セファロスポリン系

🧠 全体像：セファロスポリンは「世代が上がるほどグラム陰性菌側へ広がり、グラム陽性菌側は一度弱くなる」で覚える。 ①第1世代：グラム陽性（MSSA・レンサ球菌） → ②第2世代：グラム陰性が少し＋一部は嫌気性菌 → ③第3世代：グラム陰性・髄液移行CSF penetration髄液移行（CSF penetration）CSF penetration（髄液移行） → ④第4世代：広域＋緑膿菌 → ⑤第5世代：MRSAMRSA（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）。

⭐ 覚えるべきは順番そのものより「例外」である：セフタジジムは第3世代だが緑膿菌、セフタロリンceftaroline セフタロリン（ceftaroline）ceftaroline（セフタロリン） はMRSA、セフィデロコルcefiderocol セフィデロコル（cefiderocol）cefiderocol（セフィデロコル） は鉄輸送系 iron transport system 鉄輸送系（iron transport system） iron transport system（鉄輸送系） を使って耐性グラム陰性菌に入る。

⚠️ 世代が上がっても、どの世代も腸球菌とリステリア Listeria リステリア（Listeria） Listeria（リステリア） には効かない。 ⭐ 「LAME」——Listeria・Atypicals（マイコプラズマMycoplasma マイコプラズマ（Mycoplasma）Mycoplasma（マイコプラズマ） など）・MRSA（セフタロリンceftaroline セフタロリン（ceftaroline）ceftaroline（セフタロリン） を除く）・Enterococci はセファロスポリンの守備範囲の外にある。

💡 世代分類そのものが資料によって揺れる。 「第5世代」という括りにセフタロリン ceftaroline セフタロリン（ceftaroline） ceftaroline（セフタロリン） だけを含めるか、セフトビプロールceftobiprol セフトビプロール（ceftobiprol）ceftobiprol（セフトビプロール） （本邦未発売）も含めるかは資料により一致しない¹。セフトロザンceftolozaneセフトロザン（ceftolozane）ceftolozane（セフトロザン）・セフィデロコルcefiderocol セフィデロコル（cefiderocol）cefiderocol（セフィデロコル） のような新しい薬剤は独自の機序（抗緑膿菌側鎖・シデロフォアsiderophoreシデロフォア（siderophore）siderophore（シデロフォア））を持つため、このノートでは便宜的に世代分類の外として扱う。

flowchart TD
    A["第1世代<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Gram-positive cocci'>グラム陽性球菌</span>が中心<br>（MSSA・レンサ球菌）"] --> B["第2世代<br>グラム陰性桿菌へ少し広がる<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cephamycins'>セファマイシン系</span>は嫌気性菌も"]
    B --> C["第3世代<br>グラム陰性が主戦場・髄液へ移行する<br>グラム陽性は第1世代より弱い"]
    C --> D["第4世代<br>第1世代寄りのグラム陽性を取り戻しつつ<br>緑膿菌まで覆う"]
    D --> E["第5世代<br>PBP2aに結合できる<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methicillin-resistant Staphylococcus aureus'>MRSA</span>に届く"]
    C --> F["例外：セフタジジム<br>第3世代だが緑膿菌に強い<br>（そのぶんグラム陽性は弱い）"]
    E --> G["世代分類の外<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-lactamase inhibitor'>βラクタマーゼ阻害薬</span>との配合剤<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='siderophore'>シデロフォア</span>セファロスポリン"]
    F --> G
    H["どの世代でも届かないもの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Listeria'>リステリア</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atypical pathogens'>非定型菌</span>・腸球菌<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='methicillin-resistant Staphylococcus aureus'>MRSA</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ceftaroline'>セフタロリン</span>を除く）"]

第1世代：グラム陽性菌に強い

皮膚軟部組織感染症と手術部位感染 surgical site infection, SSI 手術部位感染（surgical site infection, SSI） surgical site infection, SSI（手術部位感染） の予防でよく使う

