抗菌薬治療の原則：選択毒性

🧠 全体像：選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）とは、抗微生物薬が「病原体にはあって宿主には無い、または宿主とは違う」標的を叩くことで、感染を治療しながら宿主への害を最小限に抑える性質をいう。細菌はヒトと系統的に遠いため、細胞壁・葉酸合成folate synthesis葉酸合成（folate synthesis）folate synthesis（葉酸合成）・リボソーム・DNADNA（deoxyribonucleic acid）ジャイレース gyrase (DNA gyrase)ジャイレース（gyrase (DNA gyrase)） gyrase (DNA gyrase)（ジャイレース）という叩きどころが豊富にある。一方、真菌・ウイルス・腫瘍細胞は宿主に近い（あるいは宿主そのもの）ため、叩きどころが少なく治療係数 therapeutic index (TI) 治療係数（therapeutic index (TI)） therapeutic index (TI)（治療係数） が小さくなりやすい。⚠️ 選択毒性selective toxicity 選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性） は「ヒトには一切効かない」という意味ではなく、あくまで程度の問題（相対的な概念）である——ヒトのミトコンドリアはもともと細菌由来なので、細菌リボソームbacterial ribosomes 細菌リボソーム（bacterial ribosomes）bacterial ribosomes（細菌リボソーム） を狙う薬がミトコンドリアリボソーム mitochondrial ribosome ミトコンドリアリボソーム（mitochondrial ribosome） mitochondrial ribosome（ミトコンドリアリボソーム） にも届いてしまう。

定義

• 選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）とは、抗微生物薬が次の両方を同時に満たす能力をいう。
  • 微生物を殺す（殺菌的bactericidal殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的））、または微生物の増殖を阻害する（静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的））。
  • その一方で、宿主に与える害を最小限にとどめる、または与えない。
• 許容できる副作用の範囲内で感染症を治療できるのは、この性質があるからである。選択毒性selective toxicity 選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性） が大きいほど、Core9：治療係数 therapeutic index (TI)治療係数（therapeutic index (TI)） therapeutic index (TI)（治療係数）でいう治療域が広い薬になる。
• ⚠️ ヒトへの毒性はなお起こりうるため、選択毒性selective toxicity 選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性） は絶対的absolute 絶対的（absolute）absolute（絶対的） ではなく相対的な概念である。

選択毒性が成り立つ根拠

flowchart TD
    A["抗微生物薬の標的を選ぶ"] --> B{"その標的は<br>宿主にもあるか"}
    B -->|"宿主に無い"| C["細胞壁・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate synthesis'>葉酸合成</span>・逆転写酵素<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='selective toxicity'>選択毒性</span>が大きい"]
    B -->|"宿主にもあるが構造が違う"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bacterial ribosomes'>細菌リボソーム</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='gyrase (DNA gyrase)'>ジャイレース</span><br>→ 構造差の分だけ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='selective toxicity'>選択毒性</span>がある"]
    B -->|"宿主とほぼ同じ"| E["真菌の基本的な生化学・宿主細胞の翻訳装置<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='selective toxicity'>選択毒性</span>が小さい"]
    D --> F["⚠️ 構造差が小さい場所では毒性が出る<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitochondrial ribosome'>ミトコンドリアリボソーム</span>は細菌型"]
    E --> G["標的が少数に限られる<br>抗真菌薬は3系統のみ"]

