クロラムフェニコール・ポリミキシン・葉酸拮抗薬

🧠 全体像：このページは「細菌・原虫のどこを止めるか」で3群に分ける。 ①蛋白合成を止める（50S）・②Gram陰性菌の膜を壊す・③葉酸合成folate synthesis 葉酸合成（folate synthesis）folate synthesis（葉酸合成） を2段階で止める。

⭐ クロラムフェニコールchloramphenicol クロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール） ＝50Sのペプチジル転移酵素 peptidyl transferase ペプチジル転移酵素（peptidyl transferase） peptidyl transferase（ペプチジル転移酵素） 阻害、ポリミキシン系polymyxins ポリミキシン系（polymyxins）polymyxins（ポリミキシン系） （コリスチンcolistinコリスチン（colistin）colistin（コリスチン）・ポリミキシンBpolymyxin BポリミキシンB（polymyxin B）polymyxin B（ポリミキシンB））＝Gram陰性菌の外膜を壊す最終手段、スルファメトキサゾール＋トリメトプリムsulfamethoxazole + trimethoprim スルファメトキサゾール＋トリメトプリム（sulfamethoxazole + trimethoprim）sulfamethoxazole + trimethoprim（スルファメトキサゾール＋トリメトプリム） （ST合剤、TMP-SMX）＝葉酸合成 folate synthesis 葉酸合成（folate synthesis） folate synthesis（葉酸合成） の連続遮断、プログアニルproguanil プログアニル（proguanil）proguanil（プログアニル） ＝マラリア原虫 Plasmodium マラリア原虫（Plasmodium） Plasmodium（マラリア原虫） のジヒドロ葉酸還元酵素 dihydrofolate reductase, DHFR ジヒドロ葉酸還元酵素（dihydrofolate reductase, DHFR） dihydrofolate reductase, DHFR（ジヒドロ葉酸還元酵素） 阻害。

⚠️ 3群に共通するのは「毒性があるから後ろに置かれている薬」だということである。 クロラムフェニコールchloramphenicol クロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール） とポリミキシンB polymyxin B ポリミキシンB（polymyxin B） polymyxin B（ポリミキシンB） 注射剤は米国添付文書に枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）をもち¹²、コリスチンcolistin コリスチン（colistin）colistin（コリスチン） （コリスチメテートナトリウムcolistimethate sodiumコリスチメテートナトリウム（colistimethate sodium）colistimethate sodium（コリスチメテートナトリウム））の英国SmPCは逐語で「他のより一般的に処方される抗菌薬が有効でないか適切でないときにのみ用いるべきである」と述べる³。適応より先に「なぜ第一選択ではないのか」を押さえる。