• セファゾリンcefazolinセファゾリン（cefazolin）cefazolin（セファゾリン） — 第1世代・注射｜適応：周術期予防、皮膚軟部組織感染症、MSSA感染症
  • 💡 周術期予防の定番。 側鎖をペニシリンと共有しないため、ペニシリンアレルギーの申告があっても使えることが多い（ペニシリンアレルギー既往者でのセファゾリン cefazolin セファゾリン（cefazolin） cefazolin（セファゾリン） アレルギーの統合頻度は0.7%）→C8：ペニシリン系 penicillinsペニシリン系（penicillins） penicillins（ペニシリン系）
• セファレキシンcefalexinセファレキシン（cefalexin）cefalexin（セファレキシン） — 第1世代・経口｜適応：皮膚軟部組織感染症、尿路感染症、レンサ球菌性咽頭炎
  • 💡 外来で使いやすい経口の第1世代

第2世代：グラム陰性へ少し広がり、一部は嫌気性菌も覆う

• セフロキシムアキセチルcefuroxime axetilセフロキシムアキセチル（cefuroxime axetil）cefuroxime axetil（セフロキシムアキセチル） — 第2世代｜呼吸器感染症 respiratory tract infection (RTI)呼吸器感染症（respiratory tract infection (RTI)） respiratory tract infection (RTI)（呼吸器感染症）・中耳炎・副鼻腔炎・ライム病
  • 💡 アキセチルは経口プロドラッグ oral prodrug 経口プロドラッグ（oral prodrug） oral prodrug（経口プロドラッグ） のエステル部分
• セフォキシチンcefoxitinセフォキシチン（cefoxitin）cefoxitin（セフォキシチン） — セファマイシン系cephamycins セファマイシン系（cephamycins）cephamycins（セファマイシン系） （第2世代として扱う）｜腹腔内・骨盤内感染pelvic infection 骨盤内感染（pelvic infection）pelvic infection（骨盤内感染） 症、周術期予防
  • 💡 嫌気性菌（バクテロイデス・フラジリス）を覆えるのがこの群の特徴である
  • ⚠️ AmpC βラクタマーゼの強い誘導物質でもある。 イミペネムimipenem イミペネム（imipenem）imipenem（イミペネム） と並んでAmpCの発現を強く誘導するが、セフォキシチンcefoxitin セフォキシチン（cefoxitin）cefoxitin（セフォキシチン） 自体は酵素による加水分解に安定なので効き続ける²。ただしEnterobacter cloacaeなど、AmpCが抑制から外れて過剰産生されるリスクが高い菌種では、第3世代セファロスポリンthird-generation cephalosporin 第3世代セファロスポリン（third-generation cephalosporin）third-generation cephalosporin（第3世代セファロスポリン） を避けるのが専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） のおおむねの一致点である³
• セフメタゾールcefmetazoleセフメタゾール（cefmetazole）cefmetazole（セフメタゾール） — セファマイシン系cephamycinsセファマイシン系（cephamycins）cephamycins（セファマイシン系）｜腹腔内・骨盤内感染pelvic infection 骨盤内感染（pelvic infection）pelvic infection（骨盤内感染） 症など。日本で広く使われ、ESBL（基質特異性拡張型βラクタマーゼextended-spectrum beta-lactamase (ESBL)基質特異性拡張型βラクタマーゼ（extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)）extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)（基質特異性拡張型βラクタマーゼ））産生腸内細菌目細菌 Enterobacterales 腸内細菌目細菌（Enterobacterales） Enterobacterales（腸内細菌目細菌） に対するカルバペネム carbapenem カルバペネム（carbapenem） carbapenem（カルバペネム） 温存の選択肢として議論される
  • ⚠️ 3位側鎖にN-メチルチオテトラゾール N-methylthiotetrazole N-メチルチオテトラゾール（N-methylthiotetrazole） N-methylthiotetrazole（N-メチルチオテトラゾール） （NMTT）基を持つため、飲酒でジスルフィラム disulfiram ジスルフィラム（disulfiram） disulfiram（ジスルフィラム） 様作用を起こし、ビタミンK欠乏vitamin K deficiency ビタミンK欠乏（vitamin K deficiency）vitamin K deficiency（ビタミンK欠乏） による出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） をきたしうる（→下の節）⁴

