抗肝炎ウイルス薬

🧠 全体像：抗肝炎 anti-hepatitis 抗肝炎（anti-hepatitis） anti-hepatitis（抗肝炎） ウイルス薬は「B型／D型肝炎ウイルスか、C型肝炎ウイルスhepatitis C virus (HCV) C型肝炎ウイルス（hepatitis C virus (HCV)）hepatitis C virus (HCV)（C型肝炎ウイルス） か」でまず分ける。 ①HBV（B型肝炎ウイルス）＝逆転写酵素／ポリメラーゼを止める核酸アナログ nucleos(t)ide analogue核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue） nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ）、②HDV（D型肝炎ウイルス）＝肝細胞への侵入を止める、③HCV（C型肝炎ウイルスhepatitis C virus (HCV)C型肝炎ウイルス（hepatitis C virus (HCV)）hepatitis C virus (HCV)（C型肝炎ウイルス））＝DAA（直接作用型抗ウイルス薬direct acting antivirals, DAAs直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals, DAAs）direct acting antivirals, DAAs（直接作用型抗ウイルス薬））でNS3/4A・NS5A・NS5Bを止める、④インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） ＝宿主免疫 host immunity 宿主免疫（host immunity） host immunity（宿主免疫） を上げる古典薬。

⭐ HCVのDAAは語尾で覚える：「-previr」＝NS3/4Aプロテアーゼ阻害、「-asvir」＝NS5A阻害、「-buvir」＝NS5Bポリメラーゼ NS5B polymerase NS5Bポリメラーゼ（NS5B polymerase） NS5B polymerase（NS5Bポリメラーゼ） 阻害。

⚠️⚠️ この薬効群は「始める前」と「やめるとき」に事故が起きる。 HCVのDAAは開始前にHBVを検査しないと、治療中・治療後にHBVが再活性化して劇症肝炎 fulminant hepatitis劇症肝炎（fulminant hepatitis） fulminant hepatitis（劇症肝炎）・肝不全・死亡に至りうる——これはDAAのクラス全体に共通する枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） である。HBVの核酸アナログ nucleos(t)ide analogue 核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue） nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） は逆に中止したときにB型肝炎が重症急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） するという枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を持つ。どちらも「効くかどうか」ではなく「前後で何を確かめるか」の問題である。

⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） の中身は薬ごとに違う。 エンテカビルentecavir エンテカビル（entecavir）entecavir（エンテカビル） とアデホビル adefovir アデホビル（adefovir） adefovir（アデホビル） は乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） まで枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） に入るが、テノホビルtenofovir テノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） ジソプロキシル（TDF）の現行の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） はB型肝炎の増悪1本だけである。「核酸アナログnucleos(t)ide analogue 核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue）nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） だから同じ」とまとめない。

B型肝炎ウイルスに対する核酸アナログ：逆転写酵素を止める

HBVはDNADNA（deoxyribonucleic acid）ウイルスだが、複製の途中でプレゲノムRNARNA（ribonucleic acid）を逆転写する。だから逆転写酵素阻害薬 reverse transcriptase inhibitors 逆転写酵素阻害薬（reverse transcriptase inhibitors） reverse transcriptase inhibitors（逆転写酵素阻害薬） が効く