蛋白合成阻害：50Sを止める

• クロラムフェニコールchloramphenicolクロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール） — 50Sリボソーム50S ribosome 50Sリボソーム（50S ribosome）50S ribosome（50Sリボソーム） に結合→ペプチジル転移酵素 peptidyl transferase ペプチジル転移酵素（peptidyl transferase） peptidyl transferase（ペプチジル転移酵素） を阻害→蛋白合成↓｜静菌的 bacteriostatic静菌的（bacteriostatic） bacteriostatic（静菌的）
  • 適応：代替薬が使えない重症感染、細菌性髄膜炎bacterial meningitis細菌性髄膜炎（bacterial meningitis）bacterial meningitis（細菌性髄膜炎）、リケッチア症rickettsiosisリケッチア症（rickettsiosis）rickettsiosis（リケッチア症）、腸チフスTyphoid fever腸チフス（Typhoid fever）Typhoid fever（腸チフス）、眼科外用など
  • ⚠️⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は「重篤で致死的な血液障害」である。 逐語は「重篤で致死的な血液障害（再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）・低形成性貧血hyporegenerative anemia低形成性貧血（hyporegenerative anemia）hyporegenerative anemia（低形成性貧血）・血小板減少症thrombocytopenia血小板減少症（thrombocytopenia）thrombocytopenia（血小板減少症）・顆粒球減少症granulocytopenia顆粒球減少症（granulocytopenia）granulocytopenia（顆粒球減少症））がクロラムフェニコール chloramphenicol クロラムフェニコール（chloramphenicol） chloramphenicol（クロラムフェニコール） 投与後に起こることが知られている」で、短期投与でも長期投与でも起こると明記する。同じ枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） が、「より危険性の低い薬剤が有効な場合には使ってはならない」「感冒・インフルエンザ・咽頭の感染症のような軽微な感染症や、細菌感染の予防目的に使ってはならない」と、使ってよい場面そのものを限定している¹
  • ⚠️ 骨髄毒性bone marrow toxicity 骨髄毒性（bone marrow toxicity）bone marrow toxicity（骨髄毒性） には性質の異なる2種類がある。 ①用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）・可逆性の骨髄抑制（休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） で速やかに回復する）と、②用量非依存性non-dose-related用量非依存性（non-dose-related）non-dose-related（用量非依存性）・特異体質性idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性）の再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）は別の現象である。②は添付文書の逐語で「投与の数週間〜数か月後に骨髄の無形成・低形成として現れる」とされ、治療が終わってから発症しうる。⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は定期的な血算について「再生不良性貧血aplastic anemia, AA 再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血） が生じる前に骨髄抑制を検出する目的では頼りにできない」と述べており、監視で防げる副作用ではない¹。薬剤性再生不良性貧血 aplastic anemia, AA 再生不良性貧血（aplastic anemia, AA） aplastic anemia, AA（再生不良性貧血） の報告の多くはクロラムフェニコール chloramphenicol クロラムフェニコール（chloramphenicol） chloramphenicol（クロラムフェニコール） に関連するとされる⁴。→ 型ごとの違いと他剤との比較はCore60：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：骨髄障害 bone marrow damage骨髄障害（bone marrow damage） bone marrow damage（骨髄障害）
  • 💡 選択毒性selective toxicity 選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性） が不完全な薬である。 細菌の70Sリボソームだけでなくヒトのミトコンドリアのリボソームにも作用するため、血液毒性hematologic toxicity 血液毒性（hematologic toxicity）hematologic toxicity（血液毒性） という副作用の側が前に出る
  • ⚠️ 灰色症候群gray baby syndrome 灰色症候群（gray baby syndrome）gray baby syndrome（灰色症候群） は蓄積による用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） の毒性で、上の②の特異体質性反応 idiosyncratic reaction 特異体質性反応（idiosyncratic reaction） idiosyncratic reaction（特異体質性反応） とは別物である。新生児（とくに早産児）は肝のグルクロン酸抱合能 glucuronidation capacity グルクロン酸抱合能（glucuronidation capacity） glucuronidation capacity（グルクロン酸抱合能） が低いため蓄積しやすく最高リスク群になるが、新生児だけの病態ではない——総説は逐語で「過量であれば年長児や成人にも同様の症状が起こりうる」と述べており、報告症例は1.5 gを誤飲 accidental ingestion (of a foreign body) 誤飲（accidental ingestion (of a foreign body)） accidental ingestion (of a foreign body)（誤飲） した生後14か月児、致死例の血中濃度は50 μg/mLを超えていた。蓄積したクロラムフェニコール chloramphenicol クロラムフェニコール（chloramphenicol） chloramphenicol（クロラムフェニコール） はミトコンドリアの蛋白合成を阻害し、酸化的リン酸化oxidative phosphorylation 酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化） を破綻させて細胞壊死 cell necrosis 細胞壊死（cell necrosis） cell necrosis（細胞壊死） を起こす⁵
  • ⚠️ 症状の順番で覚える。 米国添付文書の症例まとめでは、①腹部膨満（嘔吐を伴うこともある）→②進行する灰白色のチアノーゼ→③しばしば不規則呼吸を伴う血管運動 vasomotor activity (vasomotion) 血管運動（vasomotor activity (vasomotion)） vasomotor activity (vasomotion)（血管運動） 性虚脱→④発症から数時間以内の死亡、という順で現れる。大半は生後48時間以内に投与が始まり、高用量を3〜4日続けた後に発症し、報告例の血清濃度 serum levels 血清濃度（serum levels） serum levels（血清濃度） は反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） 後に90 μg/mLを超えていた。⭐ 早期に気づいて中止すれば回復することが多いという点も同じ節に書かれている。同じ添付文書は生後3か月児の報告例も挙げる¹

細胞膜破壊：Gram陰性菌の外膜を壊す

外膜のリポ多糖 lipopolysaccharide, LPS リポ多糖（lipopolysaccharide, LPS） lipopolysaccharide, LPS（リポ多糖） のリピドAに結合し、膜の構造を崩して透過性を失わせる。外膜をもたないGram陽性菌には効かない

