シドフォビル

🧠 全体像：シドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） の存在理由は一点に尽きる——ウイルス側の酵素による活性化（リン酸化）を必要とせずにウイルスDNAポリメラーゼ viral DNA polymerase ウイルスDNAポリメラーゼ（viral DNA polymerase） viral DNA polymerase（ウイルスDNAポリメラーゼ） を直接阻害する、フォスカルネットfoscarnetフォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット）と並ぶ数少ない薬である。この性質のおかげで幅広いDNADNA（deoxyribonucleic acid）ウイルス（CMVCMV（cytomegalovirus）、そして伝染性軟属腫ウイルス Molluscum contagiosum virus, MCV 伝染性軟属腫ウイルス（Molluscum contagiosum virus, MCV） Molluscum contagiosum virus, MCV（伝染性軟属腫ウイルス） を含むポックスウイルス poxvirus ポックスウイルス（poxvirus） poxvirus（ポックスウイルス） など）に効きうるが、代償は極めて強い腎毒性。だからこそ承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） はCMV網膜炎に限定され、伝染性軟属腫molluscum contagiosum 伝染性軟属腫（molluscum contagiosum）molluscum contagiosum（伝染性軟属腫） のような他疾患への使用は難治例に限った適応外使用 off-label適応外使用（off-label） off-label（適応外使用）にとどまる。「効く範囲は広いが、使える場面は狭い」という薬である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ シドフォビルcidofovir シドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル） とフォスカルネット foscarnet フォスカルネット（foscarnet） foscarnet（フォスカルネット） は「ウイルス側の活性化酵素が要らない」という一点で共通するが、化学構造は異なる。

⚠️ シドフォビルcidofovir シドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル） が持つのはリン酸基 phosphate group リン酸基（phosphate group） phosphate group（リン酸基） （リン酸エステル）ではなく、ホスホネート基である。 通常のヌクレオチドのリン酸基 phosphate group リン酸基（phosphate group） phosphate group（リン酸基） はリンと糖が P–O–C結合（エステル結合ester bondエステル結合（ester bond）ester bond（エステル結合））でつながっているのに対し、ホスホネート基は P–C結合でリンが炭素に直接ついており、細胞のヒドロラーゼ hydrolase ヒドロラーゼ（hydrolase） hydrolase（ヒドロラーゼ） （エステラーゼ）で切り離されない。この安定な「リン酸もどき」の基を最初から持っているため、活性型に達するのに必要なリン酸化が3段階ではなく2段階で済む——省けるのがちょうど、ウイルスのチミジンキナーゼ thymidine kinase チミジンキナーゼ（thymidine kinase） thymidine kinase（チミジンキナーゼ） （HSV・VZVVZV（varicella-zoster virus））やUL97プロテインキナーゼ protein kinase プロテインキナーゼ（protein kinase） protein kinase（プロテインキナーゼ） （CMV）が担う最初の1段階である。残る2段階は宿主細胞のキナーゼ（ピリミジンヌクレオシド nucleoside ヌクレオシド（nucleoside） nucleoside（ヌクレオシド） 一リン酸キナーゼ→ヌクレオシド二リン酸キナーゼ nucleoside diphosphate kinase (NDPK) ヌクレオシド二リン酸キナーゼ（nucleoside diphosphate kinase (NDPK)） nucleoside diphosphate kinase (NDPK)（ヌクレオシド二リン酸キナーゼ） 等）が行い、非感染細胞でも感染細胞でも同じように進む¹。シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）・アデホビルadefovirアデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル） ジピボキシル・テノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル）がまとめて非環状ヌクレオシド nucleoside ヌクレオシド（nucleoside） nucleoside（ヌクレオシド） ホスホネートと呼ばれるのは、この共通の構造による。