第一選択となる高耐性障壁の薬

• テノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） — ヌクレオチド類似体nucleotide analog ヌクレオチド類似体（nucleotide analog）nucleotide analog（ヌクレオチド類似体） としてHBV DNAに取り込まれ、鎖終結chain termination 鎖終結（chain termination）chain termination（鎖終結） を起こす｜適応：慢性B型肝炎、HIVHIV（human immunodeficiency virus）感染症、曝露前予防pre-exposure prophylaxis (PrEP) 曝露前予防（pre-exposure prophylaxis (PrEP)）pre-exposure prophylaxis (PrEP)（曝露前予防） （PrEPPrEP, pre-exposure prophylaxis）
  • ⚠️ TDF（テノホビルtenofovir テノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） ジソプロキシルフマル酸 fumarate フマル酸（fumarate） fumarate（フマル酸） 塩）は腎障害・骨密度低下、TAF（テノホビルtenofovir テノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） アラフェナミド alafenamide (as in tenofovir alafenamide)アラフェナミド（alafenamide (as in tenofovir alafenamide)） alafenamide (as in tenofovir alafenamide)（アラフェナミド））は腎・骨への毒性が少ない
  • ⚠️ 米国添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は「中止後のB型肝炎の急性増悪 acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪）」1本だけである。 逐語では「抗B型肝炎療法（本剤を含む）を中止したHBV感染者で重症の急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） が報告されている」とし、中止後は少なくとも数か月間、臨床的・検査的に肝機能を綿密に監視するよう求める¹
  • 💡 HBVとHIVの両方に効くため、HIV治療の変更・中断がそのままHBVの再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） につながる。HIV/HBV重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） 者でHBV活性のある薬（テノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル）・ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン）・エムトリシタビンemtricitabineエムトリシタビン（emtricitabine）emtricitabine（エムトリシタビン））を中止すると、HBV再活性化による肝炎増悪 hepatitis flare肝炎増悪（hepatitis flare） hepatitis flare（肝炎増悪）・肝不全のリスクがある²
• エンテカビルentecavirエンテカビル（entecavir）entecavir（エンテカビル） — グアノシンguanosine グアノシン（guanosine）guanosine（グアノシン） ヌクレオシド nucleoside ヌクレオシド（nucleoside） nucleoside（ヌクレオシド） 類似体→HBVポリメラーゼ／逆転写酵素を阻害｜適応：慢性B型肝炎
  • ⚠️⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は3本立てである。 ①抗B型肝炎療法の中止後に重症の急性増悪 acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪）が報告されており、中止後は少なくとも数か月間、臨床・検査の両面で肝機能を追う。②未治療のHIV重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） 例では、HIVのヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬 nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)） nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)（ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬） に対する耐性が生じうるため、多剤併用combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用） の抗レトロウイルス療法 antiretroviral therapy, ART 抗レトロウイルス療法（antiretroviral therapy, ART） antiretroviral therapy, ART（抗レトロウイルス療法） を受けていないHIV/HBV重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） 者には推奨されない。③乳酸アシドーシスlactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス） と脂肪肝 fatty liver 脂肪肝（fatty liver） fatty liver（脂肪肝） を伴う重度の肝腫大 hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly） hepatomegaly（肝腫大）（死亡例を含む）が核酸アナログ nucleos(t)ide analogue 核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue） nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） 系阻害薬で報告されている³
  • ⚠️ ラミブジンlamivudine ラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン） 既治療でウイルス血症の既往やラミブジン lamivudine ラミブジン（lamivudine） lamivudine（ラミブジン） 耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） がある例は耐性が出やすく、通常量0.5 mgより多い1日1回1 mgを要する³
  • 💡 ②は「HBVの薬がHIVにも中途半端に効く」ことの帰結である。HBVの治療を始める前にHIVを調べる理由がここにある