💡 ポリミキシン系polymyxins ポリミキシン系（polymyxins）polymyxins（ポリミキシン系） は「同じ系統だが体内での姿が違う2剤」で覚える。 コリスチンcolistin コリスチン（colistin）colistin（コリスチン） は不活性プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） のコリスチメテートナトリウム colistimethate sodium, CMSコリスチメテートナトリウム（colistimethate sodium, CMS） colistimethate sodium, CMS（コリスチメテートナトリウム）として投与されて体内で活性型コリスチン colistin コリスチン（colistin） colistin（コリスチン） に変換されるのに対し、ポリミキシンBpolymyxin B ポリミキシンB（polymyxin B）polymyxin B（ポリミキシンB） は活性型そのものを投与する。CMSは投与量の約70%が腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） される一方、活性型コリスチン colistin コリスチン（colistin） colistin（コリスチン） とポリミキシンB polymyxin B ポリミキシンB（polymyxin B） polymyxin B（ポリミキシンB） 本体は腎外経路が主体で腎尿細管に強く再吸収される⁶。用量の決め方が2剤で違う根本の理由がここにある。

コリスチン（ポリミキシンE）

• コリスチンcolistinコリスチン（colistin）colistin（コリスチン） — 静注・吸入にはコリスチメテートナトリウムcolistimethate sodium コリスチメテートナトリウム（colistimethate sodium）colistimethate sodium（コリスチメテートナトリウム） （CMS）として投与する
  • 適応：多剤耐性Gram陰性菌（緑膿菌・Acinetobacter baumannii・腸内細菌目細菌Enterobacterales腸内細菌目細菌（Enterobacterales）Enterobacterales（腸内細菌目細菌））の最終選択肢
  • 💡 1950年代後半の承認後まもなく腎毒性・神経毒性を理由に使用が廃れたが、多剤耐性Gram陰性菌の増加により最終手段として近年復活した⁷
  • ⚠️ 英国SmPCは逐語で「他のより一般的に処方される抗菌薬が有効でないか適切でないときにのみ用いるべきである」とし、単剤では耐性が出やすいことを理由に他系統との併用を考慮するよう求める³

⚠️⚠️ 用量の単位が国で違い、これが実際に投薬過誤を起こしている。

⚠️ 英国SmPCの換算表（CMSの公称力価 12,500 IU/mg）は次のとおりである³。

⚠️ 1 MIU は「CMSとして80 mg」だが「CBAとしては34 mg」である。 80という数字をCBAのmgと読み替えると約2.4倍の過量になる。英国SmPCはこの点を逐語で「力価の表し方が異なるために混乱と投薬過誤が起きてきた」と書いている³。⭐ コリスチンcolistin コリスチン（colistin）colistin（コリスチン） の処方を読むときは、数字より先に単位がIUかCBAのmgかを確かめる。

副作用

• ⚠️ 腎毒性：米国添付文書は逐語で「腎毒性は起こりうるもので、おそらくコリスチメテートナトリウム colistimethate sodium コリスチメテートナトリウム（colistimethate sodium） colistimethate sodium（コリスチメテートナトリウム） の用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） の作用である」「これらの腎毒性の徴候は抗菌薬の中止により可逆である」と述べる⁸。英国SmPCは累積投与量 cumulative dose累積投与量（cumulative dose） cumulative dose（累積投与量）・投与期間との関連を挙げ、開始時と治療中の腎機能監視、循環血液量減少hypovolemia 循環血液量減少（hypovolemia）hypovolemia（循環血液量減少） 例・他の腎毒性薬 nephrotoxic drug 腎毒性薬（nephrotoxic drug） nephrotoxic drug（腎毒性薬） 併用例での注意を求める³
• ⚠️ 神経毒性：口周囲・四肢の知覚異常 paresthesia知覚異常（paresthesia） paresthesia（知覚異常）、めまい、構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）、筋力低下、視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）、錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）、精神症状、無呼吸。⭐ 口周囲と四肢の知覚異常 paresthesia 知覚異常（paresthesia） paresthesia（知覚異常） は過量のサイン Signサイン（Sign） Sign（サイン）として監視する³
• ⚠️⚠️ 神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ) 神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部） でアセチルコリンのシナプス前 presynaptic シナプス前（presynaptic） presynaptic（シナプス前） 放出を減らす。 そのため重症筋無力症では「最大限の注意を払い、明らかに必要なときにだけ」用いる。筋注後の呼吸停止 respiratory arrest呼吸停止（respiratory arrest） respiratory arrest（呼吸停止）が報告されており、腎機能低下は無呼吸と神経筋遮断 neuromuscular blockade 神経筋遮断（neuromuscular blockade） neuromuscular blockade（神経筋遮断） の可能性を高める³⁸
• ⚠️ 腎尿細管症（偽性Bartter症候群 Bartter syndromeBartter症候群（Bartter syndrome） Bartter syndrome（Bartter症候群））が市販後に報告されている。報告例は全例が低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）と代謝性アルカローシス metabolic alkalosis 代謝性アルカローシス（metabolic alkalosis） metabolic alkalosis（代謝性アルカローシス） を示し、低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）・低マグネシウム血症hypomagnesemia低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症）・尿中カリウム増加を伴いうる一方、血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） と血圧は正常のことがある。電解質の正常化には中止を要することがある⁸
• ⚠️ mcr-1遺伝子はプラスミド上にコードされたコリスチン colistin コリスチン（colistin） colistin（コリスチン） 耐性機構で、接合伝達により菌株間を水平伝播 horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer) 水平伝播（horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)） horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)（水平伝播） しうる。 それまで染色体性変異に限られていたポリミキシン Polymyxin ポリミキシン（Polymyxin） Polymyxin（ポリミキシン） 耐性が伝達性を持つことを初めて示した報告である⁹

