イホスファミド

🧠 全体像：イホスファミド ifosfamide イホスファミド（ifosfamide） ifosfamide（イホスファミド） はシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）の構造異性体 structural isomer 構造異性体（structural isomer） structural isomer（構造異性体） で、同じnitrogen mustard系アルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） のプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） として肝で活性化される点は共通している。だが活性化の経路が微妙に違うことが、シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） には無い腎尿細管障害renal tubular injury腎尿細管障害（renal tubular injury）renal tubular injury（腎尿細管障害）・脳症という固有の副作用を生む——共通の毒性（出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎））は「姉妹薬として似ている部分」、固有の毒性（腎・脳）は「異性体isomer 異性体（isomer）isomer（異性体） だからこそ違う部分」という整理が、この薬を理解する軸になる。欧州の横紋筋肉腫 rhabdomyosarcoma 横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma） rhabdomyosarcoma（横紋筋肉腫） プロトコルではIVA・IVADoレジメンの基幹薬として、シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） より強力な選択肢に位置づく。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 同じ「アクロレインacrolein アクロレイン（acrolein）acrolein（アクロレイン） で膀胱を傷める」薬でも、イホスファミドifosfamide イホスファミド（ifosfamide）ifosfamide（イホスファミド） だけがクロロアセトアルデヒド chloroacetaldehyde クロロアセトアルデヒド（chloroacetaldehyde） chloroacetaldehyde（クロロアセトアルデヒド） という別の代謝物を介して腎・脳を傷める。 この代謝物の違いが、なぜイホスファミド ifosfamide イホスファミド（ifosfamide） ifosfamide（イホスファミド） にだけメスナ mesna メスナ（mesna） mesna（メスナ） で防ぎきれない腎毒性・中枢神経毒性central nervous system toxicity 中枢神経毒性（central nervous system toxicity）central nervous system toxicity（中枢神経毒性） があるのかを説明する。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ifosfamide'>イホスファミド</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を静注投与"] --> B["肝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450'>CYP</span>（主に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 3A4'>CYP3A4</span>・CYP2B6）で活性化"]
    B --> C["4-hydroxyifosfamideを経て<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoramide mustard'>ホスホラミドマスタード</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>架橋活性体）と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='acrolein'>アクロレイン</span>に分解"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoramide mustard'>ホスホラミドマスタード</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inter-strand crosslink'>鎖間架橋</span>を形成→細胞死"]
    B -.->|"側鎖分解の側路（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>より起こりやすい）"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chloroacetaldehyde'>クロロアセトアルデヒド</span>を生成"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>のミトコンドリア酵素（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complex I'>複合体I</span>等）を阻害"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal tubular injury'>腎尿細管障害</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fanconi syndrome'>Fanconi症候群</span>様：糖尿・蛋白尿・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electrolyte wasting'>電解質喪失</span>）"]
    E --> H["血液脳関門を通過し中枢神経を直接障害"]
    H --> I["脳症（傾眠〜せん妄〜昏睡、多くは可逆性）"]
    C -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acrolein'>アクロレイン</span>が膀胱粘膜を直接刺激"| J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemorrhagic cystitis'>出血性膀胱炎</span>"]
    K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesna'>メスナ</span>を併用"] -.->|"膀胱内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acrolein'>アクロレイン</span>を中和"| J

💡 メスナmesna メスナ（mesna）mesna（メスナ） が効くのは膀胱内のアクロレイン acrolein アクロレイン（acrolein） acrolein（アクロレイン） だけで、腎実質のクロロアセトアルデヒド chloroacetaldehyde クロロアセトアルデヒド（chloroacetaldehyde） chloroacetaldehyde（クロロアセトアルデヒド） には届かない。 メスナmesna メスナ（mesna）mesna（メスナ） は静注後いったん不活化され、腎で濾過されたのち膀胱内で再活性化してアクロレイン acrolein アクロレイン（acrolein） acrolein（アクロレイン） を中和する仕組みのため、作用域が膀胱に限局する¹。だからイホスファミド ifosfamide イホスファミド（ifosfamide） ifosfamide（イホスファミド） では、メスナmesna メスナ（mesna）mesna（メスナ） を併用していても腎尿細管障害 renal tubular injury腎尿細管障害（renal tubular injury） renal tubular injury（腎尿細管障害）・脳症は防ぎきれない。膀胱を守るメスナ mesna メスナ（mesna） mesna（メスナ） に対し、脳症そのものを治療・予防する薬がメチレンブルーmethylene blueメチレンブルー（methylene blue）methylene blue（メチレンブルー）である。クロロアセトアルデヒドchloroacetaldehyde クロロアセトアルデヒド（chloroacetaldehyde）chloroacetaldehyde（クロロアセトアルデヒド） という神経毒性代謝物の生成を阻害すると考えられる機序で用いられ、24時間以内の症状改善が報告されている²。