耐性障壁が低く、現在は第一選択でない薬

• アデホビルadefovirアデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル） ジピボキシル — 非環状ヌクレオチドホスホネートのプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） →HBV DNAポリメラーゼ阻害｜適応：慢性B型肝炎
  • ⚠️⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は4本立てで、この系統で最も多い。 ①中止後の重症の急性肝炎 Acute Hepatitis 急性肝炎（Acute Hepatitis） Acute Hepatitis（急性肝炎） 増悪、②腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） のリスクがある患者への慢性投与 repeated/chronic dosing 慢性投与（repeated/chronic dosing） repeated/chronic dosing（慢性投与） による腎毒性（腎機能の監視と投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） の調節が要る）、③未診断・未治療のHIV重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） 例でのHIV耐性の出現、④乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） と脂肪肝 fatty liver 脂肪肝（fatty liver） fatty liver（脂肪肝） を伴う重度の肝腫大 hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly） hepatomegaly（肝腫大）⁴
  • ⚠️ AASLDのガイダンスは、ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン）・テルビブジンtelbivudineテルビブジン（telbivudine）telbivudine（テルビブジン）・アデホビルadefovir アデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル） を「推奨されない抗ウイルス薬（nonpreferred antivirals）」と明示的に呼ぶ。 耐性の遺伝学的障壁が低いことが理由である⁵
• ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン） — HBVとHIVの両方に効くが、単剤で長期に使うと耐性が出やすいため、現在のHBV単独感染の第一選択ではない⁵
  • ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） の主語が薬ごとに違う。 ラミブジンlamivudine ラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は「HBVとHIV-1HIV-1（human immunodeficiency virus type 1）に重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） していてラミブジンlamivudine ラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン） を中止した患者」で重症急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） が報告されたと書き、さらに「HIV用とHBV用で製剤の含量・用法が異なる」という2つ目の要素を持つ。一方テノホビル tenofovir テノホビル（tenofovir） tenofovir（テノホビル） やエムトリシタビン emtricitabineエムトリシタビン（emtricitabine） emtricitabine（エムトリシタビン）／TAF合剤の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は「HBVを有する人」を主語にする。詳細は→C6：抗レトロウイルス薬 antiretroviral drug (ART)抗レトロウイルス薬（antiretroviral drug (ART)） antiretroviral drug (ART)（抗レトロウイルス薬）

💡 第一選択は「エンテカビルentecavir エンテカビル（entecavir）entecavir（エンテカビル） とテノホビル tenofovirテノホビル（tenofovir） tenofovir（テノホビル）」だけではない。 AASLDの2018年ガイダンスは逐語で「Tenofovir alafenamide joins the list of preferred HBV therapies, along with entecavir, tenofovir disoproxil fumarate (TDF), and peginterferon (peg-IFN)」とし、ペグインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） （peg-IFN）を preferred に含めている。逆にラミブジン lamivudineラミブジン（lamivudine） lamivudine（ラミブジン）・アデホビルadefovirアデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル）・テルビブジンtelbivudine テルビブジン（telbivudine）telbivudine（テルビブジン） は表1で「Non-Preferred」に分類され、理由は耐性の遺伝学的障壁の低さである。⚠️ この文書は格付けを持たない。 文書自身が逐語で「without formal systematic review or use of the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation system」と述べており、番号付き推奨も推奨の強さ・エビデンスの質の格付けも付いていない（それらを持つのは2016年版のガイドラインという別文書である）⁵

D型肝炎ウイルスに対する侵入阻害薬：肝細胞への入口を塞ぐ

• ブレビルチドbulevirtideブレビルチド（bulevirtide）bulevirtide（ブレビルチド） — NTCP（Na⁺/タウtau (protein) タウ（tau (protein)）tau (protein)（タウ） ロコール酸 cholic acid コール酸（cholic acid） cholic acid（コール酸） 共輸送ポリペプチド）＝胆汁酸トランスポーター bile acid transporter 胆汁酸トランスポーター（bile acid transporter） bile acid transporter（胆汁酸トランスポーター） を遮断し、HBV/HDVの肝細胞への侵入を阻害する｜適応：慢性D型肝炎
  • 💡 HDVは自前の外被を持たず、HBVのB型肝炎表面抗原 surface antigen 表面抗原（surface antigen） surface antigen（表面抗原） （HBs抗原）を借りて肝細胞に入る。 だからHBVの受容体であるNTCPを塞ぐと、HDVも入れなくなる。HDV単独の感染は成立しない
  • ⚠️ 推奨用量がEUEU（European Union）と米国で異なる。 EUでは1回2 mgを1日1回皮下注射する⁶が、米国添付文書は1日1回8.5 mgと定めており4倍以上の差がある⁷。第3相MYR301試験は2 mg群・10 mg群を比較し、48週時点の複合奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） （HDV RNAが検出限界 limit of detection 検出限界（limit of detection） limit of detection（検出限界） 未満または2 log10 IU/mL以上低下、かつALTALT（alanine aminotransferase）正常化）はそれぞれ45%・48%で、対照群2%に対しどちらも有意に高く（各群対対照でp<0.001）、2 mg群と10 mg群のあいだに大きな差はなかった⁸
  • ⚠️⚠️ 米国添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は「中止後のD型・B型肝炎の重症急性増悪 acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪）」である。 とくに肝硬変例では増悪が重く肝代償不全 decompensating 代償不全（decompensating） decompensating（代償不全） へ進みうるため、中止後は少なくとも6か月間、HBV DNAとHDV RNAを含めて肝機能を監視する⁷。⚠️ HBVの核酸アナログ nucleos(t)ide analogue 核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue） nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） の「数か月」より明示的に長い
  • ⚠️ 米国の適応は「肝硬変のない、または代償性肝硬変を伴う成人の慢性HDV感染」に限られ、HDV RNAの低下とALT正常化に基づく迅速承認accelerated approval迅速承認（accelerated approval）accelerated approval（迅速承認）である（臨床転帰の改善はまだ示されていない）⁷