ポリミキシンB

• ポリミキシンBpolymyxin BポリミキシンB（polymyxin B）polymyxin B（ポリミキシンB） — 同じポリミキシン系 polymyxins ポリミキシン系（polymyxins） polymyxins（ポリミキシン系） だが、活性型のまま直接投与する（プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） ではない）⁶
  • ⚠️⚠️ 米国添付文書には枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） がある。 内容は6点で、①筋注・髄腔内投与intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与） は入院患者に限り医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） の常時監視下で行う、②腎機能を確かめ、腎障害・窒素貯留のある患者は減量する、③腎毒性では蛋白尿・細胞円柱・高窒素血症Azotemia 高窒素血症（Azotemia）Azotemia（高窒素血症） がみられ、尿量減少oliguria 尿量減少（oliguria）oliguria（尿量減少） と血中尿素窒素 blood urea nitrogen (BUN) 血中尿素窒素（blood urea nitrogen (BUN)） blood urea nitrogen (BUN)（血中尿素窒素） （BUNBUN, blood urea nitrogen）上昇は投与中止の指標である、④神経毒性は易刺激性 irritability易刺激性（irritability） irritability（易刺激性）・脱力・傾眠・運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）・口周囲の知覚異常perioral paresthesia口周囲の知覚異常（perioral paresthesia）perioral paresthesia（口周囲の知覚異常）・四肢のしびれ numbnessしびれ（numbness） numbness（しびれ）・霧視blurry vision 霧視（blurry vision）blurry vision（霧視） として現れ、腎機能低下例の高い血中濃度と結びつく、⑤バシトラシン bacitracinバシトラシン（bacitracin） bacitracin（バシトラシン）・ストレプトマイシンstreptomycinストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン）・ネオマイシンneomycinネオマイシン（neomycin）neomycin（ネオマイシン）・カナマイシンkanamycinカナマイシン（kanamycin）kanamycin（カナマイシン）・ゲンタマイシンgentamicinゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン）・トブラマイシンtobramycinトブラマイシン（tobramycin）tobramycin（トブラマイシン）・アミカシンamikacinアミカシン（amikacin）amikacin（アミカシン）・セファロリジン・パロモマイシンparomomycinパロモマイシン（paromomycin）paromomycin（パロモマイシン）・バイオマイシン・コリスチンcolistin コリスチン（colistin）colistin（コリスチン） など他の腎毒性・神経毒性薬との併用・逐次使用は避ける、⑥神経筋遮断neuromuscular blockade 神経筋遮断（neuromuscular blockade）neuromuscular blockade（神経筋遮断） による呼吸麻痺 respiratory paralysis呼吸麻痺（respiratory paralysis） respiratory paralysis（呼吸麻痺）が起こりうる（とくに麻酔薬・筋弛緩薬muscle relaxant 筋弛緩薬（muscle relaxant）muscle relaxant（筋弛緩薬） の直後に投与したとき）²
  • ⚠️ ⑤の列挙の大半はアミノグリコシド系である（→C13：アミノグリコシド系）。腎毒性・神経毒性・神経筋遮断neuromuscular blockade 神経筋遮断（neuromuscular blockade）neuromuscular blockade（神経筋遮断） という3つの毒性をポリミキシン系 polymyxins ポリミキシン系（polymyxins） polymyxins（ポリミキシン系） とアミノグリコシド系が共有しているため、重ねると足し算になる

