薬剤性有害反応：偽膜性大腸炎

🧠 全体像：偽膜性大腸炎 pseudomembranous colitis 偽膜性大腸炎（pseudomembranous colitis） pseudomembranous colitis（偽膜性大腸炎） は、抗菌薬が腸内細菌叢gut microbiota 腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢） という防壁を壊した跡地で Clostridioides difficile が増え、毒素を出して大腸粘膜 colonic mucosa 大腸粘膜（colonic mucosa） colonic mucosa（大腸粘膜） を壊す病態である。つまり「感染症」であると同時に「抗菌薬の副作用」であり、原因も治療も抗菌薬という一見矛盾した構造を持つ。押さえるべきは3点——①どの抗菌薬が壊しやすいか（セファロスポリン系cephalosporin セファロスポリン系（cephalosporin）cephalosporin（セファロスポリン系） とクリンダマイシンが最強クラス）、②治療は腸管内で効く薬を選ぶこと（経口バンコマイシンoral vancomycin経口バンコマイシン（oral vancomycin）oral vancomycin（経口バンコマイシン）・フィダキソマイシンfidaxomicinフィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン））、③第一選択が国によって違うこと（米国・欧州ではメトロニダゾールが第一選択から退いてフィダキソマイシン fidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin） fidaxomicin（フィダキソマイシン） が前に出たが、日本は非重症の初発にメトロニダゾールを残している）。

定義

• 偽膜性大腸炎pseudomembranous colitis偽膜性大腸炎（pseudomembranous colitis）pseudomembranous colitis（偽膜性大腸炎） は、大腸内視鏡colonoscopy 大腸内視鏡（colonoscopy）colonoscopy（大腸内視鏡） で黄白色の偽膜pseudomembrane偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜）を伴う大腸炎である。
• 偽膜pseudomembrane 偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜） はフィブリン性滲出物fibrinous exudatesフィブリン性滲出物（fibrinous exudates）fibrinous exudates（フィブリン性滲出物）で、壊死した粘膜・好中球・粘液からなる。
• 主な原因は Clostridioides difficile 感染症（CDI） である。

💡 なぜ抗菌薬の後に起こるのか。 C. difficile は芽胞を作る嫌気性菌で、芽胞はアルコール手指消毒に耐えて環境に残る。健常な腸内細菌叢 gut microbiota 腸内細菌叢（gut microbiota） gut microbiota（腸内細菌叢） はこの菌の定着と増殖を抑えているが、抗菌薬がその叢を壊すと空いた生態学的な隙間で増殖し、毒素を産生して大腸上皮を壊す。抗菌薬は「菌を持ち込む」のではなく「抑えていたものを外す」のであり、これが「原因も治療も抗菌薬」という構造の正体である。

症状

• 水様で悪臭のある下痢。
• 発熱。
• 疝痛様腹痛cramping abdominal pain疝痛様腹痛（cramping abdominal pain）cramping abdominal pain（疝痛様腹痛）。
• 重症例：
  • 劇症大腸炎fulminant colitis劇症大腸炎（fulminant colitis）fulminant colitis（劇症大腸炎）。
  • 中毒性巨大結腸症toxic megacolon中毒性巨大結腸症（toxic megacolon）toxic megacolon（中毒性巨大結腸症）。

⚠️ 劇症型（fulminant、旧称は重症複雑型 complex複雑型（complex） complex（複雑型））は、低血圧・ショック、イレウス、巨大結腸megacolon 巨大結腸（megacolon）megacolon（巨大結腸） で特徴づけられる¹。イレウスになると下痢がむしろ止まるため、「下痢が治まった」を改善と読み違えない。

薬剤リスク

💡 表の3剤は同じ強さではない。 院内発症CDICDI（Clostridioides difficile infection）の症例対照・コホート研究cohort study コホート研究（cohort study）cohort study（コホート研究） 計15,938例を統合したメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、第3世代セファロスポリンthird-generation cephalosporin 第3世代セファロスポリン（third-generation cephalosporin）third-generation cephalosporin（第3世代セファロスポリン） （オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 3.20）とクリンダマイシン（2.86）が最も強い関連を示し、第2世代セファロスポリン2.23、第4世代セファロスポリン2.14、カルバペネム系carbapenems カルバペネム系（carbapenems）carbapenems（カルバペネム系） 1.84、ST合剤1.78、フルオロキノロン系fluoroquinolone フルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系） 1.66、ペニシリン配合剤1.45と続いた²。クリンダマイシンは「過去の原因薬」に格下げされたわけではなく、現在もセファロスポリンと並ぶ最強クラスの危険因子である。 著者らはフルオロキノロン系 fluoroquinolone フルオロキノロン系（fluoroquinolone） fluoroquinolone（フルオロキノロン系） について「その重要性を過大評価すべきではない」と注記しているが、これにはフルオロキノロン耐性fluoroquinolone resistance フルオロキノロン耐性（fluoroquinolone resistance）fluoroquinolone resistance（フルオロキノロン耐性） の流行株が存在しない状況ではという条件が付いている²。