C型肝炎ウイルスの直接作用型抗ウイルス薬（DAA）

C型肝炎ウイルスhepatitis C virus (HCV)C型肝炎ウイルス（hepatitis C virus (HCV)）hepatitis C virus (HCV)（C型肝炎ウイルス）は1本のポリ蛋白を作り、それを切り分けて機能蛋白にする。DAAはこの工程と複製装置を直接止める

NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬NS3/4A protease inhibitor NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬（NS3/4A protease inhibitor）NS3/4A protease inhibitor（NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬） 「-previr」：ポリ蛋白を切り分けさせない

• グレカプレビルglecaprevirグレカプレビル（glecaprevir）glecaprevir（グレカプレビル） — 汎遺伝子型。通常ピブレンタスビルpibrentasvirピブレンタスビル（pibrentasvir）pibrentasvir（ピブレンタスビル）と併用する。治療未経験・非肝硬変の遺伝子型1では8週投与のSVR12（治療終了12週後の持続的ウイルス学的著効）が99.1%で12週投与（99.7%）に迫り、遺伝子型3でも8週95%（149/157例）対12週95%（222/233例）と差がなく、短縮レジメンが成立する⁹
• グラゾプレビルgrazoprevirグラゾプレビル（grazoprevir）grazoprevir（グラゾプレビル） — 通常エルバスビルelbasvirエルバスビル（elbasvir）elbasvir（エルバスビル）と併用する
• パリタプレビルparitaprevirパリタプレビル（paritaprevir）paritaprevir（パリタプレビル） — リトナビルritonavirリトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル）で血中濃度を底上げ（ブーストpharmacokinetic boostingブースト（pharmacokinetic boosting）pharmacokinetic boosting（ブースト））して併用レジメンに入る
• ボキシラプレビルvoxilaprevirボキシラプレビル（voxilaprevir）voxilaprevir（ボキシラプレビル） — ソホスブビル／ベルパタスビルと組み合わせ、他のDAAが失敗した例の再治療 retreatment 再治療（retreatment） retreatment（再治療） （サルベージsalvageサルベージ（salvage）salvage（サルベージ））に用いる
• ⚠️⚠️ プロテアーゼ阻害薬protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） は非代償性肝硬変 decompensated cirrhosis 非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis） decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変） に使えない。 AASLD/IDSAIDSA（Infectious Diseases Society of America）のC型肝炎ガイダンスは、非代償性肝硬変decompensated cirrhosis 非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変） （Child-Turcotte-Pugh B・C）に推奨されないレジメンとして「プロテアーゼ阻害薬protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） を含むあらゆるレジメン（グレカプレビルglecaprevirグレカプレビル（glecaprevir）glecaprevir（グレカプレビル）、グラゾプレビルgrazoprevirグラゾプレビル（grazoprevir）grazoprevir（グラゾプレビル）、ボキシラプレビルvoxilaprevir ボキシラプレビル（voxilaprevir）voxilaprevir（ボキシラプレビル） など）」をRating III, Bで挙げている¹⁰
  • ⚠️ ただし添付文書上の表現は薬ごとに違う。グレカプレビルglecaprevirグレカプレビル（glecaprevir）glecaprevir（グレカプレビル）／ピブレンタスビルpibrentasvir ピブレンタスビル（pibrentasvir）pibrentasvir（ピブレンタスビル） は中等度〜重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） （Child-PughChild-Pugh（Child-Pugh classification） B・C）または肝代償不全 decompensating 代償不全（decompensating） decompensating（代償不全） の既往を「禁忌（contraindicated）」とする¹¹のに対し、ボキシラプレビルvoxilaprevir ボキシラプレビル（voxilaprevir）voxilaprevir（ボキシラプレビル） 配合剤は「推奨されない（not recommended）」と書く¹²。💡 禁忌と非推奨は規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上の強さが違うので、言い換えない
• ⚠️ 肝硬変・肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） では投与の可否そのものが変わる。DAAは薬物相互作用も多い