第3世代：グラム陰性菌・髄液移行が強い

重症感染症 severe infection重症感染症（severe infection） severe infection（重症感染症）、細菌性髄膜炎bacterial meningitis細菌性髄膜炎（bacterial meningitis）bacterial meningitis（細菌性髄膜炎）、淋菌感染症Gonorrhea 淋菌感染症（Gonorrhea）Gonorrhea（淋菌感染症） など。世代が上がったぶんグラム陽性菌には第1世代より弱い

• セフトリアキソン — 第3世代・1日1回投与｜細菌性髄膜炎 bacterial meningitis細菌性髄膜炎（bacterial meningitis） bacterial meningitis（細菌性髄膜炎）、淋菌、肺炎、敗血症、ライム病
  • ⚠️ 新生児での2つの制限を区別する。 ①高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia 高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） の新生児（とくに早産児）には投与しない——in vitro試験でセフトリアキソンがビリルビンをアルブミン結合 albumin binding アルブミン結合（albumin binding） albumin binding（アルブミン結合） から置換しうるため、ビリルビン脳症bilirubin encephalopathy ビリルビン脳症（bilirubin encephalopathy）bilirubin encephalopathy（ビリルビン脳症） の危険がある。②カルシウム含有静注液（持続投与repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与） の静脈栄養 parenteral nutrition, PN 静脈栄養（parenteral nutrition, PN） parenteral nutrition, PN（静脈栄養） を含む）を要する、または要すると見込まれる新生児（生後28日以下）には禁忌——セフトリアキソン・カルシウム塩calcium salt カルシウム塩（calcium salt）calcium salt（カルシウム塩） が析出 precipitation 析出（precipitation） precipitation（析出） する危険があり、肺・腎に結晶が認められた死亡例が報告されている⁵
  • ⚠️ 同じ添付文書は、別々の静脈ラインで時間をずらして投与した新生児でも少なくとも1例の死亡が報告された一方で、新生児以外では同様の報告はないと書き分けている⁵
  • ⚠️ 胆嚢の偽胆石症 pseudolithiasis偽胆石症（pseudolithiasis） pseudolithiasis（偽胆石症）。 超音波でスラッジ（音響陰影acoustic shadowing 音響陰影（acoustic shadowing）acoustic shadowing（音響陰影） を伴わないエコー）や胆石と見誤られる像（音響陰影acoustic shadowing 音響陰影（acoustic shadowing）acoustic shadowing（音響陰影） を伴うエコー）が現れることがあり、その本体は主としてセフトリアキソン・カルシウム塩calcium saltカルシウム塩（calcium salt）calcium salt（カルシウム塩）である。投与中止と保存的管理 conservative management 保存的管理（conservative management） conservative management（保存的管理） で消える一過性・可逆性の所見だが、胆嚢疾患を示唆する症状や上記の超音波所見が出たら投与を中止する。胆道閉塞に続発したと考えられる膵炎もまれに報告されている⁵
  • 💡 胆汁排泄と腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） の両方で消失するため、軽度〜中等度の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） では通常は用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） を要しない。ただし肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） と有意な腎疾患が併存するときは1日2 gを超えない⁵
• セフォタキシムcefotaximeセフォタキシム（cefotaxime）cefotaxime（セフォタキシム） — 第3世代・髄液移行CSF penetration 髄液移行（CSF penetration）CSF penetration（髄液移行） が良い｜細菌性髄膜炎 bacterial meningitis細菌性髄膜炎（bacterial meningitis） bacterial meningitis（細菌性髄膜炎）、敗血症、肺炎など
  • 💡 新生児ではセフトリアキソンより選ばれることがある。 投与量の約20〜36%が未変化体、15〜25%が脱アセチル体として腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） されると記載され（胆汁排泄の記載はない）、新生児の髄膜炎・脳室炎ventriculitis 脳室炎（ventriculitis）ventriculitis（脳室炎） を含む中枢神経系感染症が適応に明記されている⁶。ビリルビン置換bilirubin displacementビリルビン置換（bilirubin displacement）bilirubin displacement（ビリルビン置換）・カルシウム析出 precipitation 析出（precipitation） precipitation（析出） に関する記載はセフォタキシム cefotaxime セフォタキシム（cefotaxime） cefotaxime（セフォタキシム） の添付文書には存在しない⁵⁶
• セフィキシムcefiximeセフィキシム（cefixime）cefixime（セフィキシム） — 経口の第3世代｜尿路感染症、中耳炎、呼吸器感染症respiratory tract infection (RTI)呼吸器感染症（respiratory tract infection (RTI)）respiratory tract infection (RTI)（呼吸器感染症）、淋菌感染症Gonorrhea淋菌感染症（Gonorrhea）Gonorrhea（淋菌感染症）

