テノホビル

🧠 全体像：テノホビル tenofovir テノホビル（tenofovir） tenofovir（テノホビル） は、NRTINRTI（nucleoside reverse transcriptase inhibitor）の中で唯一もともとホスホネート基（リン酸1個分を代替する基）を持つ「ヌクレオチド」類似体で、HIVHIV（human immunodeficiency virus）逆転写酵素とHBVHBV（hepatitis B virus）ポリメラーゼの両方を止める。この薬を理解する軸は2つのプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） 形の違いに尽きる——古いTDF（テノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） ジソプロキシルフマル酸 fumarate フマル酸（fumarate） fumarate（フマル酸） 塩）は血漿中テノホビル tenofovir テノホビル（tenofovir） tenofovir（テノホビル） 濃度が高く効果は確実だが腎・骨への負担が大きく、新しいTAF（テノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） アラフェナミドalafenamide (as in tenofovir alafenamide) アラフェナミド（alafenamide (as in tenofovir alafenamide)）alafenamide (as in tenofovir alafenamide)（アラフェナミド） フマル酸 fumarate フマル酸（fumarate） fumarate（フマル酸） 塩）は標的細胞 target cell 標的細胞（target cell） target cell（標的細胞） への到達効率を上げることで血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） を大幅に下げ、同等の効果を保ちながら腎・骨への負担を軽くした。この「同じ活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） に行き着くのに、そこへ運ぶプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） の設計だけを変えて毒性を減らした」という発想は、薬物送達drug delivery 薬物送達（drug delivery）drug delivery（薬物送達） （ドラッグデリバリー）の好例として押さえておきたい。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 腎機能や骨密度に懸念がある患者ではTAFが優先されることが多いが、「TAFなら安全」ではない。 高度腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） ではTAFにも投与制限があり、個々の患者のリスクに応じた選択が必要になる。TDFとTAFを直接比較した第3相非劣性試験 non-inferiority trial 非劣性試験（non-inferiority trial） non-inferiority trial（非劣性試験） 2件では、48週時点の推定糸球体濾過量 glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR） glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） 低下・腰椎lumbar vertebrae 腰椎（lumbar vertebrae）lumbar vertebrae（腰椎） 骨密度低下・大腿骨近位部proximal femur 大腿骨近位部（proximal femur）proximal femur（大腿骨近位部） 骨密度低下のいずれもTAF群で小さく、ウイルス学的著効率は両群で同等（90%超）だった¹。

機序

flowchart TD
    A["TDFまたはTAF（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）"] --> B["加水分解を経て<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tenofovir'>テノホビル</span>に変換"]
    B --> C["宿主細胞のキナーゼにより<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tenofovir'>テノホビル</span>二リン酸へ活性化<br>（ホスホネート基がリン酸1個分を代替するため<br>最初のリン酸化が不要）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human immunodeficiency virus'>HIV</span>逆転写酵素または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span>ポリメラーゼが<br>dATPの代わりに取り込む"]
    D --> E["3'-OHを欠くため<br>次のヌクレオチドが結合できない"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>鎖の伸長が止まる<br>（chain termination）"]

💡 「ヌクレオチド」類似体という点が他のNRTI（ヌクレオシドnucleoside ヌクレオシド（nucleoside）nucleoside（ヌクレオシド） 類似体）との構造上の違い。 通常のNRTIは細胞内で3段階のリン酸化を経て活性型になるが、テノホビルtenofovir テノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） はリン酸1個分に相当する基を初めから持つため活性化に必要な段階が1つ少ない²。