NS5A阻害薬NS5A inhibitor NS5A阻害薬（NS5A inhibitor）NS5A inhibitor（NS5A阻害薬） 「-asvir」：複製複合体 replication complex 複製複合体（replication complex） replication complex（複製複合体） の形成と粒子の会合を止める

• ピブレンタスビルpibrentasvirピブレンタスビル（pibrentasvir）pibrentasvir（ピブレンタスビル） — グレカプレビルglecaprevirグレカプレビル（glecaprevir）glecaprevir（グレカプレビル）と併用、汎遺伝子型
• エルバスビルelbasvirエルバスビル（elbasvir）elbasvir（エルバスビル） — グラゾプレビルgrazoprevirグラゾプレビル（grazoprevir）grazoprevir（グラゾプレビル）と併用
• ベルパタスビル — ソホスブビルと併用、汎遺伝子型
• 💡 NS5A阻害薬NS5A inhibitor NS5A阻害薬（NS5A inhibitor）NS5A inhibitor（NS5A阻害薬） は単剤では耐性関連変異 resistance-associated substitution (RAS) 耐性関連変異（resistance-associated substitution (RAS)） resistance-associated substitution (RAS)（耐性関連変異） が出やすいので、必ず他系統と併用する

NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害薬「-buvir」：複製そのものを止める

• ソホスブビル — ヌクレオチド型のNS5Bポリメラーゼ NS5B polymerase NS5Bポリメラーゼ（NS5B polymerase） NS5B polymerase（NS5Bポリメラーゼ） 阻害薬→鎖終結 chain termination鎖終結（chain termination） chain termination（鎖終結）｜多くのHCV併用レジメンの骨格。代償性肝硬変19%を含む624例のASTRAL-1試験で、ソホスブビル／ベルパタスビル12週投与のSVR12は99%（95%信頼区間98〜>99）だった¹³
• ダサブビルdasabuvirダサブビル（dasabuvir）dasabuvir（ダサブビル） — 非ヌクレオシド nucleoside ヌクレオシド（nucleoside） nucleoside（ヌクレオシド） 型のNS5Bポリメラーゼ NS5B polymerase NS5Bポリメラーゼ（NS5B polymerase） NS5B polymerase（NS5Bポリメラーゼ） 阻害薬
• 💡 ソホスブビル／ベルパタスビルが汎遺伝子型レジメンの代表、ソホスブビル／ベルパタスビル／ボキシラプレビルvoxilaprevirボキシラプレビル（voxilaprevir）voxilaprevir（ボキシラプレビル）が再治療 retreatment 再治療（retreatment） retreatment（再治療） 用、と覚える

⚠️ DAAを始める前のB型肝炎ウイルス評価

⚠️⚠️ HCVのDAAはクラス全体で同じ枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を持つ。 見出しは逐語で “WARNING: RISK OF HEPATITIS B VIRUS REACTIVATION IN PATIENTS COINFECTED WITH HCV AND HBV” で、HBV治療を受けていないHCV/HBV重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） 者で、DAA治療中または治療後にHBV再活性化が報告され、劇症肝炎fulminant hepatitis劇症肝炎（fulminant hepatitis）fulminant hepatitis（劇症肝炎）・肝不全・死亡に至った例があると述べる。したがって治療開始前に全例で現在または過去のHBV感染を検査し、治療中と治療後の追跡期間を通じて肝炎の増悪とHBV再活性化を監視する¹¹¹²。

💡 なぜ起きるのか。 HCVとHBVが同じ肝臓にいるとき、HCVはHBVの複製を抑え込んでいることがある。DAAでHCVを急速に消すと、その抑制が外れてHBVが増え始める——治療がよく効いたことの裏返しとして起きる有害事象である。