第3世代の例外：緑膿菌に届くもの

• セフタジジム — 第3世代だが緑膿菌に強い｜重症グラム陰性菌感染症
  • 💡 そのぶんグラム陽性菌への活性は弱い——「広げた側で失う」という交換が最もはっきり出る薬である
• セフタジジム／アビバクタムavibactamアビバクタム（avibactam）avibactam（アビバクタム） — セフタジジムにβラクタマーゼ阻害薬beta-lactamase inhibitorβラクタマーゼ阻害薬（beta-lactamase inhibitor）beta-lactamase inhibitor（βラクタマーゼ阻害薬）を組ませた配合剤｜多剤耐性グラム陰性菌 multidrug-resistant Gram-negative bacteria多剤耐性グラム陰性菌（multidrug-resistant Gram-negative bacteria） multidrug-resistant Gram-negative bacteria（多剤耐性グラム陰性菌）、KPC（Klebsiella pneumoniae carbapenemase）産生菌など。阻害薬側の詳細は→C10：カルバペネム系 carbapenemsカルバペネム系（carbapenems） carbapenems（カルバペネム系）・モノバクタム系Monobactamモノバクタム系（Monobactam）Monobactam（モノバクタム系）・βラクタマーゼ阻害薬beta-lactamase inhibitorβラクタマーゼ阻害薬（beta-lactamase inhibitor）beta-lactamase inhibitor（βラクタマーゼ阻害薬）
• セフォペラゾンcefoperazoneセフォペラゾン（cefoperazone）cefoperazone（セフォペラゾン） — 抗緑膿菌活性antipseudomonal activity 抗緑膿菌活性（antipseudomonal activity）antipseudomonal activity（抗緑膿菌活性） をもつ第3世代。主として胆汁中に排泄され（胆汁中濃度が血清濃度 serum levels 血清濃度（serum levels） serum levels（血清濃度） の最大100倍に達する）、12時間の尿中回収率は20〜30%にとどまる⁷
  • ⚠️ NMTT側鎖を持つので、ジスルフィラム様反応disulfiram-like reaction ジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction）disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応） と低プロトロンビン血症 hypoprothrombinemia 低プロトロンビン血症（hypoprothrombinemia） hypoprothrombinemia（低プロトロンビン血症） が問題になる（→下の節）⁷
  • ⚠️ 米国の添付文書（Pfizer、accessdata掲載）は各頁に「この添付文書はFDAFDA（Food and Drug Administration）が承認した最新版ではない可能性がある」という注記を付けており、現在の米国での流通状況を示す文書ではない⁷

第4世代：広域かつ緑膿菌まで

• セフェピムcefepimeセフェピム（cefepime）cefepime（セフェピム） — 第4世代｜緑膿菌を含む重症グラム陰性菌感染症、発熱性好中球減少症febrile neutropenia, FN発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN）febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症）
  • 💡 第1世代寄りのグラム陽性菌への活性をある程度残したまま、グラム陰性菌・緑膿菌まで広い
  • ⚠️⚠️ 腎機能低下時の神経毒性。 意識障害を伴う脳症・ミオクローヌスmyoclonusミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス）・痙攣・非痙攣性てんかん重積nonconvulsive status epilepticus (NCSE) 非痙攣性てんかん重積（nonconvulsive status epilepticus (NCSE)）nonconvulsive status epilepticus (NCSE)（非痙攣性てんかん重積） が報告されている。大多数は腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） があるのに用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） を受けなかった患者に生じたが、適切に用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） されていたのに神経毒性が生じた例も一部ある⁸。クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 60 mL/分以下では用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が必要と明記されている⁸。→Core70：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：てんかん様発作
  • 💡 米国の単施設無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） （急性感染症の成人2,511例、ACORN試験）では、ピペラシリンpiperacillinピペラシリン（piperacillin）piperacillin（ピペラシリン）／タゾバクタムtazobactam タゾバクタム（tazobactam）tazobactam（タゾバクタム） と比べセフェピム cefepime セフェピム（cefepime） cefepime（セフェピム） 群で14日以内のせん妄または昏睡が有意に多かった（20.8%対17.3%、群間差3.4ポイント、95%信頼区間0.3〜6.6）。一方で急性腎障害acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害） の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） には有意差がなかった⁹

