抗菌薬治療の原則：時間・濃度・曝露依存性抗菌薬

🧠 全体像：同じ濃度・同じ総投与量 cumulative dose 総投与量（cumulative dose） cumulative dose（総投与量） でも、抗菌薬は血中濃度の「形」のどこが効き目を決めるかが系統ごとに違う。時間依存性time-dependent時間依存性（time-dependent）time-dependent（時間依存性）なら濃度がMICMIC（minimum inhibitory concentration）を上回っている「時間の長さ」、濃度依存性concentration-dependent濃度依存性（concentration-dependent）concentration-dependent（濃度依存性）なら「ピークの高さ」、曝露依存性exposure-dependent曝露依存性（exposure-dependent）exposure-dependent（曝露依存性）なら「1日の曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） の総和 sum総和（sum） sum（総和）」が効き目を決める。だから投与設計も変わる——時間依存性 time-dependent 時間依存性（time-dependent） time-dependent（時間依存性） の薬は投与回数を増やす・点滴intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 時間を延ばす・持続投与repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与） にする、濃度依存性concentration-dependent 濃度依存性（concentration-dependent）concentration-dependent（濃度依存性） の薬は1回量を増やして回数を減らす、曝露依存性exposure-dependent 曝露依存性（exposure-dependent）exposure-dependent（曝露依存性） の薬は1日総量を目標値に合わせる。⚠️ 指標はいずれも非結合型free 非結合型（free）free（非結合型） 濃度で定義される点と、系統と指標の対応には例外がある点に注意する。

基本概念

• MIC（最小発育阻止濃度minimum inhibitory concentration, MIC最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）minimum inhibitory concentration, MIC（最小発育阻止濃度）） ＝ 特定の培地で24時間培養したときに、その微生物の目に見える増殖を阻止する最低の薬物濃度 drug concentration (drug level)薬物濃度（drug concentration (drug level)） drug concentration (drug level)（薬物濃度）¹。すべてのPK/PD指標はMICを分母（または基準）に置く。
• MICとMBCがin vitroの有効性の指標であるのに対し、in vivoの有効性と最適な用量はPK/PD指標で決まる¹。
• 投与設計は、その薬の有効性を規定しているPK/PDドライバーに合わせる。
• ⚠️ 指標はいずれも非結合型unbound, free非結合型（unbound, free）unbound, free（非結合型）の濃度で定義される。タンパク結合protein binding タンパク結合（protein binding）protein binding（タンパク結合） 率の高い薬では、総濃度で考えると効き目を過大評価する。

PK/PDの3パターン

（3指標の定義は¹による。同レビューは3つ目を “co-dependent” と呼んでいる＝時間と濃度の両方に依存するという意味である）

xychart-beta
    title "MICに対する3つのPK/PDプロファイル（模式図）"
    x-axis "投与後時間（相対単位）" 0 --> 12
    y-axis "非結合型濃度（MIC＝1）" 0 --> 5
    line "時間依存性：MIC超の時間を確保" [3, 2.5, 2, 1.6, 3, 2.5, 2, 1.6, 3, 2.5, 2, 1.6, 3]
    line "濃度依存性：高いピーク" [5, 4, 3.2, 2.5, 1.9, 1.4, 1, 0.7, 0.5, 0.35, 0.25, 0.18, 0.12]
    line "曝露依存性：曲線下面積" [3.5, 3, 2.6, 2.2, 1.9, 1.6, 1.4, 1.2, 1, 0.9, 0.7, 0.6, 0.5]
    line "MIC" [1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1]

この図は異なる薬剤・投与設計の形を比較するための模式図で、用量や目標濃度 target concentration 目標濃度（target concentration） target concentration（目標濃度） を示さない。時間依存性time-dependent 時間依存性（time-dependent）time-dependent（時間依存性） ではMICより上にある横方向の長さ、濃度依存性concentration-dependent 濃度依存性（concentration-dependent）concentration-dependent（濃度依存性） では縦方向のピーク、曝露依存性exposure-dependent 曝露依存性（exposure-dependent）exposure-dependent（曝露依存性） では曲線下の面積を見る。