⚠️ コリスチンcolistin コリスチン（colistin）colistin（コリスチン） とポリミキシンB polymyxin B ポリミキシンB（polymyxin B） polymyxin B（ポリミキシンB） を「同じだから同じ扱い」にしない。 米国ではポリミキシンBpolymyxin B ポリミキシンB（polymyxin B）polymyxin B（ポリミキシンB） 注射剤に枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） があり、コリスチメテートナトリウムcolistimethate sodium コリスチメテートナトリウム（colistimethate sodium）colistimethate sodium（コリスチメテートナトリウム） の添付文書には枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） が無い（腎毒性・神経毒性はWARNINGSの節に置かれている）²⁸。⚠️ これは毒性の大小の話ではなく規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書の書き方の違いであり、臨床上はどちらも腎毒性・神経毒性・神経筋遮断neuromuscular blockade 神経筋遮断（neuromuscular blockade）neuromuscular blockade（神経筋遮断） を前提に使う。

葉酸合成阻害：DNA材料を作らせない

細菌はパラアミノ安息香酸 para-aminobenzoic acid (PABA) パラアミノ安息香酸（para-aminobenzoic acid (PABA)） para-aminobenzoic acid (PABA)（パラアミノ安息香酸） から葉酸を自分で作るが、ヒトは葉酸を食事から取り込む。この違いが選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） の根拠になる

細菌の葉酸合成 folate synthesis 葉酸合成（folate synthesis） folate synthesis（葉酸合成） を2段階で止める

• スルファメトキサゾール＋トリメトプリムsulfamethoxazole + trimethoprimスルファメトキサゾール＋トリメトプリム（sulfamethoxazole + trimethoprim）sulfamethoxazole + trimethoprim（スルファメトキサゾール＋トリメトプリム）（ST合剤、TMP-SMX）
  • スルファメトキサゾールsulfamethoxazoleスルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール）：ジヒドロプテロイン酸合成酵素dihydropteroate synthase, DHPS ジヒドロプテロイン酸合成酵素（dihydropteroate synthase, DHPS）dihydropteroate synthase, DHPS（ジヒドロプテロイン酸合成酵素） 阻害
  • トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム）：ジヒドロ葉酸還元酵素dihydrofolate reductase (DHFR) ジヒドロ葉酸還元酵素（dihydrofolate reductase (DHFR)）dihydrofolate reductase (DHFR)（ジヒドロ葉酸還元酵素） （DHFR）阻害
  • → 葉酸合成folate synthesis 葉酸合成（folate synthesis）folate synthesis（葉酸合成） を連続阻害 sequential inhibition of folate synthesis連続阻害（sequential inhibition of folate synthesis） sequential inhibition of folate synthesis（連続阻害）してDNADNA（deoxyribonucleic acid）合成↓。💡 単剤では静菌的 bacteriostatic 静菌的（bacteriostatic） bacteriostatic（静菌的） だが、連続阻害sequential inhibition of folate synthesis 連続阻害（sequential inhibition of folate synthesis）sequential inhibition of folate synthesis（連続阻害） により殺菌的 bactericidal 殺菌的（bactericidal） bactericidal（殺菌的） に働きうる（→Core42：殺菌性 bactericidal殺菌性（bactericidal） bactericidal（殺菌性）・静菌性抗菌薬bacteriostatic antibiotics 静菌性抗菌薬（bacteriostatic antibiotics）bacteriostatic antibiotics（静菌性抗菌薬） と抗菌薬併用）
  • 適応（米国添付文書）：尿路感染症、小児の急性中耳炎acute otitis media, AOM急性中耳炎（acute otitis media, AOM）acute otitis media, AOM（急性中耳炎）、成人の慢性気管支炎 chronic bronchitis 慢性気管支炎（chronic bronchitis） chronic bronchitis（慢性気管支炎） の急性増悪 acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪）、赤痢、ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）の治療と予防、成人の旅行者下痢症traveler's diarrhea旅行者下痢症（traveler's diarrhea）traveler's diarrhea（旅行者下痢症）。一部のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 methicillin-resistant S. aureus, MRSA メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant S. aureus, MRSA） methicillin-resistant S. aureus, MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌） （MRSAMRSA（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）、→黄色ブドウ球菌）感染にも使われる