第5世代：MRSAに届く

• セフタロリンホサミルceftaroline fosamilセフタロリンホサミル（ceftaroline fosamil）ceftaroline fosamil（セフタロリンホサミル） — PBP2aに結合できるためMRSAに有効｜急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症、市中細菌性肺炎community-acquired bacterial pneumonia市中細菌性肺炎（community-acquired bacterial pneumonia）community-acquired bacterial pneumonia（市中細菌性肺炎）
  • 💡 MRSAが他のβラクタムに耐性なのはPBP2aという低親和性 low affinity 低親和性（low affinity） low affinity（低親和性） のPBPPBP（penicillin-binding protein）を獲得しているからで、そこに結合できる点だけがこの薬の特別さである
  • ⚠️ 緑膿菌はカバーしない。 「新しい＝広い」ではない
  • ⚠️⚠️ 適応によって対象菌が違う。 添付文書上、急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症の適応では黄色ブドウ球菌のメチシリン methicillin メチシリン（methicillin） methicillin（メチシリン） 感受性株 susceptible strain感受性株（susceptible strain） susceptible strain（感受性株）・耐性株の双方が対象菌に入るが、市中細菌性肺炎community-acquired bacterial pneumonia 市中細菌性肺炎（community-acquired bacterial pneumonia）community-acquired bacterial pneumonia（市中細菌性肺炎） の適応で対象となる黄色ブドウ球菌はメチシリン methicillin メチシリン（methicillin） methicillin（メチシリン） 感受性株 susceptible strain 感受性株（susceptible strain） susceptible strain（感受性株） のみで、MRSA肺炎は対象菌リストに含まれない¹⁰。「セフタロリンceftaroline セフタロリン（ceftaroline）ceftaroline（セフタロリン） ＝MRSA用」と一括りにすると、肺炎で適応外の使い方に倒れる
  • 💡 第5世代という括りにセフトビプロール ceftobiprol セフトビプロール（ceftobiprol） ceftobiprol（セフトビプロール） （本邦未発売）も含める資料がある¹