⚠️ ただし「HBs抗原陽性ならDAAを使えない」ではない。 AASLD/IDSAのガイダンスは逐語で “HBsAg-positivity does not represent a contraindication to DAA therapy” と述べている¹⁰。やるべきことは治療の断念ではなく、HBVの評価と並行管理である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis C virus'>HCV</span>に対する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct-acting antiviral'>DAA</span>の開始を決めた"] --> B["全例でHBs抗原・HBc抗体・HBs抗体を測定"]
    B --> C{"HBs抗原は陽性か"}
    C -->|"陽性"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>を測定する<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct-acting antiviral'>DAA</span>の禁忌ではない）"]
    C -->|"陰性"| E["HBs抗体が陰性なら<br>B型肝炎ワクチンを接種"]
    D --> F{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span>の治療開始基準を満たすか"}
    F -->|"満たす"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct-acting antiviral'>DAA</span>と同時、または先に<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiviral therapy'>抗ウイルス療法</span>を開始"]
    F -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>が低値〜検出感度未満"| H["①<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sustained virologic response at 12 weeks'>SVR12</span>判定まで予防的に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span>治療を行う<br>または<br>②<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>を定期監視する<br>（通常4週ごとより高頻度にはしない）"]
    H --> I["監視を選んだ場合：<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>が10倍を超えて上昇、または<br>1000 IU/mLを超えたら<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span>治療を開始"]

この手順はAASLD/IDSAのC型肝炎ガイダンスの記載による。HBc抗体単独陽性例や既往感染 past infection 既往感染（past infection） past infection（既往感染） 例のHBV DNA監視については、同ガイダンスが「明確な推奨を示すだけのデータがない」と述べている¹⁰

インターフェロンとリバビリン：DAA以前の治療と、その名残

• （PEG）インターフェロンα interferon alfaインターフェロンα（interferon alfa） interferon alfa（インターフェロンα） — インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） 受容体に結合し、抗ウイルス・抗増殖antiproliferative抗増殖（antiproliferative）antiproliferative（抗増殖）・免疫調節の遺伝子群を誘導する｜慢性B型／C型肝炎、一部の血液腫瘍
  • ⚠️ インフルエンザ様症状flu-like symptomsインフルエンザ様症状（flu-like symptoms）flu-like symptoms（インフルエンザ様症状）・抑うつ・骨髄抑制・甲状腺機能異常。PEG化PEGylation PEG化（PEGylation）PEGylation（PEG化） により半減期が延び、週1回投与になった
  • ⚠️ C型肝炎では実質的に歴史的な薬である。 AASLD/IDSAのガイダンスの推奨レジメンにインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） は1つも残っておらず、非代償性肝硬変decompensated cirrhosis 非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変） に対しては「インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） を基盤とするレジメン」をRating III, Bで明示的に推奨しないとしている¹⁰
  • 💡 一方でB型肝炎では今も初回治療の推奨薬の1つに残る（AASLDの2018年ガイダンスが preferred に挙げる4剤の1つ）⁵。核酸アナログnucleos(t)ide analogue 核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue）nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） の無期限投与と違い、有限期間で終えられるのが利点である。機序・適応・禁忌の詳細は→（PEG）インターフェロンα interferon alfaインターフェロンα（interferon alfa） interferon alfa（インターフェロンα）
• リバビリンribavirinリバビリン（ribavirin）ribavirin（リバビリン） — グアノシン類似体guanosine analogグアノシン類似体（guanosine analog）guanosine analog（グアノシン類似体）。かつてはペグインターフェロン interferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン） と組み合わせてC型肝炎治療の標準だったが、現在のDAAレジメンでは大半の患者で不要になった。詳細は→C5：単純ヘルペス herpes simplex (HSV)単純ヘルペス（herpes simplex (HSV)） herpes simplex (HSV)（単純ヘルペス）・水痘帯状疱疹varicella-zoster水痘帯状疱疹（varicella-zoster）varicella-zoster（水痘帯状疱疹）・サイトメガロウイルスcytomegalovirus, CMVサイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV）cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス）・インフルエンザ・コロナなどに対する薬
  • ⚠️⚠️ 経口リバビリン ribavirin リバビリン（ribavirin） ribavirin（リバビリン） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は4点。 ①単剤では慢性C型肝炎に無効であり単独で用いてはならない、②主要な臨床毒性は溶血性貧血で、これが心疾患を悪化させ致死的・非致死的心筋梗塞につながりうるため、重大または不安定な心疾患の既往がある患者には投与しない、③全動物種で催奇形性・胎児死亡作用が示されており、多回投与時の半減期は12日、血漿以外の区画に最長6か月残留しうるため、妊婦および妊婦の男性パートナーには禁忌、④女性患者と男性患者の女性パートナーの双方で、投与中および投与終了後6か月間、確実な避妊法を2つ以上併用する¹⁴
  • ⚠️ 避妊の義務は男女の双方に掛かる。 「女性だけ」と覚えない