💡 フォスカルネットfoscarnet フォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット） はピロリン酸アナログ pyrophosphate analogue ピロリン酸アナログ（pyrophosphate analogue） pyrophosphate analogue（ピロリン酸アナログ） で、そもそもリン酸化という概念自体が要らない。「リン酸化が要らない」の中身が両者で違う——シドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） は1段階目だけを飛ばす、フォスカルネットfoscarnet フォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット） は1段階も踏まない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cidofovir'>シドフォビル</span><br>（P–C結合のホスホネート基を持つ<br>非環状<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleoside'>ヌクレオシド</span>ホスホネート）"] --> B["宿主細胞のキナーゼが2段階でリン酸化し<br>活性型の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cidofovir'>シドフォビル</span>二リン酸へ<br>（ウイルス酵素は不要）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='viral DNA polymerase'>ウイルスDNAポリメラーゼ</span>の基質として<br>新生<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>鎖に取り込まれる"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>鎖の伸長を停止させる"]
    D --> E["ウイルス<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>複製が阻害される"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>への能動的取り込みが強い"] --> G["尿細管細胞内に高濃度で蓄積"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal tubular epithelium'>尿細管上皮</span>の障害→強い腎毒性"]

💡 腎毒性の理由は「効き方」ではなく「排泄経路」にある。 シドフォビルcidofovir シドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル） は腎近位尿細管 renal proximal tubule 腎近位尿細管（renal proximal tubule） renal proximal tubule（腎近位尿細管） の輸送体で能動的に取り込まれるため、血中濃度以上に尿細管細胞内で高濃度になり障害を起こす。プロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）はこの尿細管への能動分泌 active secretion 能動分泌（active secretion） active secretion（能動分泌） を競合的 competitive 競合的（competitive） competitive（競合的） に阻害し、腎毒性を軽減するために必ず併用する——単なる相互作用の注意ではなく、投与プロトコルの必須要素である。

薬物動態

適応

⚠️ 「ガンシクロビルganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル） 耐性CMVに効く」は耐性機構によって成否が分かれる。 ガンシクロビルganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル） 耐性の多くは活性化を担うUL97キナーゼUL97 kinase UL97キナーゼ（UL97 kinase）UL97 kinase（UL97キナーゼ） の変異で、シドフォビルcidofovir シドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル） はこの段階を必要としないので感受性が保たれる。ところがDNAポリメラーゼ（UL54）の変異による耐性ではシドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） への感受性低下が報告されており、UL97とDNAポリメラーゼの両方に変異をもつ高度耐性の臨床分離株 clinical isolate 臨床分離株（clinical isolate） clinical isolate（臨床分離株） は、これまで調べられた限りすべてシドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） にも交差耐性 cross resistance交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性）であった。逆にin vitroで選択したシドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） 耐性株はいずれもガンシクロビル ganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir） ganciclovir（ガンシクロビル） に交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） だったが、フォスカルネットfoscarnetフォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット）には感受性を保った³。「耐性CMV＝シドフォビル cidofovirシドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル）」と一律に結び付けない。

💡 伝染性軟属腫molluscum contagiosum伝染性軟属腫（molluscum contagiosum）molluscum contagiosum（伝染性軟属腫）はほとんどの症例で自然消退するため、シドフォビルcidofovir シドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル） の出番はごく限られる。 免疫正常者では無治療経過観察 watchful waiting 無治療経過観察（watchful waiting） watchful waiting（無治療経過観察） や凍結療法 cryotherapy 凍結療法（cryotherapy） cryotherapy（凍結療法） などで足りるが、進行したHIVHIV（human immunodeficiency virus）感染などで難治性・びまん性の病変となった例に限り、他の治療に反応しない場合の選択肢として検討される。

流通状況（承認適応そのものとは別に押さえる）

⚠️ 先発品originator (brand-name) drug先発品（originator (brand-name) drug）originator (brand-name) drug（先発品） Vistide は、確認できた範囲では米国でもEUでも流通していない。 欧州委員会は2014年8月22日、製造販売業者の申請によりVistideのEU販売承認を取り下げた（1997年4月にEU承認。2013年2月以降の製造上の問題による供給不足と、成人AIDS患者でのCMV網膜炎の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） 低下が理由）⁵。米国側は、DailyMedのVistideのページが表示上は「Marketing Status＝New Drug Application」のままで、販売の停止を示しているのは「Contains inactivated NDC Code(s)」の注記と、収載NDCに付された (inactivated) の表示（FDAFDA（Food and Drug Administration）の是正措置による失効）である。添付文書の最終更新も2013年9月で止まっている³。実際、現行のNDCディレクトリにブランド名 VISTIDE の製品は1件も無い⁶。