世代分類の外：耐性グラム陰性菌のための新しい薬

• セフトロザンceftolozaneセフトロザン（ceftolozane）ceftolozane（セフトロザン）／タゾバクタムtazobactamタゾバクタム（tazobactam）tazobactam（タゾバクタム） — 抗緑膿菌活性antipseudomonal activity 抗緑膿菌活性（antipseudomonal activity）antipseudomonal activity（抗緑膿菌活性） の強いセファロスポリン＋βラクタマーゼ阻害薬 beta-lactamase inhibitorβラクタマーゼ阻害薬（beta-lactamase inhibitor） beta-lactamase inhibitor（βラクタマーゼ阻害薬）｜複雑性尿路感染症 complicated urinary tract infection複雑性尿路感染症（complicated urinary tract infection） complicated urinary tract infection（複雑性尿路感染症）・複雑性腹腔内感染症complicated intra-abdominal infection複雑性腹腔内感染症（complicated intra-abdominal infection）complicated intra-abdominal infection（複雑性腹腔内感染症）、耐性緑膿菌
• セフィデロコルcefiderocolセフィデロコル（cefiderocol）cefiderocol（セフィデロコル） — シデロフォアsiderophore シデロフォア（siderophore）siderophore（シデロフォア） セファロスポリン：カテコール基が鉄をキレート chelation キレート（chelation） chelation（キレート） し、菌自身の鉄取り込み系に運ばせて外膜を越える｜多剤耐性グラム陰性菌 multidrug-resistant Gram-negative bacteria多剤耐性グラム陰性菌（multidrug-resistant Gram-negative bacteria） multidrug-resistant Gram-negative bacteria（多剤耐性グラム陰性菌）、複雑性尿路感染症complicated urinary tract infection複雑性尿路感染症（complicated urinary tract infection）complicated urinary tract infection（複雑性尿路感染症）、院内肺炎hospital-acquired pneumonia, HAP院内肺炎（hospital-acquired pneumonia, HAP）hospital-acquired pneumonia, HAP（院内肺炎）・人工呼吸器関連肺炎ventilator-associated pneumonia, VAP人工呼吸器関連肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP）ventilator-associated pneumonia, VAP（人工呼吸器関連肺炎）
  • 💡 「鉄のトロイの木馬」。 外膜の透過性低下やポーリン porin ポーリン（porin） porin（ポーリン） 変異で他のβラクタムが入れない菌にも、別の入口から入れる
  • ⚠️⚠️ 全死因死亡all-cause mortality 全死因死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死因死亡） 率の増加が米国の添付文書に記載されている。 ただし枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） ではなく「警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） 及び使用上の注意」の5.1に置かれており、逐語は「カルバペネム耐性carbapenem-resistant カルバペネム耐性（carbapenem-resistant）carbapenem-resistant（カルバペネム耐性） グラム陰性菌感染症の患者において、最適利用可能治療（BAT）を受けた患者と比べてセフィデロコル cefiderocol セフィデロコル（cefiderocol） cefiderocol（セフィデロコル） 投与患者で全死因死亡 all-cause mortality 全死因死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死因死亡） 率の増加が観察された。複雑性尿路感染症complicated urinary tract infection 複雑性尿路感染症（complicated urinary tract infection）complicated urinary tract infection（複雑性尿路感染症） および院内肺炎 hospital-acquired pneumonia, HAP院内肺炎（hospital-acquired pneumonia, HAP） hospital-acquired pneumonia, HAP（院内肺炎）・人工呼吸器関連肺炎ventilator-associated pneumonia, VAP 人工呼吸器関連肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP）ventilator-associated pneumonia, VAP（人工呼吸器関連肺炎） の患者では治療反応を注意深く監視すること」である¹¹
  • 💡 根拠はCREDIBLE-CR試験（無作為化randomized 無作為化（randomized）randomized（無作為化） 2対1・非盲検open-label 非盲検（open-label）open-label（非盲検） の第3相試験。院内肺炎hospital-acquired pneumonia, HAP院内肺炎（hospital-acquired pneumonia, HAP）hospital-acquired pneumonia, HAP（院内肺炎）・血流感染bloodstream infection血流感染（bloodstream infection）bloodstream infection（血流感染）／敗血症・複雑性尿路感染症complicated urinary tract infection 複雑性尿路感染症（complicated urinary tract infection）complicated urinary tract infection（複雑性尿路感染症） でカルバペネム耐性 carbapenem-resistant カルバペネム耐性（carbapenem-resistant） carbapenem-resistant（カルバペネム耐性） グラム陰性菌が疑われる重症患者が対象）で、試験終了までの死亡はセフィデロコル cefiderocol セフィデロコル（cefiderocol） cefiderocol（セフィデロコル） 群101例中34例（34%）、BAT群49例中9例（18%）だった¹²。EUEU（European Union）の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は全死因死亡 all-cause mortality 全死因死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死因死亡） 率を33.7%対18.4%とし、この上昇は院内肺炎 hospital-acquired pneumonia, HAP院内肺炎（hospital-acquired pneumonia, HAP） hospital-acquired pneumonia, HAP（院内肺炎）・菌血症／敗血症で治療された患者に生じ、複雑性尿路感染症complicated urinary tract infection 複雑性尿路感染症（complicated urinary tract infection）complicated urinary tract infection（複雑性尿路感染症） では生じなかったと書き分けている¹³。死亡の増加はセフィデロコル cefiderocol セフィデロコル（cefiderocol） cefiderocol（セフィデロコル） 群のAcinetobacter属感染例に多かった¹²
  • ⚠️ この試験は記述的に設計された非盲検試験 open-label trial非盲検試験（open-label trial） open-label trial（非盲検試験）であり、群間の死亡率の差を検定するようには作られていない¹²