⚠️ ただしその基は「リン酸基phosphate groupリン酸基（phosphate group）phosphate group（リン酸基）」ではなく「ホスホネート基」である。 通常のヌクレオチドのリン酸基 phosphate group リン酸基（phosphate group） phosphate group（リン酸基） はリンと炭素が P–O–C結合（エステル結合ester bondエステル結合（ester bond）ester bond（エステル結合））でつながるのに対し、ホスホネート基は P–C結合でリンが炭素に直接ついているため、細胞のヒドロラーゼ hydrolase ヒドロラーゼ（hydrolase） hydrolase（ヒドロラーゼ） （エステラーゼ）で切り離されない。この安定性こそが、ウイルス側のキナーゼに依存せずに活性化できる理由である。テノホビルtenofovir テノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） はシドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）・アデホビルadefovir アデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル） と同じ非環状ヌクレオシド nucleoside ヌクレオシド（nucleoside） nucleoside（ヌクレオシド） ホスホネートに属する²。💡 これらが経口プロドラッグ oral prodrug 経口プロドラッグ（oral prodrug） oral prodrug（経口プロドラッグ） （テノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） ジソプロキシル、アデホビルadefovirアデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル） ジピボキシル）にされているのは、経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） が低いためである²。

薬物動態

適応

用法・用量

TDFは通常成人量300mgを1日1回、TAFはHIV治療では通常25mg（コビシスタットcobicistat コビシスタット（cobicistat）cobicistat（コビシスタット） またはブースト pharmacokinetic boosting ブースト（pharmacokinetic boosting） pharmacokinetic boosting（ブースト） されたレジメンでは低用量）を1日1回、B型慢性肝炎 chronic hepatitis 慢性肝炎（chronic hepatitis） chronic hepatitis（慢性肝炎） 単独治療でも25mgを1日1回とすることが多い。いずれも腎機能に応じた用量調整 dose adjustment用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整）・使用制限があり、TDFとTAFを同時に含む製剤を重複させない。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）：近位尿細管障害 proximal tubular injury近位尿細管障害（proximal tubular injury） proximal tubular injury（近位尿細管障害）・Fanconi症候群Fanconi syndrome Fanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群） のリスク（特にTDF）。投与前後で腎機能をモニタリングする
• ⚠️ 骨密度低下：特にTDFで明瞭。骨折リスクの高い患者ではTAFを検討する
• ⚠️ HIV/HBV重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） で本剤を中止・変更する際は重症の肝炎再燃 hepatitis flare 肝炎再燃（hepatitis flare） hepatitis flare（肝炎再燃） に注意する。 ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン）・エムトリシタビンemtricitabineエムトリシタビン（emtricitabine）emtricitabine（エムトリシタビン）と共通する重要な注意点で、中止後は少なくとも数か月、肝機能と臨床症状 clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状） を観察する⁴
• TDF含有製剤とTAF含有製剤を同時に併用しない

副作用

まとめ

• ヌクレオチド類似体nucleotide analog ヌクレオチド類似体（nucleotide analog）nucleotide analog（ヌクレオチド類似体） のNRTI。HIV逆転写酵素とHBVポリメラーゼの両方をchain terminationで止める。
• TDF（旧世代・腎/骨毒性bone toxicity 骨毒性（bone toxicity）bone toxicity（骨毒性） あり・安価）とTAF（新世代・腎/骨毒性bone toxicity 骨毒性（bone toxicity）bone toxicity（骨毒性） が少ない・高価）という2つのプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） の違いが最大の論点で、頭同士の比較試験でも腎機能・骨密度の指標はTAF群で一貫して良好だった¹。
• HIV治療・慢性B型肝炎治療・PrEPの3つの適応をまたぐ、抗ウイルス薬の中でも汎用性の高い薬。
• 腎機能・骨密度のモニタリングが重要、特にTDF。
• ⚠️ HIV/HBV重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） で中止・変更する際は肝炎再燃 hepatitis flare 肝炎再燃（hepatitis flare） hepatitis flare（肝炎再燃） のリスクに注意する⁴。妊娠中のHBV高ウイルス量 high viral load 高ウイルス量（high viral load） high viral load（高ウイルス量） 例ではTDFが母子感染予防 prevention of mother-to-child transmission 母子感染予防（prevention of mother-to-child transmission） prevention of mother-to-child transmission（母子感染予防） にも用いられる³。
• ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン）・エムトリシタビンemtricitabineエムトリシタビン（emtricitabine）emtricitabine（エムトリシタビン）と並び、HIVとHBVの両方に効く数少ないNRTIの一つ。