出血性膀胱炎

🧠 全体像：出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）は、膀胱粘膜の傷害により肉眼的血尿gross (macroscopic) hematuria肉眼的血尿（gross (macroscopic) hematuria）gross (macroscopic) hematuria（肉眼的血尿）と血餅形成を来す病態で、原因は大きく二系統に分かれる。一つはシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・イホスファミドIfosfamideイホスファミド（Ifosfamide）Ifosfamide（イホスファミド）の活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）アクロレインacroleinアクロレイン（acrolein）acrolein（アクロレイン）による化学的傷害で、前処置conditioning前処置（conditioning）conditioning（前処置）終了後まもなく発症する早期発症型。もう一つは造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）後、生着engraftment生着（engraftment）engraftment（生着）期以降にBKポリオーマウイルスpolyomavirusポリオーマウイルス（polyomavirus）polyomavirus（ポリオーマウイルス）・アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス）が再活性化して起こる晩期発症型。機序が違えば予防・治療の考え方も違い、前者はメスナMesnaメスナ（Mesna）Mesna（メスナ）＋大量輸液による予防が柱、後者は抗ウイルス薬単剤の確立した治療がなく支持療法と免疫抑制の調整が中心になる。

病態：二つの原因系統

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Ifosfamide'>イホスファミド</span>"] --> B["肝で活性化され<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='acrolein'>アクロレイン</span>を生成"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acrolein'>アクロレイン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal excretion (renal elimination)'>腎排泄</span>の過程で<br>膀胱内に高濃度で存在"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urothelium'>尿路上皮</span>を直接刺激"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hematopoietic stem cell transplantation, HSCT'>造血幹細胞移植</span>後の<br>免疫抑制状態"] --> F["BK<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyomavirus'>ポリオーマウイルス</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Adenovirus'>アデノウイルス</span>の再活性化"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urothelium'>尿路上皮</span>細胞に感染し<br>細胞傷害を起こす"]
    D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urothelium'>尿路上皮</span>のびらん・壊死・間質出血"]
    G --> H
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gross (macroscopic) hematuria'>肉眼的血尿</span>・血餅"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bladder tamponade'>膀胱タンポナーデ</span>・尿路閉塞"]
    J --> K["水腎症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute kidney injury, AKI'>急性腎障害</span>"]

これら2系統に加え、骨盤放射線照射による遅発性の粘膜傷害mucosal injury粘膜傷害（mucosal injury）mucosal injury（粘膜傷害）も原因になりうる¹。

重症度分類

Drollerの分類で肉眼的血尿gross (macroscopic) hematuria肉眼的血尿（gross (macroscopic) hematuria）gross (macroscopic) hematuria（肉眼的血尿）・血餅・尿路閉塞の有無から4段階に評価する。

⚠️ BKウイルスBK virusBKウイルス（BK virus）BK virus（BKウイルス）関連出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）の診断は、排尿症状voiding symptoms排尿症状（voiding symptoms）voiding symptoms（排尿症状）・grade 2以上の肉眼的血尿gross (macroscopic) hematuria肉眼的血尿（gross (macroscopic) hematuria）gross (macroscopic) hematuria（肉眼的血尿）・BKウイルスBK virusBKウイルス（BK virus）BK virus（BKウイルス）尿中量高値の3項目を組み合わせて行う。 血尿の重症度単独では原因（化学的かウイルス性か）を区別できない²。

臨床像

• 肉眼的血尿gross (macroscopic) hematuria肉眼的血尿（gross (macroscopic) hematuria）gross (macroscopic) hematuria（肉眼的血尿）と排尿痛dysuria排尿痛（dysuria）dysuria（排尿痛）・下腹部痛が主体。
• 血餅が貯留すると尿閉・膀胱タンポナーデbladder tamponade膀胱タンポナーデ（bladder tamponade）bladder tamponade（膀胱タンポナーデ）を来し、水腎症・急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）に進展しうる。
• BKウイルスBK virusBKウイルス（BK virus）BK virus（BKウイルス）関連晩期発症型は同種移植allograft同種移植（allograft）allograft（同種移植）でより多く、移植後シクロホスファミドpost-transplant cyclophosphamide, PTCy移植後シクロホスファミド（post-transplant cyclophosphamide, PTCy）post-transplant cyclophosphamide, PTCy（移植後シクロホスファミド）を用いるハプロ移植ではさらに頻度が高い（約24.5%、報告により19〜54%）²。