⚠️ NMTT側鎖をもつセフェム：飲酒と出血

⚠️ ジスルフィラム様反応disulfiram-like reaction ジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction）disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応） と低プロトロンビン血症 hypoprothrombinemia 低プロトロンビン血症（hypoprothrombinemia） hypoprothrombinemia（低プロトロンビン血症） は「セファロスポリン全体の副作用」ではなく、特定の側鎖を持つ薬に偏っている。

💡 アルコールと抗菌薬の相互作用を検討した系統的レビューは、結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） で「メチルチオテトラゾール（MTT）側鎖またはメチルチオジオキソトリアジン（MTDT）環を持つセファロスポリン、ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）、グリセオフルビンGriseofulvin グリセオフルビン（Griseofulvin）Griseofulvin（グリセオフルビン） はジスルフィラム様反応 disulfiram-like reaction ジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction） disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応） のリスクが高い」と述べる¹⁴。⚠️ 同じレビューは「ジスルフィラム様反応disulfiram-like reaction ジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction）disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応） は、古典的にはメトロニダゾールと結びつけられているが、頻度も重症度も不確かである」とも明記しており、根拠の多くは症例報告である¹⁴。

⚠️ 期間の書き方が国・製剤で違う。 「72時間」と「1週間」のどちらか一方に寄せない⁷⁴。

⚠️ 出血については、2つの文書が別の機序を書いている。

• セフォペラゾンcefoperazone セフォペラゾン（cefoperazone）cefoperazone（セフォペラゾン） の米国添付文書は「他の抗菌薬と同様に、ビタミンK欠乏vitamin K deficiency ビタミンK欠乏（vitamin K deficiency）vitamin K deficiency（ビタミンK欠乏） による凝固障害 coagulopathy 凝固障害（coagulopathy） coagulopathy（凝固障害） が起こっている。機序はおそらく、このビタミンを通常合成している腸内細菌叢 gut microbiota 腸内細菌叢（gut microbiota） gut microbiota（腸内細菌叢） の抑制に関係する」とし、低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・吸収不良状態（嚢胞性線維症など）・アルコール依存alcohol dependenceアルコール依存（alcohol dependence）alcohol dependence（アルコール依存）・長期の高カロリー輸液 total parenteral nutrition (hyperalimentation) 高カロリー輸液（total parenteral nutrition (hyperalimentation)） total parenteral nutrition (hyperalimentation)（高カロリー輸液） をリスクに挙げ、プロトロンビン時間prothrombin time, PT プロトロンビン時間（prothrombin time, PT）prothrombin time, PT（プロトロンビン時間） の監視と必要に応じたビタミンKの投与を求める⁷
• 一方、症例報告（セフメタゾールcefmetazole セフメタゾール（cefmetazole）cefmetazole（セフメタゾール） による肺胞出血）は「NMTT側鎖を持つ一部のセファロスポリンは、ビタミンKエポキシド還元酵素vitamin K epoxide reductase ビタミンKエポキシド還元酵素（vitamin K epoxide reductase）vitamin K epoxide reductase（ビタミンKエポキシド還元酵素） 複合体サブユニット1（VKORC1）を阻害することでビタミンK依存性凝固因子 vitamin K-dependent clotting factor ビタミンK依存性凝固因子（vitamin K-dependent clotting factor） vitamin K-dependent clotting factor（ビタミンK依存性凝固因子） の欠乏を起こすことが知られている。この機序はワルファリンと同じである」と述べ、腸内細菌叢gut microbiota 腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢） の抑制とは別の第2の経路として扱っている¹⁵

💡 どちらか一方が誤りというより、機序が2つ重なりうると読むのが妥当である。 実際、同じ症例報告は「NMTT基を持つ抗菌薬は腸内細菌への作用だけでなくビタミンKサイクルにも作用するため出血を起こしやすい」と書いている¹⁵。⚠️ 同報告が参考文献から引用している出血リスクは、他の抗菌薬と比べてセフメタゾール cefmetazole セフメタゾール（cefmetazole） cefmetazole（セフメタゾール） で2.9倍、セフォペラゾンcefoperazoneセフォペラゾン（cefoperazone）cefoperazone（セフォペラゾン）／スルバクタムsulbactam スルバクタム（sulbactam）sulbactam（スルバクタム） で4.6倍である（この症例報告自身が算出した値ではない）。追加の危険因子として抗凝固薬の使用・肝不全・低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・6か月以内の出血既往が挙げられている¹⁵。