⭐ 高頻度ポイント：HBVはテノホビル tenofovirテノホビル（tenofovir） tenofovir（テノホビル）／エンテカビルentecavir エンテカビル（entecavir）entecavir（エンテカビル） ＝逆転写酵素・ポリメラーゼ阻害（アデホビルadefovirアデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル）・ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン）・テルビブジンtelbivudine テルビブジン（telbivudine）telbivudine（テルビブジン） は耐性障壁が低く「推奨されない抗ウイルス薬」）。HDVはブレビルチド bulevirtide ブレビルチド（bulevirtide） bulevirtide（ブレビルチド） ＝NTCP遮断による侵入阻害。HCVのDAAは語尾で覚える：-previr＝NS3/4Aプロテアーゼ、-asvir＝NS5A、-buvir＝NS5Bポリメラーゼ NS5B polymeraseNS5Bポリメラーゼ（NS5B polymerase） NS5B polymerase（NS5Bポリメラーゼ）。代表セットはグレカプレビルglecaprevirグレカプレビル（glecaprevir）glecaprevir（グレカプレビル）／ピブレンタスビルpibrentasvirピブレンタスビル（pibrentasvir）pibrentasvir（ピブレンタスビル）、グラゾプレビルgrazoprevirグラゾプレビル（grazoprevir）grazoprevir（グラゾプレビル）／エルバスビルelbasvirエルバスビル（elbasvir）elbasvir（エルバスビル）、ソホスブビル／ベルパタスビル、再治療retreatment 再治療（retreatment）retreatment（再治療） でソホスブビル／ベルパタスビル／ボキシラプレビルvoxilaprevirボキシラプレビル（voxilaprevir）voxilaprevir（ボキシラプレビル）。⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は「前」と「後」の2種類——DAAは開始前のHBV検査（クラス共通。HBs抗原陽性でも禁忌ではない）、HBV核酸アナログ nucleos(t)ide analogue 核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue） nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） とブレビルチド bulevirtide ブレビルチド（bulevirtide） bulevirtide（ブレビルチド） は中止後の肝炎増悪 hepatitis flare肝炎増悪（hepatitis flare） hepatitis flare（肝炎増悪）（ブレビルチドbulevirtide ブレビルチド（bulevirtide）bulevirtide（ブレビルチド） は6か月監視）。プロテアーゼ阻害薬protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） は非代償性肝硬変 decompensated cirrhosis 非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis） decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変） に使えない（III, B。添付文書上はグレカプレビル glecaprevirグレカプレビル（glecaprevir） glecaprevir（グレカプレビル）／ピブレンタスビルpibrentasvir ピブレンタスビル（pibrentasvir）pibrentasvir（ピブレンタスビル） が禁忌、ボキシラプレビルvoxilaprevir ボキシラプレビル（voxilaprevir）voxilaprevir（ボキシラプレビル） 配合剤が非推奨）。インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） はHCVでは歴史的、HBVでは初回治療の推奨薬の1つ。リバビリンribavirin リバビリン（ribavirin）ribavirin（リバビリン） ＝溶血性貧血・催奇形性で男女とも6か月避妊。

📋 まとめ表