重要例

• 細胞壁合成阻害薬cell wall synthesis inhibitors細胞壁合成阻害薬（cell wall synthesis inhibitors）cell wall synthesis inhibitors（細胞壁合成阻害薬）
  • ヒトの細胞にはペプチドグリカン細胞壁 peptidoglycan cell wall ペプチドグリカン細胞壁（peptidoglycan cell wall） peptidoglycan cell wall（ペプチドグリカン細胞壁） が無い。
  • そのためβラクタム系とバンコマイシンは、標的そのものがヒトに存在しないという最も強い形の選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） をもつ。βラクタム系の主な有害作用 adverse effects 有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用） がアレルギーであって臓器毒性でないのは、この構造上の理由による。
• 葉酸経路folate pathway葉酸経路（folate pathway）folate pathway（葉酸経路）
  • ヒトは葉酸を合成できず、食事から取り込む。
  • 細菌はパラアミノ安息香酸 para-aminobenzoic acid (PABA) パラアミノ安息香酸（para-aminobenzoic acid (PABA)） para-aminobenzoic acid (PABA)（パラアミノ安息香酸） から葉酸を合成する → スルホンアミド系sulfonamides スルホンアミド系（sulfonamides）sulfonamides（スルホンアミド系） がこの合成段階を阻害しても、ヒトの葉酸供給は止まらない。
• リボソーム阻害薬ribosome inhibitorsリボソーム阻害薬（ribosome inhibitors）ribosome inhibitors（リボソーム阻害薬）
  • 細菌のリボソーム（70S＝30S＋50S）は、ヒトの細胞質リボソーム（80S＝40S＋60S）と構造が異なる。
  • この差を利用して細菌のタンパク質合成だけを選択的に止める。
• 細菌のDNAトポイソメラーゼ topoisomeraseトポイソメラーゼ（topoisomerase） topoisomerase（トポイソメラーゼ）
  • フルオロキノロン系fluoroquinolone フルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系） はDNAジャイレース gyrase (DNA gyrase) ジャイレース（gyrase (DNA gyrase)） gyrase (DNA gyrase)（ジャイレース） とトポイソメラーゼIV topoisomerase IV トポイソメラーゼIV（topoisomerase IV） topoisomerase IV（トポイソメラーゼIV） を阻害する（一般にグラム陰性菌では前者、グラム陽性菌では後者が主たる標的とされる）。ヒトのトポイソメラーゼII topoisomerase II トポイソメラーゼII（topoisomerase II） topoisomerase II（トポイソメラーゼII） も同じ型の酵素だが、薬物の結合部位が異なるため治療濃度では阻害されにくい。

選択毒性が破れるところ

⚠️ ヒトのミトコンドリアリボソーム mitochondrial ribosome ミトコンドリアリボソーム（mitochondrial ribosome） mitochondrial ribosome（ミトコンドリアリボソーム） は細菌の70Sリボソームに近い。 ミトコンドリアは進化的に細菌に由来するオルガネラなので、そのリボソームは細胞質の80Sリボソームよりも細菌の70Sリボソームに似ている。どの薬でミトコンドリア毒性 mitochondrial toxicity ミトコンドリア毒性（mitochondrial toxicity） mitochondrial toxicity（ミトコンドリア毒性） が出るかは、結合部位の1塩基が細菌型か真核型かという水準で予測できる¹。

• アミノグリコシド系：ミトコンドリアリボソーム mitochondrial ribosome ミトコンドリアリボソーム（mitochondrial ribosome） mitochondrial ribosome（ミトコンドリアリボソーム） が細菌型の1408番アデノシンを持つため、この系統を化学修飾 chemical modification 化学修飾（chemical modification） chemical modification（化学修飾） しても毒性の小さい誘導体は得にくいと原著は述べている¹。⚠️ ただし原著自身が「選択的な薬剤毒性の基盤はまだ分かっていない」と断っており、耳毒性・腎毒性のすべてがこの塩基の一致だけで説明されているわけではない（腎毒性は近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） への薬物蓄積という別の機序が主体である）。薬剤ごとの毒性の偏りは C13：アミノグリコシド系 で扱う。
• マクロライド系：ミトコンドリアリボソーム mitochondrial ribosome ミトコンドリアリボソーム（mitochondrial ribosome） mitochondrial ribosome（ミトコンドリアリボソーム） も細胞質リボソームも耐性型の2058番グアノシン guanosine グアノシン（guanosine） guanosine（グアノシン） を持つため、ミトコンドリア毒性mitochondrial toxicity ミトコンドリア毒性（mitochondrial toxicity）mitochondrial toxicity（ミトコンドリア毒性） を来しにくい¹。
• オキサゾリジノン系oxazolidinones オキサゾリジノン系（oxazolidinones）oxazolidinones（オキサゾリジノン系） （リネゾリドなど）：長期投与でミトコンドリアのタンパク質合成を阻害する。実際に長期投与後に視神経症 optic neuropathy視神経症（optic neuropathy） optic neuropathy（視神経症）・脳症・骨格筋障害・乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）・腎不全を来した患者の罹患組織では、ミトコンドリアDNAmitochondrial DNA ミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA）mitochondrial DNA（ミトコンドリアDNA） の変異も減少も無いまま呼吸鎖酵素 respiratory chain enzyme 呼吸鎖酵素（respiratory chain enzyme） respiratory chain enzyme（呼吸鎖酵素） の活性とタンパク質量が低下しており、動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） でも用量・時間依存的に同じ現象が再現された²。この論文は「代替治療があるなら長期投与は避けるべきである」と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している²。なお骨髄抑制（とくに血小板減少）もリネゾリドで重要な有害作用 adverse effects 有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用） だが、それは別の検討に基づく知見であり、詳細は C16：クリンダマイシン・ストレプトグラミンstreptograminストレプトグラミン（streptogramin）streptogramin（ストレプトグラミン）・オキサゾリジノン・フシジン酸系fusidic acid classフシジン酸系（fusidic acid class）fusidic acid class（フシジン酸系） で扱う。

