ドキソルビシン

🧠 全体像：ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）は「-rubicin」で終わるアントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系）の代表で、DNAへの挿入・トポイソメラーゼIItopoisomerase IIトポイソメラーゼII（topoisomerase II）topoisomerase II（トポイソメラーゼII）阻害・フリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル）産生という三重の攻撃で殺細胞効果を発揮する。この三重機序のうち3つ目（フリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル））が心筋という抗酸化antioxidant抗酸化（antioxidant）antioxidant（抗酸化）予備能reserve capacity予備能（reserve capacity）reserve capacity（予備能）の低い臓器を直撃するため、累積投与量cumulative dose累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量）に比例して不可逆的な心毒性が蓄積するという、他の抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）にはあまりない「量そのものが上限を持つ」薬になっている。

薬効群の中での位置づけ

アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）3剤の中での位置づけ。

同じ薬効成分をPEG化リポソームPEGylated liposomePEG化リポソーム（PEGylated liposome）PEGylated liposome（PEG化リポソーム）に封入したリポソーム化ドキソルビシンliposomal doxorubicinリポソーム化ドキソルビシン（liposomal doxorubicin）liposomal doxorubicin（リポソーム化ドキソルビシン）という製剤もあり、血中滞留時間が大幅に延びる代わりに心毒性は軽減され、手足症候群hand-foot syndrome手足症候群（hand-foot syndrome）hand-foot syndrome（手足症候群）が新たな用量制限毒性dose-limiting toxicity, DLT用量制限毒性（dose-limiting toxicity, DLT）dose-limiting toxicity, DLT（用量制限毒性）として前面に出るなど毒性プロファイルが別物になる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='doxorubicin'>ドキソルビシン</span>がDNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='base pairing'>塩基対</span>の間に<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='intercalation'>インターカレーション</span>（挿入）"] --> B["DNA・RNA合成を直接阻害"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topoisomerase II'>トポイソメラーゼII</span>-DNA複合体を安定化"]
    C --> D["二本鎖DNAが切断されたまま<br>再結合できなくなる"]
    A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='quinone'>キノン</span>構造が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='redox cycling'>酸化還元サイクル</span>を起こし<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ROS'>フリーラジカル</span>を産生"]
    E --> F["心筋ミトコンドリア・細胞膜を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative damage'>酸化障害</span>"]
    B --> G["細胞死（腫瘍細胞）"]
    D --> G
    F --> H["心筋障害が蓄積<br>（心筋は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antioxidant'>抗酸化</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='reserve capacity'>予備能</span>が低い）"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cumulative dose'>累積投与量</span>依存性の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dilated cardiomyopathy, DCM'>拡張型心筋症</span>・心不全"]

💡 心毒性が「量そのものの上限」になる理由。 フリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル）産生は腫瘍細胞にも心筋にも起こるが、心筋はカタラーゼなどの抗酸化酵素antioxidant enzymes抗酸化酵素（antioxidant enzymes）antioxidant enzymes（抗酸化酵素）が少なく、鉄を触媒とした酸化障害oxidative damage酸化障害（oxidative damage）oxidative damage（酸化障害）を消去しにくい。しかも心筋細胞cardiomyocyte (cardiac myocyte)心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)）cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞）は再生能regenerative capacity再生能（regenerative capacity）regenerative capacity（再生能）に乏しいため、障害が積み重なって不可逆的な拡張型心筋症dilated cardiomyopathy, DCM拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy, DCM）dilated cardiomyopathy, DCM（拡張型心筋症）に至る。デキサラゾキサンdexrazoxaneデキサラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デキサラゾキサン）（鉄キレートchelationキレート（chelation）chelation（キレート）剤）は遊離鉄free iron遊離鉄（free iron）free iron（遊離鉄）を捕捉してフリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル）産生を減らす心保護cardioprotection心保護（cardioprotection）cardioprotection（心保護）薬だが、FDA適応は「累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）投与量300 mg/m²以上に達し、ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）を継続する転移性乳癌患者」に限定される（ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）開始と同時の投与は腫瘍縮小率を下げうるため避ける）¹。