⚠️⚠️ ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumonia ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎） は治療量と予防量が1桁違う。 取り違えると、治療では効かず、予防では過量になる¹⁰。

⚠️ 禁忌（米国添付文書の7項目）：トリメトプリム trimethoprim トリメトプリム（trimethoprim） trimethoprim（トリメトプリム） またはスルホンアミド sulfonamide スルホンアミド（sulfonamide） sulfonamide（スルホンアミド） への既知の過敏症／トリメトプリムtrimethoprim トリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム） またはスルホンアミド sulfonamide スルホンアミド（sulfonamide） sulfonamide（スルホンアミド） による薬剤性免疫性血小板減少症 immune thrombocytopenia, ITP 免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia, ITP） immune thrombocytopenia, ITP（免疫性血小板減少症） の既往／葉酸欠乏による巨赤芽球性貧血 Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia） Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） の確定例 confirmed確定例（confirmed） confirmed（確定例）／生後2か月未満の小児／顕著な肝障害／腎機能を監視できない状況での重度腎機能不全 renal failure腎機能不全（renal failure） renal failure（腎機能不全）／ドフェチリドdofetilide ドフェチリド（dofetilide）dofetilide（ドフェチリド） との併用¹⁰

副作用と相互作用

• ⚠️ 皮疹・スティーブンス・ジョンソン症候群Stevens-Johnson syndrome スティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群） （Stevens-Johnson syndrome, SJS）、骨髄抑制、高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）、腎障害、グルコース-6-リン酸脱水素酵素glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) グルコース-6-リン酸脱水素酵素（glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)）glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)（グルコース-6-リン酸脱水素酵素） （G6PDG6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase）欠損症での溶血
• ⚠️ スルホンアミドアレルギーsulfonamide allergy スルホンアミドアレルギー（sulfonamide allergy）sulfonamide allergy（スルホンアミドアレルギー） は2段構えで考える。 抗菌性スルホンアミドantimicrobial sulfonamides 抗菌性スルホンアミド（antimicrobial sulfonamides）antimicrobial sulfonamides（抗菌性スルホンアミド） どうしの交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） の危険は高いが、利尿薬・スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）・COX-2COX-2（cyclooxygenase-2）阻害薬などの非抗菌性スルホンアミドnon-antimicrobial sulfonamides 非抗菌性スルホンアミド（non-antimicrobial sulfonamides）non-antimicrobial sulfonamides（非抗菌性スルホンアミド） とのあいだの危険は低い。反応の多くは即時型ではなく遅発性で、開始から1〜2週間後に皮疹＋全身症状として現れるため「飲み始めて何ともなかった」は安全の根拠にならない。→ 構造上の理由と交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） のデータはCore51：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：スルホンアミドアレルギー sulfonamide allergy スルホンアミドアレルギー（sulfonamide allergy） sulfonamide allergy（スルホンアミドアレルギー） とその特徴
• ⚠️ 高カリウム血症Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症） とクレアチニン上昇は別々の機序による。 トリメトプリムtrimethoprim トリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム） は集合管主細胞collecting duct principal cell 集合管主細胞（collecting duct principal cell）collecting duct principal cell（集合管主細胞） の上皮性ナトリウムチャネル epithelial sodium channel (ENaC) 上皮性ナトリウムチャネル（epithelial sodium channel (ENaC)） epithelial sodium channel (ENaC)（上皮性ナトリウムチャネル） （ENaCENaC, epithelial sodium channel (ENaC)）をアミロライド amiloride アミロライド（amiloride） amiloride（アミロライド） 様に遮断してK⁺分泌を減らし高カリウム血症 Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia） Hyperkalemia（高カリウム血症）・低ナトリウム血症hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia）hyponatremia（低ナトリウム血症） を来す一方、近位尿細管proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管） のOCT2・MATE2-K輸送体を阻害してクレアチニン分泌を減らし、糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） を変えないまま血清クレアチニン serum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine） serum creatinine（血清クレアチニン） だけを上昇させる。この上昇は用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） で、トリメトプリムtrimethoprim トリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム） 1日160 mg超では14日以内に64.7%でクレアチニン上昇・29.4%で高カリウム血症 Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia） Hyperkalemia（高カリウム血症）、160 mg以下ではそれぞれ35.2%・6.7%だった¹¹