診断

• 循環動態hemodynamics循環動態（hemodynamics）hemodynamics（循環動態）、血算・凝固、腎機能、尿検査・尿培養を確認する。
• 血尿では腫瘍、結石、細菌性膀胱炎、上部尿路出血も鑑別に挙げる。
• 造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）後で晩期に発症した場合は、BKウイルスBK virusBKウイルス（BK virus）BK virus（BKウイルス）尿中量・血中量の定量とアデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス）検査を行う。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gross (macroscopic) hematuria'>肉眼的血尿</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemodynamics'>循環動態</span>・血算凝固・腎機能を確認"]
    B --> C{"血餅貯留・尿閉があるか"}
    C -->|"あり"| D["太径カテーテル・血餅除去・持続<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bladder irrigation'>膀胱洗浄</span>"]
    C -->|"なし"| E["背景から原因を検索"]
    E --> F{"化学療法歴（CPA・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Ifosfamide'>イホスファミド</span>）か<br>移植後の時期か"}
    F -->|"化学療法直後"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acrolein'>アクロレイン</span>による化学的傷害を疑う"]
    F -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='engraftment'>生着</span>期以降"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BK virus'>BKウイルス</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Adenovirus'>アデノウイルス</span>を検索"]

治療

• 予防が最重要。 高用量シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・イホスファミドIfosfamideイホスファミド（Ifosfamide）Ifosfamide（イホスファミド）投与時は、メスナMesnaメスナ（Mesna）Mesna（メスナ）と十分な補液・頻回排尿で膀胱内アクロレインacroleinアクロレイン（acrolein）acrolein（アクロレイン）曝露を減らす。投与法はレジメンで異なり、イホスファミドIfosfamideイホスファミド（Ifosfamide）Ifosfamide（イホスファミド）総量の60%を投与15分前・4時間後・8時間後の3回に分けてボーラス投与bolus administrationボーラス投与（bolus administration）bolus administration（ボーラス投与）する方法³と、持続静注に大量輸液を併用する方法¹がある。メスナMesnaメスナ（Mesna）Mesna（メスナ）は静注後いったん不活化され腎で濾過されたのち膀胱内で再活性化してアクロレインacroleinアクロレイン（acrolein）acrolein（アクロレイン）を中和するため、作用は膀胱内に限局する³。
• メスナMesnaメスナ（Mesna）Mesna（メスナ）併用下でも防げない毒性がある。 イホスファミドIfosfamideイホスファミド（Ifosfamide）Ifosfamide（イホスファミド）は活性化率がシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）より低く、腎・脳毒性を持つ代謝物クロロアセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド）を多く生じるため、メスナMesnaメスナ（Mesna）Mesna（メスナ）は出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）は防いでも腎尿細管障害renal tubular injury腎尿細管障害（renal tubular injury）renal tubular injury（腎尿細管障害）・脳症までは防ぎきれない⁴。
• 血餅貯留には太径カテーテル、血餅除去、持続膀胱洗浄bladder irrigation膀胱洗浄（bladder irrigation）bladder irrigation（膀胱洗浄）で対応する。
• BKウイルスBK virusBKウイルス（BK virus）BK virus（BKウイルス）関連出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）に確立した抗ウイルス薬単剤治療はない。 支持療法（十分な輸液、血小板輸血platelet transfusion血小板輸血（platelet transfusion）platelet transfusion（血小板輸血）の閾値引き上げ、鎮痛）を基本とし、難治例では静注シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）（プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）併用で3〜5 mg/kg、週1回または隔週。プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）を併用しない低用量法dosing method用量法（dosing method）dosing method（用量法）は0.5〜1.5 mg/kgを週1〜3回）を選択肢とするが、腎毒性に注意する¹。
• ⚠️ フルオロキノロン系fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系）（シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン））はBKウイルスBK virusBKウイルス（BK virus）BK virus（BKウイルス）にin vitro活性を示すが、予防効果のエビデンスに乏しく耐性誘導の懸念から予防目的での使用は推奨されない²。

まとめ

• 出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）は、シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・イホスファミドIfosfamideイホスファミド（Ifosfamide）Ifosfamide（イホスファミド）のアクロレインacroleinアクロレイン（acrolein）acrolein（アクロレイン）による早期発症型（化学的）と、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）後にBKポリオーマウイルスpolyomavirusポリオーマウイルス（polyomavirus）polyomavirus（ポリオーマウイルス）・アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス）が再活性化する晩期発症型（ウイルス性）の二系統に分かれ、機序も予防も異なる。
• 重症度はDrollerのgrade 1（顕微鏡的血尿microscopic hematuria顕微鏡的血尿（microscopic hematuria）microscopic hematuria（顕微鏡的血尿））〜4（血餅による尿路閉塞と腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害））で評価する。
• 化学的原因の予防はメスナMesnaメスナ（Mesna）Mesna（メスナ）の持続静注＋大量輸液が柱だが、イホスファミドIfosfamideイホスファミド（Ifosfamide）Ifosfamide（イホスファミド）の腎・脳毒性はメスナMesnaメスナ（Mesna）Mesna（メスナ）では防ぎきれない。
• BKウイルスBK virusBKウイルス（BK virus）BK virus（BKウイルス）関連出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）に確立した抗ウイルス薬はなく、支持療法を基本に難治例で静注シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）を検討する。