⚠️ ただし「プロトロンビンprothrombin プロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン） 活性の低下」はNMTT群だけの話ではない。 セフトリアキソンの添付文書も、腎障害・肝障害・低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・長期投与・抗凝固薬で安定していた患者をリスク群として挙げ、プロトロンビン時間prothrombin time, PT プロトロンビン時間（prothrombin time, PT）prothrombin time, PT（プロトロンビン時間） の監視とビタミンK投与を求めている⁵。「NMTTだから起こる」と「広域抗菌薬broad-spectrum antibiotics 広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics）broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬） だから起こる」を1つにまとめない。

⭐ 高頻度ポイント：第1世代＝MSSA・レンサ球菌・周術期予防（セファゾリンcefazolinセファゾリン（cefazolin）cefazolin（セファゾリン））。第2世代＝呼吸器、セファマイシン系cephamycins セファマイシン系（cephamycins）cephamycins（セファマイシン系） （セフォキシチンcefoxitinセフォキシチン（cefoxitin）cefoxitin（セフォキシチン）・セフメタゾールcefmetazoleセフメタゾール（cefmetazole）cefmetazole（セフメタゾール））＝嫌気性菌／バクテロイデス。第3世代＝細菌性髄膜炎 bacterial meningitis細菌性髄膜炎（bacterial meningitis） bacterial meningitis（細菌性髄膜炎）・淋菌・グラム陰性菌、セフィキシムcefixime セフィキシム（cefixime）cefixime（セフィキシム） は経口。⚠️ セフトリアキソンは新生児で2つの制限（高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia 高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） では避ける／カルシウム含有静注液を要する新生児には禁忌）と、可逆性の胆嚢偽胆石症 pseudolithiasis偽胆石症（pseudolithiasis） pseudolithiasis（偽胆石症）。セフタジジム＝第3世代だが緑膿菌（グラム陽性は弱い）。セフェピムcefepime セフェピム（cefepime）cefepime（セフェピム） ＝第4世代・緑膿菌・発熱性好中球減少症febrile neutropenia, FN発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN）febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症）、⚠️腎機能低下時の脳症・非痙攣性てんかん重積nonconvulsive status epilepticus (NCSE)非痙攣性てんかん重積（nonconvulsive status epilepticus (NCSE)）nonconvulsive status epilepticus (NCSE)（非痙攣性てんかん重積）。セフタロリンceftaroline セフタロリン（ceftaroline）ceftaroline（セフタロリン） ＝PBP2aに結合しMRSAに届くが、⚠️市中肺炎 community-acquired pneumonia, CAP 市中肺炎（community-acquired pneumonia, CAP） community-acquired pneumonia, CAP（市中肺炎） の適応ではMSSAのみ。セフィデロコルcefiderocol セフィデロコル（cefiderocol）cefiderocol（セフィデロコル） ＝鉄のトロイの木馬、⚠️米国添付文書の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） （枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） ではない）に全死因死亡 all-cause mortality 全死因死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死因死亡） 率の増加。⚠️ NMTT側鎖（セフォペラゾンcefoperazoneセフォペラゾン（cefoperazone）cefoperazone（セフォペラゾン）・セフメタゾールcefmetazoleセフメタゾール（cefmetazole）cefmetazole（セフメタゾール））＝飲酒でジスルフィラム様反応 disulfiram-like reactionジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction） disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応）、ビタミンK依存性凝固因子vitamin K-dependent clotting factor ビタミンK依存性凝固因子（vitamin K-dependent clotting factor）vitamin K-dependent clotting factor（ビタミンK依存性凝固因子） の欠乏。⭐ どの世代もリステリア Listeriaリステリア（Listeria） Listeria（リステリア）・非定型菌atypical pathogens非定型菌（atypical pathogens）atypical pathogens（非定型菌）・腸球菌には効かない。

📋 まとめ表