• ⚠️ カリウム保持性利尿薬potassium-sparing diureticカリウム保持性利尿薬（potassium-sparing diuretic）potassium-sparing diuretic（カリウム保持性利尿薬）・レニン・アンジオテンシン系renin-angiotensin system レニン・アンジオテンシン系（renin-angiotensin system）renin-angiotensin system（レニン・アンジオテンシン系） （RAS）阻害薬を使っている患者では、ST合剤の追加で高カリウム血症 Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia） Hyperkalemia（高カリウム血症） のリスクが上がる（補正オッズ比adjusted odds ratio, AOR 補正オッズ比（adjusted odds ratio, AOR）adjusted odds ratio, AOR（補正オッズ比） 1.65、95%CI 1.26-2.16。eGFReGFR（estimated glomerular filtration rate） 15-29 mL/minでは補正オッズ比 adjusted odds ratio, AOR 補正オッズ比（adjusted odds ratio, AOR） adjusted odds ratio, AOR（補正オッズ比） 3.15、95%CI 1.29-7.70。number needed to harm 19.5）¹²。💡 ENaCを止める薬に、遠位でのK⁺排泄を減らす別の薬を重ねる形になるので、機序から予想できる相互作用である
• ⚠️ 妊娠は時期で懸念の中身が違う。 第1三半期の曝露は葉酸拮抗による神経管閉鎖不全 neural tube defects (NTDs)神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)） neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全）・心血管系cardiovascular 心血管系（cardiovascular）cardiovascular（心血管系） 奇形などのリスクと関連し（葉酸補給で軽減しうる）、妊娠32週以降はビリルビンをアルブミン結合 albumin binding アルブミン結合（albumin binding） albumin binding（アルブミン結合） から置換することによる新生児高ビリルビン血症 Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia） Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）・核黄疸kernicterus 核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸） のリスクから伝統的 Traditional 伝統的（Traditional） Traditional（伝統的） に避けられてきた¹³。生後2か月未満が禁忌なのも同じ理由の延長にある（→Core45：抗菌薬選択の考慮事項：妊娠・小児）
• 💡 G6PD欠損症で使用回避の「確実な根拠がある」薬剤は7剤（ダプソンdapsoneダプソン（dapsone）dapsone（ダプソン）・メチレンブルーmethylene blueメチレンブルー（methylene blue）methylene blue（メチレンブルー）・ニトロフラントインnitrofurantoinニトロフラントイン（nitrofurantoin）nitrofurantoin（ニトロフラントイン）・フェナゾピリジンphenazopyridineフェナゾピリジン（phenazopyridine）phenazopyridine（フェナゾピリジン）・プリマキンprimaquineプリマキン（primaquine）primaquine（プリマキン）・ラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）・トルイジンブルーtoluidine blueトルイジンブルー（toluidine blue）toluidine blue（トルイジンブルー））で、抗菌性スルホンアミドantimicrobial sulfonamides 抗菌性スルホンアミド（antimicrobial sulfonamides）antimicrobial sulfonamides（抗菌性スルホンアミド） はこの一覧に含まれない¹⁴。⚠️ ただし米国添付文書はG6PD欠損症での溶血を注意事項として挙げており、「根拠が確実な回避薬ではない」と「起こらない」は別である
• ⚠️ ワルファリンとの併用は、比較した抗菌薬の中で最も高いハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） （2.09）で重大出血と関連した¹⁵

原虫（マラリア）の葉酸合成 folate synthesis 葉酸合成（folate synthesis） folate synthesis（葉酸合成） を止める

• プログアニルproguanilプログアニル（proguanil）proguanil（プログアニル） — プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） → シクログアニルcycloguanilシクログアニル（cycloguanil）cycloguanil（シクログアニル）、マラリア原虫Plasmodium マラリア原虫（Plasmodium）Plasmodium（マラリア原虫） のDHFRを阻害→葉酸合成 folate synthesis 葉酸合成（folate synthesis） folate synthesis（葉酸合成） ↓
  • 適応：マラリアの予防（通常アトバコンatovaquoneアトバコン（atovaquone）atovaquone（アトバコン）と併用）
  • 💡 ST合剤は細菌、プログアニルproguanil プログアニル（proguanil）proguanil（プログアニル） はマラリア原虫 Plasmodium マラリア原虫（Plasmodium） Plasmodium（マラリア原虫） のDHFRを狙うと覚える。トリメトプリムtrimethoprim トリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム） が細菌のDHFRに、メトトレキサートがヒトのDHFRに選択性をもつのと同じ「同じ酵素の種差」の話である