選択毒性が難しい領域

💡 抗真菌薬・抗ウイルス薬・抗腫瘍薬antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬） では、そもそも叩きどころが少ない。

• 抗真菌薬：真菌はヒトと同じ真核生物であり、多くの基本的な生化学・細胞生物学的過程がヒトと共通する。そのため酵母に毒性を示す低分子の多くはヒトにも毒性を示し、臨床で使える抗真菌薬は真菌に固有な少数の構造を標的にする3系統に限られている³。
  • 細胞壁のβ-1,3-グルカン beta-1,3-glucan β-1,3-グルカン（beta-1,3-glucan） beta-1,3-glucan（β-1,3-グルカン） （キャンディン系）、細胞膜のエルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） （ポリエン系Polyenesポリエン系（Polyenes）Polyenes（ポリエン系））とその合成（アゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系））が、その数少ない固有の標的である。
  • 過去30年で新しく開発された系統は1つだけである³。
• 抗ウイルス薬：ウイルスは自前の代謝系を持たず、宿主細胞の酵素と翻訳装置を流用して増殖する。したがってウイルスが自前で持つ酵素（逆転写酵素・ウイルスプロテアーゼ・ウイルスDNAポリメラーゼviral DNA polymerase ウイルスDNAポリメラーゼ（viral DNA polymerase）viral DNA polymerase（ウイルスDNAポリメラーゼ） など）しか標的にできない。
• 抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）：腫瘍細胞はヒト自身の細胞に由来するため、「腫瘍にしか無い標的」が原理的に乏しい。細胞増殖速度の差に頼る古典的な細胞傷害性薬 cytotoxic agent 細胞傷害性薬（cytotoxic agent） cytotoxic agent（細胞傷害性薬） で骨髄・消化管粘膜・毛包が障害されるのは、この選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） の乏しさの帰結である。

まとめ

• 選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性） ＝ 病原体にはあって宿主には無い（または違う）標的を叩くこと。 最良の標的は「ヒトに存在しないか、存在しても構造が異なる」ものである。
• 細菌での古典的な4本柱 four pillars (of GDMT for HFrEF) 4本柱（four pillars (of GDMT for HFrEF)） four pillars (of GDMT for HFrEF)（4本柱） は細胞壁・葉酸合成folate synthesis葉酸合成（folate synthesis）folate synthesis（葉酸合成）・細菌リボソームbacterial ribosomes細菌リボソーム（bacterial ribosomes）bacterial ribosomes（細菌リボソーム）・DNAジャイレース gyrase (DNA gyrase)ジャイレース（gyrase (DNA gyrase)） gyrase (DNA gyrase)（ジャイレース）／トポイソメラーゼIVtopoisomerase IVトポイソメラーゼIV（topoisomerase IV）topoisomerase IV（トポイソメラーゼIV）。
• 選択毒性selective toxicity 選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性） は相対的であり、有害作用adverse effects 有害作用（adverse effects）adverse effects（有害作用） はなお起こりうる。⚠️ ヒトのミトコンドリアリボソーム mitochondrial ribosome ミトコンドリアリボソーム（mitochondrial ribosome） mitochondrial ribosome（ミトコンドリアリボソーム） は細菌型なので、アミノグリコシド系はその結合部位（16S rRNA 1408番アデノシン）を共有し、オキサゾリジノン系oxazolidinones オキサゾリジノン系（oxazolidinones）oxazolidinones（オキサゾリジノン系） は長期投与でミトコンドリアのタンパク質合成を阻害する¹²。
• マクロライド系の結合部位（23S rRNA 2058番）はミトコンドリア・細胞質のいずれも耐性型なので、この経路の毒性は来しにくい¹。
• 宿主に近い病原体ほど選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） は小さい。 真菌はヒトと生化学を共有するため標的が3系統ぶんしかなく、ウイルスは宿主の装置を借り、腫瘍細胞は宿主そのものである³。