⚠️ プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） については「関連」と「因果」を混同しない。 観察研究30件・202,965例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） はCDIの危険をおよそ2倍（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 2.15、95%CI 1.81〜2.55）と報告したが、著者ら自身が「解析対象が観察研究であるため、この関連の原因を調べることはできなかった」と明記している³。IDSAIDSA（Infectious Diseases Society of America）/SHEASHEA（Society for Healthcare Epidemiology of America）も、不要なプロトンポンプ阻害薬 proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI） proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） は常に中止すべきだとしつつ、CDI予防の手段として中止することを支持する根拠は不十分として推奨を出していない¹。

⭐ 予防の本体は抗菌薬適正使用 antimicrobial stewardship 抗菌薬適正使用（antimicrobial stewardship） antimicrobial stewardship（抗菌薬適正使用） である。 IDSA/SHEAは、高リスク抗菌薬の使用頻度・期間・薬剤数を最小限にすることを強く推奨し、対象としてフルオロキノロン系fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系）・クリンダマイシン・セファロスポリン系cephalosporin セファロスポリン系（cephalosporin）cephalosporin（セファロスポリン系） （術前予防投与を除く）の使用制限を考慮すべきとしている¹。上の危険度表は、そのまま制限すべき薬の順番になっている。

治療

⭐ 最初の一手は「原因抗菌薬をやめられるか」である。 IDSA/SHEAは誘因抗菌薬を可能な限り速やかに中止することを強く推奨し¹、ESCMIDESCMID（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases）は非重症例では誘因抗菌薬を中止して48時間厳重に観察するという運用を示している⁴。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Clostridioides difficile infection'>CDI</span>と診断"] --> B["可能なら誘因抗菌薬を中止<br>不要な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proton pump inhibitor, PPI'>プロトンポンプ阻害薬</span>も見直す"]
    B --> C{"劇症型か<br>低血圧・ショック・<br>イレウス・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megacolon'>巨大結腸</span>"}
    C -->|"はい"| D["経口または経管で<br>バンコマイシン500 mg 1日4回<br>＋静注メトロニダゾール500 mg 8時間ごと"]
    D --> E["イレウスがあれば<br>直腸内バンコマイシンを併用<br>早期に外科へ相談"]
    C -->|"いいえ"| F["初発エピソード"]
    F --> G["米国・欧州：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fidaxomicin'>フィダキソマイシン</span>200 mg 1日2回 10日間<br>が優先される<br>（日本の非重症例はメトロニダゾールが第一選択）"]
    G --> H["使用できないときは<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral vancomycin'>経口バンコマイシン</span>125 mg 1日4回 10日間"]
    H --> I["どちらも使用できないときに限り<br>経口メトロニダゾール500 mg 1日3回 10日間"]
    F --> J["再発したら"]
    J --> K["初回再発は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fidaxomicin'>フィダキソマイシン</span><br>またはバンコマイシンの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tapering'>漸減</span>・パルス法"]
    K --> L["2回目以降の再発は<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fecal microbiota transplantation'>糞便微生物叢移植</span>または<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bezlotoxumab'>ベズロトクスマブ</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='add-on (incremental benefit)'>上乗せ</span>"]

使う薬と、その理由

初発エピソード

⚠️ 欧米では第一選択の序列が2021年に動き、日本は欧米と順位が違う。

💡 同じ結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） でも強さが違う。 欧州は強い推奨、米国は条件付き推奨で、米国側は注釈で「この推奨は資源の利用可能性に依存する」と断っている⁶。フィダキソマイシンfidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン） が高価であることが、この差の背景にある。

⚠️ 欧米ではメトロニダゾールはもはや初回治療の第一選択ではない。 かつてのIDSA/SHEAとESCMIDは軽症CDIの初回選択薬としてメトロニダゾールを推奨していたが、ESCMID 2021はこれを「もはやCDI治療の第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） として推奨されない」と明記して撤回した⁴。欧米での現在の位置づけは次のとおりである。