適応

⚠️ 軟骨肉腫chondrosarcoma 軟骨肉腫（chondrosarcoma）chondrosarcoma（軟骨肉腫） の大半を占める通常型は化学療法抵抗性 chemotherapy resistance 化学療法抵抗性（chemotherapy resistance） chemotherapy resistance（化学療法抵抗性） で、イホスファミドifosfamide イホスファミド（ifosfamide）ifosfamide（イホスファミド） の出番は亜型に限られる。 通常型は増殖分画 growth fraction 増殖分画（growth fraction） growth fraction（増殖分画） が低く、緻密な軟骨基質 cartilage matrix 軟骨基質（cartilage matrix） cartilage matrix（軟骨基質） と腫瘍内低酸素 intratumoral hypoxia 腫瘍内低酸素（intratumoral hypoxia） intratumoral hypoxia（腫瘍内低酸素） が薬物の浸透を妨げるため化学療法が一般に無効で、治療の主体は手術である³。これに対しHEY1-NCOA2融合遺伝子を伴う間葉性軟骨肉腫mesenchymal chondrosarcoma間葉性軟骨肉腫（mesenchymal chondrosarcoma）mesenchymal chondrosarcoma（間葉性軟骨肉腫）は小円形細胞 small round cell 小円形細胞（small round cell） small round cell（小円形細胞） の性質を持ち、血管増生vascularity 血管増生（vascularity）vascularity（血管増生） に富み石灰化・基質密度が低いためこの抵抗性が相対的に弱く、ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）・ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）・シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）（VDC）とイホスファミドifosfamideイホスファミド（ifosfamide）ifosfamide（イホスファミド）・エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）（IE）を交代投与するEwing肉腫 Ewing sarcoma Ewing肉腫（Ewing sarcoma） Ewing sarcoma（Ewing肉腫） 型の多剤併用療法 multidrug therapy (combination chemotherapy) 多剤併用療法（multidrug therapy (combination chemotherapy)） multidrug therapy (combination chemotherapy)（多剤併用療法） が推奨レジメンとされる（現代のコホートでの5年全生存率 5-year overall survival 5年全生存率（5-year overall survival） 5-year overall survival（5年全生存率） はおよそ55〜73%）³。脱分化型軟骨肉腫dedifferentiated chondrosarcoma脱分化型軟骨肉腫（dedifferentiated chondrosarcoma）dedifferentiated chondrosarcoma（脱分化型軟骨肉腫）では骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） のプロトコルが術前・術後に考慮されうるが、化学療法の役割は確立しておらず生存は依然として不良である（英国ガイドラインの骨肉腫 osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma） osteosarcoma（骨肉腫） レジメン表は脱分化型軟骨肉腫 dedifferentiated chondrosarcoma 脱分化型軟骨肉腫（dedifferentiated chondrosarcoma） dedifferentiated chondrosarcoma（脱分化型軟骨肉腫） を対象に含め、二次治療second-line therapy 二次治療（second-line therapy）second-line therapy（二次治療） としてイホスファミド ifosfamide イホスファミド（ifosfamide） ifosfamide（イホスファミド） ＋エトポシド etoposide エトポシド（etoposide） etoposide（エトポシド） を挙げる）⁴。

