ドキソルビシン

🧠 全体像：ドキソルビシン doxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin） doxorubicin（ドキソルビシン） は「-rubicin」で終わるアントラサイクリン系 anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines） anthracyclines（アントラサイクリン系） の代表で、DNADNA（deoxyribonucleic acid）への挿入・トポイソメラーゼIItopoisomerase II トポイソメラーゼII（topoisomerase II）topoisomerase II（トポイソメラーゼII） 阻害・フリーラジカルfree radicals フリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル） 産生という三重の攻撃で殺細胞効果を発揮する。この三重機序のうち3つ目（フリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル））が心筋という抗酸化 antioxidant 抗酸化（antioxidant） antioxidant（抗酸化） 予備能 reserve capacity 予備能（reserve capacity） reserve capacity（予備能） の低い臓器を直撃するため、累積投与量cumulative dose 累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量） に比例して不可逆的な心毒性が蓄積するという、他の抗腫瘍薬 antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug） antineoplastic drug（抗腫瘍薬） にはあまりない「量そのものが上限を持つ」薬になっている。

薬効群の中での位置づけ

アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） 3剤の中での位置づけ。

同じ薬効成分をPEG化リポソーム PEGylated liposome PEG化リポソーム（PEGylated liposome） PEGylated liposome（PEG化リポソーム） に封入したリポソーム化ドキソルビシンliposomal doxorubicinリポソーム化ドキソルビシン（liposomal doxorubicin）liposomal doxorubicin（リポソーム化ドキソルビシン）という製剤もあり、血中滞留時間が大幅に延びる代わりに心毒性は軽減され、手足症候群hand-foot syndrome 手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群） が新たな用量制限毒性 dose-limiting toxicity, DLT 用量制限毒性（dose-limiting toxicity, DLT） dose-limiting toxicity, DLT（用量制限毒性） として前面に出るなど毒性プロファイルが別物になる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='doxorubicin'>ドキソルビシン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='base pairing'>塩基対</span>の間に<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='intercalation'>インターカレーション</span>（挿入）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>合成を直接阻害"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topoisomerase II'>トポイソメラーゼII</span>-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>複合体を安定化"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-stranded DNA'>二本鎖DNA</span>が切断されたまま<br>再結合できなくなる"]
    A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='quinone'>キノン</span>構造が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='redox cycling'>酸化還元サイクル</span>を起こし<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='free radicals'>フリーラジカル</span>（ROS）を産生"]
    E --> F["心筋ミトコンドリア・細胞膜を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative damage'>酸化障害</span>"]
    B --> G["細胞死（腫瘍細胞）"]
    D --> G
    F --> H["心筋障害が蓄積<br>（心筋は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antioxidant'>抗酸化</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='reserve capacity'>予備能</span>が低い）"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cumulative dose'>累積投与量</span>依存性の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dilated cardiomyopathy, DCM'>拡張型心筋症</span>・心不全"]

💡 心毒性が「量そのものの上限」になる理由。 フリーラジカルfree radicals フリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル） 産生は腫瘍細胞にも心筋にも起こるが、心筋はカタラーゼなどの抗酸化酵素 antioxidant enzymes 抗酸化酵素（antioxidant enzymes） antioxidant enzymes（抗酸化酵素） が少なく、鉄を触媒とした酸化障害 oxidative damage 酸化障害（oxidative damage） oxidative damage（酸化障害） を消去しにくい。しかも心筋細胞 cardiomyocyte (cardiac myocyte) 心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)） cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞） は再生能 regenerative capacity 再生能（regenerative capacity） regenerative capacity（再生能） に乏しいため、障害が積み重なって不可逆的な拡張型心筋症 dilated cardiomyopathy, DCM 拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy, DCM） dilated cardiomyopathy, DCM（拡張型心筋症） に至る。デクスラゾキサンdexrazoxaneデクスラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デクスラゾキサン）（鉄キレートiron chelation 鉄キレート（iron chelation）iron chelation（鉄キレート） 剤）は遊離鉄 free iron 遊離鉄（free iron） free iron（遊離鉄） を捕捉してフリーラジカル free radicals フリーラジカル（free radicals） free radicals（フリーラジカル） 産生を減らす心保護薬 cardioprotective agent 心保護薬（cardioprotective agent） cardioprotective agent（心保護薬） だが、FDAFDA（Food and Drug Administration）適応は「累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） ドキソルビシン doxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin） doxorubicin（ドキソルビシン） 投与量300 mg/m²以上に達し、ドキソルビシンdoxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） を継続する転移性乳癌 metastatic breast cancer 転移性乳癌（metastatic breast cancer） metastatic breast cancer（転移性乳癌） 患者」に限定される（ドキソルビシンdoxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） 開始と同時の投与は腫瘍縮小率 tumor shrinkage rate 腫瘍縮小率（tumor shrinkage rate） tumor shrinkage rate（腫瘍縮小率） を下げうるため避ける）¹。