• 経口メトロニダゾール500 mgを1日3回10日間は、バンコマイシン・フィダキソマイシンfidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン） のいずれも利用できないか実施困難なときに限る（ESCMIDは強い推奨・中等度、IDSA/SHEA 2018は初発の非重症例に限り弱い推奨・高い質）⁴¹。
• ⚠️ 反復・長期投与は避ける。 累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 的で不可逆となりうる神経毒性の危険があるためである（強い推奨・中等度の質）¹。
• 静注メトロニダゾールは別の話で、劇症型で経口・直腸バンコマイシンに上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） する用法として残っている（下記）。

⚠️ 日本では非重症の初発に今も第一選択である。 日本のガイドラインは、2018年のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で非重症例ではバンコマイシンと治療成功率 treatment success rate 治療成功率（treatment success rate） treatment success rate（治療成功率） に有意差がなく重症例ではバンコマイシンが有意に高かったこと、薬価NHI drug price 薬価（NHI drug price）NHI drug price（薬価） が安いこと、バンコマイシンの使用量が増えるとバンコマイシン耐性腸球菌 vancomycin-resistant Enterococcus, VRE バンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus, VRE） vancomycin-resistant Enterococcus, VRE（バンコマイシン耐性腸球菌） が増えうることを挙げて、非重症例ではメトロニダゾールを第一選択とした。高用量・長期投与で神経障害が出やすいため、推奨は非重症の初発例に限っている⁵。

⚠️ バンコマイシン500 mgを1日4回は、劇症型でない限り推奨されない（ESCMID、強い推奨・非常に低いエビデンス）⁴。

重症例と劇症型

⭐ 「重症」と「劇症」で静注メトロニダゾールの扱いが分かれる。

• 劇症型にフィダキソマイシン fidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin） fidaxomicin（フィダキソマイシン） を用いる根拠は無い。フィダキソマイシンfidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン） の試験は劇症例を除外していたためで、IDSA/SHEA 2021もこの点で前版の推奨を変更していない⁶。
• 経口治療そのものができないときは、胃十二指腸Gastroduodenal 胃十二指腸（Gastroduodenal）Gastroduodenal（胃十二指腸） 的または内視鏡的に腸管内へバンコマイシンまたはフィダキソマイシン fidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin） fidaxomicin（フィダキソマイシン） を送達し、補助として静注メトロニダゾール500 mgを1日3回、または静注チゲサイクリンtigecyclineチゲサイクリン（tigecycline）tigecycline（チゲサイクリン）を考慮する（いずれも弱い推奨・非常に低いエビデンス）⁴。
• 外科的管理を要するときは直腸を温存した亜全結腸切除術 subtotal colectomy亜全結腸切除術（subtotal colectomy） subtotal colectomy（亜全結腸切除術）を行う（強い推奨・中等度の質）¹。悪化して治療に反応しない時点で早期に外科へ相談する⁴。

再発例

• ⚠️ FMTは誰にでも使えるわけではない。 米国消化器病学会American College of Gastroenterology (ACG) / American Gastroenterological Association (AGA) 米国消化器病学会（American College of Gastroenterology (ACG) / American Gastroenterological Association (AGA)）American College of Gastroenterology (ACG) / American Gastroenterological Association (AGA)（米国消化器病学会） （AGAAGA, androgenetic alopecia）の2024年ガイドラインは免疫正常の成人の再発性CDIで標準治療の抗菌薬終了後に選択的に用いることを提案する一方、高度免疫抑制例には糞便微生物叢由来治療を用いないことを提案している。標準治療の抗菌薬に反応しない重症・劇症CDIで入院中の成人には従来型 conventional 従来型（conventional） conventional（従来型） FMTの選択的使用を提案する⁷。
• 💡 ベズロトクスマブbezlotoxumabベズロトクスマブ（bezlotoxumab）bezlotoxumab（ベズロトクスマブ）は「治療薬」ではない。 C. difficile の毒素Bに対するモノクローナル抗体で、抗菌薬ではないため必ず抗菌薬治療と併用する。MODIFY I/II（30か国322施設、成人2,655例）で再発率を16.5%対26.6%へ下げた⁸。IDSA/SHEA 2021は直近6か月以内に再発したエピソードへの併用を提案するが、確実性は非常に低いと格付けしている⁶。⚠️ 日本ではベズロトクスマブ bezlotoxumab ベズロトクスマブ（bezlotoxumab） bezlotoxumab（ベズロトクスマブ） （ジーンプラバ muleラバ（mule） mule（ラバ））は販売中止となり、2024年4月以降は保険請求できない⁹。
• ⚠️ うっ血性心不全congestive heart failure (CHF) うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全） の既往があれば、有益性が危険を上回る場合に限る。 既往例では心不全の発現率（12.7%対4.8%）と死亡率（19.5%対12.5%）がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より高かった¹⁰。
• ⚠️ 抗菌薬投与中のCDI予防を目的にプロバイオティクス Probiotics プロバイオティクス（Probiotics） Probiotics（プロバイオティクス） を定型的 routine 定型的（routine） routine（定型的） に投与することは推奨されない（ESCMID、強い推奨・低いエビデンス）⁴。