💡 ただし「シドフォビルcidofovir シドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル） という薬が使えなくなった」わけではない。 EMA自身が、供給不足の間は医療者が代替薬とシドフォビルcidofovir シドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル） を含む後発医薬品を使っていたと記している⁵。実際、スペインの公的登録簿には後発のシドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） 注射剤（院内使用限定、2017年承認、Cidofovir Zentiva）が販売中として1件収載されており、frontmatterの brandEu にはこちらを掲げている²。⚠️ 確認できたのはこの1か国分であり、他国の状況をここから決めることはできない。米国でも同様で、NDCディレクトリには後発のシドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） 注射剤2件（Mylan Institutional・Avet Pharmaceuticals、いずれもANDA）が販売終了日なしで収載されている⁶。

用法・用量

承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） （CMV網膜炎）の標準レジメン：導入療法 induction therapy 導入療法（induction therapy） induction therapy（導入療法） として5 mg/kgを週1回、2週間静注し、その後維持療法として5 mg/kgを2週間に1回投与する。投与のたびに、以下のプロベネシド probenecid プロベネシド（probenecid） probenecid（プロベネシド） 経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） と生理食塩水 saline 生理食塩水（saline） saline（生理食塩水） による水分負荷 fluid loading 水分負荷（fluid loading） fluid loading（水分負荷） が必須である³。

⚠️ プロベネシドprobenecid プロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド） の3回のうち後の2回は「投与前」ではなく「点滴intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 終了後」である。 「前・中・後」ではなく「3時間前／終了2時間後／終了8時間後」と時点で覚える。

伝染性軟属腫molluscum contagiosum 伝染性軟属腫（molluscum contagiosum）molluscum contagiosum（伝染性軟属腫） など適応外使用 off-label 適応外使用（off-label） off-label（適応外使用） では、局所・病巣内intralesional病巣内（intralesional）intralesional（病巣内）・静注いずれかの経路が症例に応じて選択され、静注では5 mg/kgを週1回、その後2週おきという報告例がある⁴。実際の用量・投与法は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は4項目からなる³。1本ではないことに注意する。

• 禁忌：ベースラインの腎障害（血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） >1.5 mg/dL、クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） ≦55 mL/分、尿蛋白≧100 mg/dLのいずれか）がある患者³
• 禁忌：他の腎毒性薬 nephrotoxic drug 腎毒性薬（nephrotoxic drug） nephrotoxic drug（腎毒性薬） の併用、本剤またはプロベネシド probenecidプロベネシド（probenecid） probenecid（プロベネシド）・サルファ剤sulfonamides サルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤） への過敏症、眼内への直接注射
• ⚠️ 投与のたびに、投与直前48時間以内にクレアチニン・尿蛋白を確認し、腎機能の変化に応じて減量・中止を判断する（投与後ではなく投与前の確認である点に注意）
• ⚠️ 好中球減少の報告があり、好中球数のモニタリングを要する
• EUの現行添付文書の禁忌も同じ5項目である——過敏症／プロベネシドprobenecid プロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド） その他のスルホンアミド系 sulfonamides スルホンアミド系（sulfonamides） sulfonamides（スルホンアミド系） 薬剤を投与できない患者／腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）／他の腎毒性薬 nephrotoxic drug 腎毒性薬（nephrotoxic drug） nephrotoxic drug（腎毒性薬） との併用／眼内への直接注射²。💡 プロベネシドprobenecid プロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド） が使えないこと自体が禁忌になるのは、プロベネシドprobenecid プロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド） が腎保護の必須要素だからである
• ⚠️ フォスカルネットfoscarnetフォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット）の使用歴は腎毒性のリスクを上げるため、そうした患者では特に厳重に監視する³。フォスカルネットfoscarnet フォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット） 自体が腎毒性薬 nephrotoxic drug 腎毒性薬（nephrotoxic drug） nephrotoxic drug（腎毒性薬） なので、併用は禁忌でもある

副作用

維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） 5 mg/kg隔週投与を受けた臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の集団での実測値³と、EUの現行添付文書の頻度区分²を並べる。⚠️ どちらも「非常に高い」——維持療法を受けた患者の39%が有害事象のために本剤を中止している³。

💡 悪心・嘔吐・頭痛・発疹・発熱・悪寒は、シドフォビルcidofovir シドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル） 本体ではなく併用が必須のプロベネシドprobenecidプロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド）による分を含む。 添付文書はプロベネシド probenecid プロベネシド（probenecid） probenecid（プロベネシド） の副作用として頭痛・悪心・嘔吐と過敏反応（発疹・発熱・悪寒・アナフィラキシー）を挙げ、食後投与や制吐薬 antiemetics制吐薬（antiemetics） antiemetics（制吐薬）・抗ヒスタミン薬・アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） での対応を勧めている³。「主剤の副作用」と「必須の前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） の副作用」を分けて考える。