薬物動態

⭐ 累積投与量cumulative dose 累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量） の管理がドキソルビシン doxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin） doxorubicin（ドキソルビシン） の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 管理の中心。 3週ごと投与での心筋症発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は累積投与量 cumulative dose 累積投与量（cumulative dose） cumulative dose（累積投与量） 300 mg/m²で1〜2%、400 mg/m²で3〜5%、450 mg/m²で5〜8%、500 mg/m²で6〜20%と量依存性に上昇し、550 mg/m²を超えるとさらにリスクが増す。累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 300 mg/m²を超えたら心機能評価の頻度を増やし、それ以前の他のアントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） 曝露歴も通算して評価する²。

適応

⚠️ 軟骨肉腫chondrosarcoma軟骨肉腫（chondrosarcoma）chondrosarcoma（軟骨肉腫）の大半を占める通常型は化学療法抵抗性 chemotherapy resistance 化学療法抵抗性（chemotherapy resistance） chemotherapy resistance（化学療法抵抗性） で、ドキソルビシンdoxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） の対象になるのは亜型である。 通常型は増殖分画 growth fraction 増殖分画（growth fraction） growth fraction（増殖分画） が低く、緻密な軟骨基質 cartilage matrix 軟骨基質（cartilage matrix） cartilage matrix（軟骨基質） と腫瘍内低酸素 intratumoral hypoxia 腫瘍内低酸素（intratumoral hypoxia） intratumoral hypoxia（腫瘍内低酸素） が薬物の浸透を妨げるため化学療法が一般に無効で、治療の主体は手術である。これに対しHEY1-NCOA2融合遺伝子を伴う間葉性軟骨肉腫mesenchymal chondrosarcoma間葉性軟骨肉腫（mesenchymal chondrosarcoma）mesenchymal chondrosarcoma（間葉性軟骨肉腫）は血管増生 vascularity 血管増生（vascularity） vascularity（血管増生） に富み石灰化・基質密度が低いためこの抵抗性が相対的に弱く、ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）・ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）・シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）（VDC）とイホスファミドifosfamideイホスファミド（ifosfamide）ifosfamide（イホスファミド）・エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）（IE）を交代投与するEwing肉腫 Ewing sarcoma Ewing肉腫（Ewing sarcoma） Ewing sarcoma（Ewing肉腫） 型の多剤併用療法 multidrug therapy (combination chemotherapy) 多剤併用療法（multidrug therapy (combination chemotherapy)） multidrug therapy (combination chemotherapy)（多剤併用療法） が推奨レジメンとされ、周術期（術前・術後）と転移例の双方で用いられる³。脱分化型軟骨肉腫dedifferentiated chondrosarcoma脱分化型軟骨肉腫（dedifferentiated chondrosarcoma）dedifferentiated chondrosarcoma（脱分化型軟骨肉腫）では骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） のプロトコル（ドキソルビシンdoxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） を含むMAP、40歳超やメトトレキサート不耐容 intolerance 不耐容（intolerance） intolerance（不耐容） 例ではドキソルビシン doxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin） doxorubicin（ドキソルビシン） ＋シスプラチン）が考慮されうるが、化学療法の役割は確立していない⁴。

