時の見た目だけで軽症と判断してはならない。対照的に非DNA結合性薬剤（ビンカアルカロイド系vinca alkaloidsビンカアルカロイド系（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド系））による損傷は比較的急速に出現するが、多くは限局し自然軽快しやすい。

初期対応

薬剤の種類によらず、まず次の手順を共通して行う。

1. 直ちに投与を中止する。
2. 留置針indwelling needle (IV catheter)留置針（indwelling needle (IV catheter)）indwelling needle (IV catheter)（留置針）・カテーテルは抜去removal (of a tube/catheter/drain)抜去（removal (of a tube/catheter/drain)）removal (of a tube/catheter/drain)（抜去）せず、その場から可能な限り薬液を吸引する。
3. 患肢affected limb患肢（affected limb）affected limb（患肢）を挙上する。
4. 漏出の範囲を皮膚上にマーキングし、時刻・推定漏出量・症状を記録する。
5. 薬剤に応じて罨法・解毒薬Antidote解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬）を選択する（次節）。
6. 疼痛・紅斑の範囲を経時的serial経時的（serial）serial（経時的）に再評価する。

薬剤別の治療

⚠️ 冷罨法cold pack冷罨法（cold pack）cold pack（冷罨法）と温罨法warm compress therapy温罨法（warm compress therapy）warm compress therapy（温罨法）の選択、解毒薬Antidote解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬）の種類は薬剤群で正反対になる。 取り違えると病態を悪化させうる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extravasation'>血管外漏出</span>を疑う"] --> B["投与中止・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indwelling needle (IV catheter)'>留置針</span>から吸引<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='affected limb'>患肢</span>挙上・範囲マーキング"]
    B --> C{"薬剤の種類は"}
    C -->|"DNA結合性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vesicant drug'>起壊死性薬</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anthracyclines'>アントラサイクリン系</span>等）"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cold pack'>冷罨法</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dexrazoxane'>デキサラゾキサン</span>"]
    C -->|"非DNA結合性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vesicant drug'>起壊死性薬</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vinca alkaloids'>ビンカアルカロイド系</span>等）"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='warm compress therapy'>温罨法</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyaluronidase'>ヒアルロニダーゼ</span>"]
    C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasoconstrictor'>血管収縮薬</span>"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phentolamine'>フェントラミン</span>局所浸潤"]
    C -->|"刺激性・非<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vesicant drug'>起壊死性薬</span>"| G["支持療法で経過観察"]
    D --> H{"壊死・難治性潰瘍・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='compartment syndrome'>コンパートメント症候群</span>の合併は"}
    E --> H
    F --> H
    G --> H
    H -->|"あり"| I["外科（形成外科）へ紹介"]
    H -->|"なし"| J["継続的な創部評価"]

デキサラゾキサンdexrazoxaneデキサラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デキサラゾキサン）は漏出後6時間以内に、漏出部から離れた大静脈（反対側の上肢など）から投与を開始する²。ヒアルロニダーゼhyaluronidaseヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ）は細胞外基質extracellular matrix細胞外基質（extracellular matrix）extracellular matrix（細胞外基質）のヒアルロン酸hyaluronic acidヒアルロン酸（hyaluronic acid）hyaluronic acid（ヒアルロン酸）を分解し、薬液の組織内拡散・吸収を促して局所濃度を下げる目的で、漏出部へ局所注射する³。

フェントラミンphentolamineフェントラミン（phentolamine）phentolamine（フェントラミン）は非選択的α遮断薬non-selective alpha blockers非選択的α遮断薬（non-selective alpha blockers）non-selective alpha blockers（非選択的α遮断薬）で、血管収縮薬vasoconstrictor血管収縮薬（vasoconstrictor）vasoconstrictor（血管収縮薬）の漏出部周囲へ皮下浸潤することで血管拡張を起こし、虚血を解除する。漏出後12時間以内に、5〜10 mgを生理食塩水saline生理食塩水（saline）saline（生理食塩水）10 mLに希釈して局所投与topical (local) administration局所投与（topical (local) administration）topical (local) administration（局所投与）する⁴。

外科的介入

壊死が完成した組織、難治性の潰瘍、腫脹した区画が循環を圧迫してコンパートメント症候群compartment syndromeコンパートメント症候群（compartment syndrome）compartment syndrome（コンパートメント症候群）を合併した場合は、保存的治療にとどめず形成外科・皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）へ紹介し、デブリードマンdebridementデブリードマン（debridement）debridement（デブリードマン）や皮弁flap皮弁（flap）flap（皮弁）・植皮skin grafting植皮（skin grafting）skin grafting（植皮）による再建を検討する。中心静脈central vein中心静脈（central vein）central vein（中心静脈）アクセスデバイスからの漏出やDNA結合性薬剤の漏出は、皮下への広がりが分かりにくく重症化しやすいため、早期の外科紹介が推奨される¹。