薬物動態

⭐ 累積投与量cumulative dose累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量）の管理がドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）の薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）管理の中心。 3週ごと投与での心筋症発生率incidence発生率（incidence）incidence（発生率）は累積投与量cumulative dose累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量）300 mg/m²で1〜2%、400 mg/m²で3〜5%、450 mg/m²で5〜8%、500 mg/m²で6〜20%と量依存性に上昇し、550 mg/m²を超えるとさらにリスクが増す。累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）300 mg/m²を超えたら心機能評価の頻度を増やし、それ以前の他のアントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）曝露歴も通算して評価する²。

適応

用法・用量

代表的には1回50〜60 mg/m²を3週ごとに静注する（レジメンにより投与法は多様）。生涯累積投与量cumulative dose累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量）の上限を意識し、投与のたびに累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）量を記録する。 累積投与量cumulative dose累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量）が300 mg/m²に達し、なおドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）を継続する必要がある場合にデキサラゾキサンdexrazoxaneデキサラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デキサラゾキサン）の併用を検討することがある（乳癌患者が適応の対象）¹。血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）で組織壊死tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis）tissue necrosis（組織壊死）を起こす起壊死性抗腫瘍薬vesicant antineoplastic agent起壊死性抗腫瘍薬（vesicant antineoplastic agent）vesicant antineoplastic agent（起壊死性抗腫瘍薬）（vesicant）であり、投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）の確保・観察を徹底する。実際の用量・累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）上限の運用は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：重度の心不全・慢性心不全chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure）chronic heart failure（慢性心不全）、高度の心機能低下、重度の骨髄抑制
• ⚠️ 心毒性は急性型と慢性・累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）型の両方がある。 急性型は投与中〜直後の一過性不整脈で多くは可逆的。慢性・累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）型は投与終了後数週〜数か月で顕在化する不可逆的な心不全で、これが臨床的に問題になる本体
• ⚠️ トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）との併用は心毒性を相加的additive相加的（additive）additive（相加的）に増強する。 HER2陽性乳癌でも同時併用は避け、アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）を先に完了させてからトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）へ移行する逐次投与が原則
• 血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）時は直ちに投与を中止し、施設のプロトコルに従って対応する

副作用

まとめ

• アントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系）の代表。DNAインターカレーションDNA intercalationDNAインターカレーション（DNA intercalation）DNA intercalation（DNAインターカレーション）＋トポイソメラーゼIItopoisomerase IIトポイソメラーゼII（topoisomerase II）topoisomerase II（トポイソメラーゼII）阻害＋フリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル）産生の三重機序。
• 心毒性は累積投与量cumulative dose累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量）依存性で不可逆的。心筋の抗酸化antioxidant抗酸化（antioxidant）antioxidant（抗酸化）予備能reserve capacity予備能（reserve capacity）reserve capacity（予備能）の低さと再生能regenerative capacity再生能（regenerative capacity）regenerative capacity（再生能）の乏しさが背景にある。
• デキサラゾキサンdexrazoxaneデキサラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デキサラゾキサン）（鉄キレートchelationキレート（chelation）chelation（キレート））は高累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）量での心保護cardioprotection心保護（cardioprotection）cardioprotection（心保護）に用いられることがある。
• トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）との同時併用は心毒性を相加的additive相加的（additive）additive（相加的）に増強するため、逐次投与が原則。
• 血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）で組織壊死tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis）tissue necrosis（組織壊死）を起こす起壊死性薬剤vesicant drug起壊死性薬剤（vesicant drug）vesicant drug（起壊死性薬剤）。
• 適応は乳癌・リンパ腫・肉腫・白血病など極めて広い。