まとめ

• ⚠️ 持っているのはリン酸基 phosphate group リン酸基（phosphate group） phosphate group（リン酸基） ではなくホスホネート基（P–C結合）で、これがリン酸1個分を代替する非環状ヌクレオシド nucleoside ヌクレオシド（nucleoside） nucleoside（ヌクレオシド） ホスホネートである。ウイルス側のキナーゼが担う最初のリン酸化を飛ばし、宿主細胞キナーゼによる2段階のリン酸化だけで活性型のシドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） 二リン酸になってウイルスDNAポリメラーゼ viral DNA polymerase ウイルスDNAポリメラーゼ（viral DNA polymerase） viral DNA polymerase（ウイルスDNAポリメラーゼ） を阻害する。フォスカルネットfoscarnet フォスカルネット（foscarnet）foscarnet（フォスカルネット） と並ぶキナーゼ非依存型抗ウイルス薬。
• 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） はAIDS患者のCMV網膜炎のみ（EUの現行添付文書はさらに「他剤が不適当な場合に限る」と限定）。伝染性軟属腫molluscum contagiosum 伝染性軟属腫（molluscum contagiosum）molluscum contagiosum（伝染性軟属腫） の難治例などへの使用は適応外であり、免疫不全患者の広範囲・難治性病変に限って検討される。
• ⚠️ 「ガンシクロビルganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir）ganciclovir（ガンシクロビル） 耐性CMV＝シドフォビル cidofovirシドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル）」ではない。 UL97キナーゼUL97 kinase UL97キナーゼ（UL97 kinase）UL97 kinase（UL97キナーゼ） 変異による耐性には有効だが、DNAポリメラーゼ変異による耐性では感受性が落ち、両方の変異をもつ高度耐性株は交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） である。シドフォビルcidofovir シドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル） 耐性株はガンシクロビル ganciclovir ガンシクロビル（ganciclovir） ganciclovir（ガンシクロビル） にも交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） だがフォスカルネット foscarnet フォスカルネット（foscarnet） foscarnet（フォスカルネット） には感受性を保つ。
• ⚠️ 先発品originator (brand-name) drug先発品（originator (brand-name) drug）originator (brand-name) drug（先発品） Vistide は流通していない——EUの販売承認は2014年8月に取り下げられ、米国のラベルも2013年で止まりNDCが失効している（現行のNDCディレクトリにブランド名 VISTIDE の収載は無い）。ただし後発のシドフォビル cidofovir シドフォビル（cidofovir） cidofovir（シドフォビル） 注射剤はEU（スペインの登録簿で1件）でも米国（NDCディレクトリでANDA 2件）でも収載されており、「薬そのものが無くなった」わけではない。
• 腎近位尿細管renal proximal tubule 腎近位尿細管（renal proximal tubule）renal proximal tubule（腎近位尿細管） への能動的取り込みが強い腎毒性の根拠——わずか1〜2回の投与でも急性腎不全 acute kidney injury 急性腎不全（acute kidney injury） acute kidney injury（急性腎不全） を起こしうる。枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は4項目（腎障害＋必須の前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） と腎毒性薬 nephrotoxic drug 腎毒性薬（nephrotoxic drug） nephrotoxic drug（腎毒性薬） 併用の禁忌／好中球減少／適応の限定／動物での発癌性 carcinogenicity発癌性（carcinogenicity） carcinogenicity（発癌性）・催奇形性・精子減少reduced sperm count精子減少（reduced sperm count）reduced sperm count（精子減少））。
• プロベネシドprobenecid プロベネシド（probenecid）probenecid（プロベネシド） の経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） （3時間前2 g、終了2時間後1 g、終了8時間後1 g）＋生理食塩水 saline 生理食塩水（saline） saline（生理食塩水） 1 Lの前負荷が投与のたびに必須。 単なる相互作用ではなく投与プロトコルの一部で、枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） に明記されている。
• クレアチニン・尿蛋白は投与ごとに、好中球数も定期的にモニタリングする。ベースラインの腎障害があれば禁忌。