鑑別

急速に拡大する発赤、不釣り合いに強い疼痛、発熱を伴う場合は、単なる組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）ではなく蜂窩織炎や壊死性軟部組織感染症necrotizing soft tissue infection壊死性軟部組織感染症（necrotizing soft tissue infection）necrotizing soft tissue infection（壊死性軟部組織感染症）の合併を疑う。血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）による組織壊死tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis）tissue necrosis（組織壊死）は無菌性の化学的損傷から始まる点で、これらの感染症とは経過が異なるが、壊死組織が二次感染secondary infection二次感染（secondary infection）secondary infection（二次感染）の場になることもあり、経過を見ながら再評価する。

予防

反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）が見込まれる起壊死性薬剤vesicant drug起壊死性薬剤（vesicant drug）vesicant drug（起壊死性薬剤）、特にDNA結合性薬剤では、末梢静脈peripheral vein末梢静脈（peripheral vein）peripheral vein（末梢静脈）でなく中心静脈路central venous line中心静脈路（central venous line）central venous line（中心静脈路）の確保を検討する。投与開始前・投与中は逆血blood return (flashback)逆血（blood return (flashback)）blood return (flashback)（逆血）を確認し、太く安定した血管を選び、手背dorsum of the hand手背（dorsum of the hand）dorsum of the hand（手背）・関節周囲の穿刺を避ける。意識障害・鎮静下・小児の患者では自覚awareness (subjective)自覚（awareness (subjective)）awareness (subjective)（自覚）症状に頼らず、穿刺部の観察を頻回に行う。患者には、穿刺部の疼痛・腫脹に気づいたら直ちに知らせるよう投与前に説明する。

まとめ

• 薬剤の血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）は、点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）中の薬液が静脈路IV access静脈路（IV access）IV access（静脈路）から周囲組織へ漏れ出す医原性の局所病態で、造影剤の血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）や血管透過性亢進increased vascular permeability血管透過性亢進（increased vascular permeability）increased vascular permeability（血管透過性亢進）による血漿漏出plasma leakage血漿漏出（plasma leakage）plasma leakage（血漿漏出）とは別概念である。
• 薬剤は起壊死性vesicant起壊死性（vesicant）vesicant（起壊死性）・刺激性・非起壊死性vesicant起壊死性（vesicant）vesicant（起壊死性）に分類し、起壊死性薬剤vesicant drug起壊死性薬剤（vesicant drug）vesicant drug（起壊死性薬剤）はさらにDNA結合性（アントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系））と非DNA結合性（ビンカアルカロイド系vinca alkaloidsビンカアルカロイド系（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド系））に分けて罨法・解毒薬Antidote解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬）を選ぶ。
• 初期対応は共通で、投与中止、留置針indwelling needle (IV catheter)留置針（indwelling needle (IV catheter)）indwelling needle (IV catheter)（留置針）を抜かずに吸引、患肢affected limb患肢（affected limb）affected limb（患肢）挙上、範囲のマーキングと記録を行う。
• アントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系）は冷罨法cold pack冷罨法（cold pack）cold pack（冷罨法）＋デキサラゾキサンdexrazoxaneデキサラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デキサラゾキサン）、ビンカアルカロイド系vinca alkaloidsビンカアルカロイド系（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド系）は温罨法warm compress therapy温罨法（warm compress therapy）warm compress therapy（温罨法）＋ヒアルロニダーゼhyaluronidaseヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）hyaluronidase（ヒアルロニダーゼ）と正反対の対応になる。血管収縮薬vasoconstrictor血管収縮薬（vasoconstrictor）vasoconstrictor（血管収縮薬）の漏出にはフェントラミンphentolamineフェントラミン（phentolamine）phentolamine（フェントラミン）局所浸潤を用いる。
• 壊死・難治性潰瘍・コンパートメント症候群compartment syndromeコンパートメント症候群（compartment syndrome）compartment syndrome（コンパートメント症候群）を合併すれば外科的介入（デブリードマンdebridementデブリードマン（debridement）debridement（デブリードマン）、皮弁flap皮弁（flap）flap（皮弁）・植皮skin grafting植皮（skin grafting）skin grafting（植皮））を検討する。
• 予防の中心は、反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）が見込まれる起壊死性薬剤vesicant drug起壊死性薬剤（vesicant drug）vesicant drug（起壊死性薬剤）での中心静脈路central venous line中心静脈路（central venous line）central venous line（中心静脈路）の選択、逆血blood return (flashback)逆血（blood return (flashback)）blood return (flashback)（逆血）確認、頻回の穿刺部観察である。