⭐ 高頻度ポイント：クロラムフェニコールchloramphenicol クロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール） ＝50Sペプチジル転移酵素 peptidyl transferase ペプチジル転移酵素（peptidyl transferase） peptidyl transferase（ペプチジル転移酵素） 阻害・枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） （再生不良性貧血aplastic anemia, AA 再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血） は用量非依存で治療終了後にも起こる）・灰色症候群。ポリミキシン系polymyxins ポリミキシン系（polymyxins）polymyxins（ポリミキシン系） ＝LPS/外膜を壊す最終手段・腎毒性/神経毒性/神経筋遮断neuromuscular blockade神経筋遮断（neuromuscular blockade）neuromuscular blockade（神経筋遮断）で、コリスチンcolistin コリスチン（colistin）colistin（コリスチン） はCMSというプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）・用量の単位がIU（欧州）とCBAのmg（米国）で割れる、ポリミキシンBpolymyxin B ポリミキシンB（polymyxin B）polymyxin B（ポリミキシンB） は活性型そのもので米国添付文書に枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）。ST合剤＝DHPS＋DHFRの連続阻害 sequential inhibition of folate synthesis連続阻害（sequential inhibition of folate synthesis） sequential inhibition of folate synthesis（連続阻害）、尿路感染/ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）/一部MRSA、治療量と予防量が1桁違う、SJS・骨髄抑制・高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）。プログアニルproguanil プログアニル（proguanil）proguanil（プログアニル） ＝マラリア原虫 Plasmodium マラリア原虫（Plasmodium） Plasmodium（マラリア原虫） のDHFR阻害、アトバコンatovaquone アトバコン（atovaquone）atovaquone（アトバコン） と併用。

🔁 1枚図でまとめ

flowchart TD
  R["C11：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chloramphenicol'>クロラムフェニコール</span> / <span class='jp-term jp-term-diagram' title='polymyxins'>ポリミキシン系</span> / <span class='jp-term jp-term-diagram' title='antifolate (folate antagonist)'>葉酸拮抗薬</span>"]
  R --> A["①<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein synthesis inhibition'>蛋白合成阻害</span>"]
  R --> B["②細胞膜破壊"]
  R --> C["③<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate synthesis inhibition'>葉酸合成阻害</span>"]
  A --> A1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chloramphenicol'>クロラムフェニコール</span><br>50S<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peptidyl transferase'>ペプチジル転移酵素</span>阻害<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='boxed warning'>枠組み警告</span>：血液障害<br>灰色症候群"]
  A1 --> A2["可逆型：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dose-dependent'>用量依存</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug holiday (treatment interruption)'>休薬</span>で回復"]
  A1 --> A3["不可逆型：用量非依存<br>投与の数週間〜数か月後に発症<br>血算では予知できない"]
  B --> B1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='colistin'>コリスチン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polymyxin E'>ポリミキシンE</span>）<br>不活性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>CMSで投与<br>用量：欧州はIU・米国はCBAのmg"]
  B --> B2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polymyxin B'>ポリミキシンB</span><br>活性型を直接投与<br>米国添付文書に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='boxed warning'>枠組み警告</span>"]
  B1 --> B3["共通の毒性<br>腎毒性・神経毒性<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuromuscular blockade'>神経筋遮断</span>（重症筋無力症で危険）"]
  B2 --> B3
  C --> C1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfamethoxazole + trimethoprim'>スルファメトキサゾール＋トリメトプリム</span><br>DHPS＋DHFRの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sequential inhibition of folate synthesis'>連続阻害</span><br>尿路感染 / <span class='jp-term jp-term-diagram' title='Pneumocystis pneumonia'>ニューモシスチス肺炎</span> / 一部<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methicillin-resistant Staphylococcus aureus'>MRSA</span>"]
  C1 --> C4["治療量と予防量が1桁違う"]
  C --> C2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proguanil'>プログアニル</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Plasmodium'>マラリア原虫</span>のDHFR阻害<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='atovaquone'>アトバコン</span>と併用"]

📋 まとめ表