flowchart TD
    A["血中濃度ー<span class='jp-term jp-term-diagram' title='concentration-time curve'>時間曲線</span>のどこが効くのか"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='minimum inhibitory concentration'>MIC</span>より上にいる時間<br>＝ fT><span class='jp-term jp-term-diagram' title='minimum inhibitory concentration'>MIC</span>"]
    A --> C["ピークの高さ<br>＝ fCmax/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='minimum inhibitory concentration'>MIC</span>"]
    A --> D["曲線の下の面積<br>＝ fAUC24/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='minimum inhibitory concentration'>MIC</span>"]
    B --> B1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='time-dependent'>時間依存性</span><br>βラクタム系など"]
    C --> C1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='concentration-dependent'>濃度依存性</span><br>アミノグリコシド系"]
    D --> D1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exposure-dependent'>曝露依存性</span><br>フルオロキノロン・バンコマイシン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='colistin'>コリスチン</span>"]
    B1 --> B2["回数を増やす<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravenous drip infusion (IV infusion)'>点滴</span>時間を延ばす<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='repeated/continuous dosing'>持続投与</span>にする"]
    C1 --> C2["1回量を増やして<br>回数を減らす（1日1回投与）"]
    D1 --> D2["1日総量を目標に合わせる<br>バンコマイシンは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='area under the curve'>AUC</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='minimum inhibitory concentration'>MIC</span>で管理"]

💡 この3分類は絶対ではなく、例外は「両方向」に出る。 濃度依存的に効く薬の有効性はCmax/MICやAUC/MICで、時間依存的に効く薬はMICを上回る時間で予測されるという枠組みは多くの薬に当てはまるが、アジスロマイシンは時間依存的な殺菌活性を示すのにAUC/MICが最適指標であり、逆にアルベカシンは濃度依存的なプロファイルなのにCmax/MICが良い指標にならない²。系統名から指標を決め打ちせず、その薬で何が検証されているかを見る。

時間依存性抗菌薬

• 投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） の十分な割合で、非結合型の薬物濃度 drug concentration (drug level) 薬物濃度（drug concentration (drug level)） drug concentration (drug level)（薬物濃度） がMICを上回っている必要がある。
• fT>MIC を維持するには、投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） を短くするのが最も素直な方法である。
• 例：
  • 中耳炎・副鼻腔炎に対するアモキシシリンは、しばしば1日複数回の投与を要する。

💡 回数を増やす以外に、点滴intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 時間を延ばす・持続投与repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与） にするという手がある。 βラクタム系では、1回の点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） を数時間かける延長投与や、24時間かけ続ける持続投与repeated/continuous dosing持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与）でも fT>MIC を稼げる。敗血症の重症成人7,202例を7か国104のICUICU（intensive care unit）で無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） したBLING III試験では、ピペラシリンpiperacillinピペラシリン（piperacillin）piperacillin（ピペラシリン）-タゾバクタム tazobactam タゾバクタム（tazobactam） tazobactam（タゾバクタム） またはメロペネムmeropenemメロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム）の持続投与 repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing） repeated/continuous dosing（持続投与） は間欠投与 intermittent administration 間欠投与（intermittent administration） intermittent administration（間欠投与） と比べ90日全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） に統計的有意差を示さなかった（24.9%対26.8%、オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 0.91、95%信頼区間0.81-1.01、P＝.08）が、14日までの臨床治癒は持続投与 repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing） repeated/continuous dosing（持続投与） 群で高かった（55.7%対50.0%、絶対差5.7%、95%信頼区間2.4%〜9.1%）³。⚠️ 著者らは「信頼区間confidence interval 信頼区間（confidence interval）confidence interval（信頼区間） は、重要な効果が無い可能性と、臨床的に意味のある利益がある可能性のどちらも含んでいる」と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） しており、「効かなかった試験」とも「効いた試験」とも読まない³。

濃度依存性抗菌薬

• MICに対してピーク濃度 peak concentration ピーク濃度（peak concentration） peak concentration（ピーク濃度） が高いほど、殺菌が速く・確実になる。
• しばしばPAE（抗菌薬後効果post-antibiotic effect, PAE抗菌薬後効果（post-antibiotic effect, PAE）post-antibiotic effect, PAE（抗菌薬後効果））を示す。
  • 薬物濃度drug concentration (drug level) 薬物濃度（drug concentration (drug level)）drug concentration (drug level)（薬物濃度） がMICを下回ったあとも、細菌の増殖抑制がしばらく続く現象をいう。
  • PAEがあるぶん、谷（トラフtroughトラフ（trough）trough（トラフ））の時間が長くても菌は増えてこない。
• 重要なパラメータ Parameter パラメータ（Parameter） Parameter（パラメータ） ：Cmax、AUC、PAE。
• 例：ゲンタマイシンgentamicinゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン）。