用法・用量

体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） に基づく静注投与で、レジメンにより単回大量から連日投与まで幅がある。必ずメスナ mesna メスナ（mesna） mesna（メスナ） を併用し、十分な補液・頻回排尿frequent voiding 頻回排尿（frequent voiding）frequent voiding（頻回排尿） で出血性膀胱炎 hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis） hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） を予防する。腎尿細管障害renal tubular injury腎尿細管障害（renal tubular injury）renal tubular injury（腎尿細管障害）・脳症のリスクがあるため、低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）・腎機能低下例、片腎solitary kidney片腎（solitary kidney）solitary kidney（片腎）、脳症の既往がある患者では特に注意して投与前後の意識状態・電解質・腎機能を評価する。実際の用量は適応・レジメン・腎機能で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤への過敏症、尿路の閉塞（尿流出路閉塞bladder outlet obstruction 尿流出路閉塞（bladder outlet obstruction）bladder outlet obstruction（尿流出路閉塞） ——アクロレイン acrolein アクロレイン（acrolein） acrolein（アクロレイン） を含む尿が膀胱に貯留する）。妊娠・授乳中も投与しない
• 慎重投与：重度の骨髄抑制、重度の腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）²。活動性の尿路感染がある場合は出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）のリスクが上がる
• ⚠️ 米国添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は尿路毒性・神経毒性・骨髄抑制の3つである²
• ⚠️ 脳症はおよそ15%（中枢神経毒性central nervous system toxicity 中枢神経毒性（central nervous system toxicity）central nervous system toxicity（中枢神経毒性） としてまとめると約30%）に生じ、高用量投与で重症化しやすい。 投与後2〜96時間以内に傾眠・錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・幻覚hallucination 幻覚（hallucination）hallucination（幻覚） などで発症し、多くは中止後48〜72時間で可逆的に回復するが、症状出現時は速やかに投与を中止し評価する²
  • 脳症の危険因子として、経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）、シスプラチンによる前治療、腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）、低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）、脳転移が挙げられる²
  • メチレンブルーmethylene blueメチレンブルー（methylene blue）methylene blue（メチレンブルー）は神経毒性代謝物の生成を阻害することでイホスファミド ifosfamide イホスファミド（ifosfamide） ifosfamide（イホスファミド） 誘発性脳症の治療・予防に用いられ、24時間以内の症状改善が報告されている²
• ⚠️ 腎尿細管障害renal tubular injury 腎尿細管障害（renal tubular injury）renal tubular injury（腎尿細管障害） （Fanconi症候群Fanconi syndrome Fanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群） 様）はおよそ5%に生じ、小児で最も頻度が高い。 メスナmesna メスナ（mesna）mesna（メスナ） 併用下でも防げないため、電解質（リン・重炭酸bicarbonate重炭酸（bicarbonate）bicarbonate（重炭酸）・カリウム）の定期評価が必要²
• 出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） 予防としてメスナ mesna メスナ（mesna） mesna（メスナ） 併用・十分な補液・頻回排尿frequent voiding 頻回排尿（frequent voiding）frequent voiding（頻回排尿） が必須（シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） と共通）
• 低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）・腎機能低下・片腎solitary kidney 片腎（solitary kidney）solitary kidney（片腎） は脳症・腎毒性のリスクを高めるため、事前評価が重要

副作用

まとめ

• イホスファミドifosfamide イホスファミド（ifosfamide）ifosfamide（イホスファミド） はシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） の構造異性体 structural isomer 構造異性体（structural isomer） structural isomer（構造異性体） で、同じくnitrogen mustard系アルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） のプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） として肝で活性化される。
• 活性化過程activation process 活性化過程（activation process）activation process（活性化過程） でクロロアセトアルデヒド chloroacetaldehyde クロロアセトアルデヒド（chloroacetaldehyde） chloroacetaldehyde（クロロアセトアルデヒド） という代謝物を多く生じる点がシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） と異なり、これが腎尿細管障害renal tubular injury 腎尿細管障害（renal tubular injury）renal tubular injury（腎尿細管障害） （Fanconi症候群Fanconi syndrome Fanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群） 様、約5%）・脳症（約15%）というイホスファミド ifosfamide イホスファミド（ifosfamide） ifosfamide（イホスファミド） 固有の副作用を説明する。
• 出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis 出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎） はシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） と共通しメスナ mesna メスナ（mesna） mesna（メスナ） で予防できるが、メスナmesna メスナ（mesna）mesna（メスナ） の作用は膀胱内に限られ、腎・脳への毒性は防ぎきれない。
• 欧州の横紋筋肉腫 rhabdomyosarcoma 横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma） rhabdomyosarcoma（横紋筋肉腫） プロトコルではIVA・IVADoレジメンの基幹薬として、シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） より強力な高リスク・超高リスクvery high risk 超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク） 例の治療に位置づく。