用法・用量

代表的には1回50〜60 mg/m²を3週ごとに静注する（レジメンにより投与法は多様）。生涯累積投与量 cumulative dose 累積投与量（cumulative dose） cumulative dose（累積投与量） の上限を意識し、投与のたびに累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 量を記録する。 累積投与量cumulative dose 累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量） が300 mg/m²に達し、なおドキソルビシン doxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin） doxorubicin（ドキソルビシン） を継続する必要がある場合にデクスラゾキサンdexrazoxaneデクスラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デクスラゾキサン）の併用を検討することがある（乳癌患者が適応の対象）¹。血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） で組織壊死 tissue necrosis 組織壊死（tissue necrosis） tissue necrosis（組織壊死） を起こす起壊死性抗腫瘍薬 vesicant antineoplastic agent 起壊死性抗腫瘍薬（vesicant antineoplastic agent） vesicant antineoplastic agent（起壊死性抗腫瘍薬） （vesicant）であり、投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） の確保・観察を徹底する。実際の用量・累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 上限の運用は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌（米国添付文書）：重度の心機能不全（慢性心不全chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure）chronic heart failure（慢性心不全）を含む）、過去4〜6週以内の心筋梗塞、薬剤性の重度かつ持続する骨髄抑制、重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） （Child-PughChild-Pugh（Child-Pugh classification） Class C または血清ビリルビン 5 mg/dL超）、アナフィラキシーを含む重度の過敏症²
• ⚠️ 肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） では「減量」だけでなく「禁忌」の線がある。 血清総ビリルビン total bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin） total bilirubin（総ビリルビン） 1.2〜3 mg/dLで50%減量、3.1〜5 mg/dLで75%減量、5 mg/dL超では投与を開始しない（投与中なら中止）²
• ⚠️ 心毒性は急性型と慢性・累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 型の両方がある。 急性型は投与中〜直後の一過性不整脈で多くは可逆的。慢性・累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 型は投与終了後数週〜数か月で顕在化する不可逆的な心不全で、これが臨床的に問題になる本体
• ⚠️ トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） との併用は心毒性を相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） に増強する。 HER2HER2（human epidermal growth factor receptor 2）陽性乳癌でも同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） は避け、アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） を先に完了させてからトラスツズマブ trastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab） trastuzumab（トラスツズマブ） へ移行する逐次投与が原則
• 血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） 時は直ちに投与を中止し、施設のプロトコルに従って対応する

副作用

まとめ

• アントラサイクリン系anthracyclines アントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系） の代表。DNAインターカレーション intercalation インターカレーション（intercalation） intercalation（インターカレーション） ＋トポイソメラーゼII topoisomerase II トポイソメラーゼII（topoisomerase II） topoisomerase II（トポイソメラーゼII） 阻害＋フリーラジカル free radicals フリーラジカル（free radicals） free radicals（フリーラジカル） 産生の三重機序。
• 心毒性は累積投与量 cumulative dose 累積投与量（cumulative dose） cumulative dose（累積投与量） 依存性で不可逆的。心筋の抗酸化 antioxidant 抗酸化（antioxidant） antioxidant（抗酸化） 予備能 reserve capacity 予備能（reserve capacity） reserve capacity（予備能） の低さと再生能 regenerative capacity 再生能（regenerative capacity） regenerative capacity（再生能） の乏しさが背景にある。
• デクスラゾキサンdexrazoxane デクスラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デクスラゾキサン） （鉄キレートiron chelation鉄キレート（iron chelation）iron chelation（鉄キレート））は高累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 量での心保護 cardioprotection 心保護（cardioprotection） cardioprotection（心保護） に用いられることがある。
• トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） との同時併用 concurrent administration 同時併用（concurrent administration） concurrent administration（同時併用） は心毒性を相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） に増強するため、逐次投与が原則。
• 血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） で組織壊死 tissue necrosis 組織壊死（tissue necrosis） tissue necrosis（組織壊死） を起こす起壊死性薬剤 vesicant drug起壊死性薬剤（vesicant drug） vesicant drug（起壊死性薬剤）。
• 適応は乳癌・リンパ腫・肉腫・白血病など極めて広い。