⭐ アミノグリコシドの1日1回投与は、「濃度依存性concentration-dependent 濃度依存性（concentration-dependent）concentration-dependent（濃度依存性） の殺菌」＋「PAE」の2つの性質から理にかなう。 ピークが高いほど殺菌が強まり、濃度がMICを下回ったあともPAEで増殖抑制が続くので、1回量を増やして回数を減らしても効果は落ちない。無作為化試験21件・3,091例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） でも、1日1回投与は分割投与 divided dosing 分割投与（divided dosing） divided dosing（分割投与） と同等の治療成功率 treatment success rate 治療成功率（treatment success rate） treatment success rate（治療成功率） （失敗のリスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） 0.83、95%信頼区間0.57-1.21）でありながら、腎毒性のリスクが低かった（リスク比risk ratio リスク比（risk ratio）risk ratio（リスク比） 0.74、0.54-1.00）⁴。⚠️ 耳毒性と死亡率には有意差が出なかったが、原著自身が「有意な差を検出する検出力は低かった」と断っており、「耳毒性が増えないと証明された」とは読まない⁴。⚠️ また結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） には「腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） の既往が無い患者では」という限定が付く⁴。薬剤ごとの毒性の偏りとモニタリングは C13：アミノグリコシド系 で扱う。

曝露依存性抗菌薬

• 有効性は、時間全体にわたる総曝露量total exposure総曝露量（total exposure）total exposure（総曝露量）で決まる。
• 主な指標：fAUC24/MIC。
• 例：
  • シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）／フルオロキノロン系fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系）
  • コリスチンcolistinコリスチン（colistin）colistin（コリスチン）
  • バンコマイシン（AUC/MICで管理する。下記）

⭐ バンコマイシンの治療薬物モニタリング therapeutic drug monitoring (TDM) 治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)） therapeutic drug monitoring (TDM)（治療薬物モニタリング） は、トラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） からAUC/MICへ移った。 2009年版のコンセンサスガイドラインは、AUC/MIC（目標400 mg×時間/L）の代替指標としてトラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） 15〜20 mg/Lを目標にすることを推奨していた。ところがその運用が広まったあと、成人・小児のいずれでも腎毒性の増加が多数報告され、AUC/MICで管理すると曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） と腎毒性がともに有意に下がることが示された⁵。

• 2020年の改訂版（ASHP・IDSAIDSA（Infectious Diseases Society of America）・PIDS・SIDP合同）の推奨1は、重症MRSAMRSA（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）感染が疑われる／確定した患者で、微量液体希釈法 dilution method 希釈法（dilution method） dilution method（希釈法） によるMICを1 mg/Lと仮定したうえでAUC/MIC比400〜600を個別化した目標として掲げるべきだとする（推奨の格付けは A-II）⁵。
  • MICを1 mg/Lと仮定するので、AUC24としては400〜600 mg×時間/Lに相当する。「比」と「単位付きのAUC」を混同しない。
  • 目標は治療開始早期（24〜48時間）に評価する⁵。
  • ⚠️ MICが1 mg/Lを超える菌では、通常用量でAUC/MIC 400以上を達成することは見込みにくい⁵。
• トラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） だけを見る旧来の運用は、この目標に置き換わったと理解する。糖ペプチド系の詳細は C17：グリコペプチド・リポペプチド・バシトラシンbacitracinバシトラシン（bacitracin）bacitracin（バシトラシン）・ムピロシンmupirocinムピロシン（mupirocin）mupirocin（ムピロシン） で扱う。

まとめ

• 時間依存性time-dependent時間依存性（time-dependent）time-dependent（時間依存性） ＝ fT>MIC。 MICを上回る時間を稼ぐ。回数を増やす／点滴intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 時間を延ばす／持続投与repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与） にする。
• 濃度依存性concentration-dependent濃度依存性（concentration-dependent）concentration-dependent（濃度依存性） ＝ fCmax/MIC。 ピークを高くする。PAEがあるので回数は減らせる。
• 曝露依存性exposure-dependent曝露依存性（exposure-dependent）exposure-dependent（曝露依存性） ＝ fAUC24/MIC。 1日の総曝露 total exposure 総曝露（total exposure） total exposure（総曝露） を目標に合わせる¹。
• ⚠️ 3指標はいずれも非結合型濃度で定義され、時間依存性time-dependent 時間依存性（time-dependent）time-dependent（時間依存性） の指標は投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） に占める割合として表す¹。
• ⚠️ 系統と指標の対応には例外が両方向にある（アジスロマイシン、アルベカシン）²。
• アミノグリコシドの1日1回投与は同等の有効性で腎毒性を下げる。ただし耳毒性の非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） は検出力不足で、対象は腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） の既往が無い患者である⁴。
• バンコマイシンは AUC/MIC 400〜600（MICを1 mg/Lと仮定、A-II） が現行の目標で、トラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） 管理は腎毒性を増やすため置き換わった⁵。
• βラクタムの持続投与 repeated/continuous dosing持続投与（repeated/continuous dosing） repeated/continuous dosing（持続投与）は90日死亡を有意には下げなかったが臨床治癒は高く、著者自身が「利益が無い可能性も臨床的に意味のある利益がある可能性も残る」と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している³。