注意

• ⭐ 同じバンコマイシンでも、投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） で別の薬になる。 静注バンコマイシンは全身感染症 systemic infections 全身感染症（systemic infections） systemic infections（全身感染症） （MRSAMRSA（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）感染症など）に用いるが腸管内へはほとんど出ないため、CDIには効かない。CDIでは腸管内に留まる経口（または経管・直腸）バンコマイシンを使う。
• ⚠️ バンコマイシン注入反応vancomycin infusion reaction バンコマイシン注入反応（vancomycin infusion reaction）vancomycin infusion reaction（バンコマイシン注入反応） （いわゆる「レッドマン症候群red man syndromeレッドマン症候群（red man syndrome）red man syndrome（レッドマン症候群）」）は静注に伴う現象である。 ヒスタミン遊離histamine release ヒスタミン遊離（histamine release）histamine release（ヒスタミン遊離） による上半身の紅潮 flushing紅潮（flushing） flushing（紅潮）・掻痒で、点滴intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 速度を落とすことで対処する。腸管内に留まる経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） とは別の話なので、経口バンコマイシンoral vancomycin 経口バンコマイシン（oral vancomycin）oral vancomycin（経口バンコマイシン） を避ける理由にはならない。
• ⚠️ 下痢のある患者を全員検査・治療しない。 C. difficile の無症候性保菌 asymptomatic carriage 無症候性保菌（asymptomatic carriage） asymptomatic carriage（無症候性保菌） は珍しくなく、症状の無い保菌者 carrier 保菌者（carrier） carrier（保菌者） を治療しても利益は無い。

まとめ

• C. difficile = 抗菌薬関連下痢症antibiotic-associated diarrhea抗菌薬関連下痢症（antibiotic-associated diarrhea）antibiotic-associated diarrhea（抗菌薬関連下痢症）。抗菌薬が腸内細菌叢 gut microbiota 腸内細菌叢（gut microbiota） gut microbiota（腸内細菌叢） という防壁を壊した跡地で増え、毒素で大腸粘膜 colonic mucosa 大腸粘膜（colonic mucosa） colonic mucosa（大腸粘膜） を壊す。
• クリンダマイシン、セファロスポリン系cephalosporin セファロスポリン系（cephalosporin）cephalosporin（セファロスポリン系） （特に第3世代）、フルオロキノロン系fluoroquinolone フルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系） が高リスク。メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） では第3世代セファロスポリン third-generation cephalosporin 第3世代セファロスポリン（third-generation cephalosporin） third-generation cephalosporin（第3世代セファロスポリン） とクリンダマイシンが最強クラスで、フルオロキノロン系fluoroquinolone フルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系） はそれより弱い。
• プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） との関連は観察研究の関連であって因果ではない——原著自身が因果を論じられないと明記している。
• 治療はまず誘因抗菌薬の中止。初発には、米国・欧州ではフィダキソマイシンfidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン） が優先され、経口バンコマイシンoral vancomycin 経口バンコマイシン（oral vancomycin）oral vancomycin（経口バンコマイシン） が代替となる。日本は非重症の初発にメトロニダゾール、重症にバンコマイシンかフィダキソマイシン fidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin） fidaxomicin（フィダキソマイシン） を第一選択とする。
• 米国・欧州ではメトロニダゾールが初回の第一選択だったのは過去の推奨で、現在は「他の2剤が使えないとき」に限られる。日本では非重症の初発に今も第一選択。 反復・長期投与は不可逆となりうる神経毒性のため避ける。
• 劇症型だけは扱いが別——経口バンコマイシン oral vancomycin 経口バンコマイシン（oral vancomycin） oral vancomycin（経口バンコマイシン） 500 mgを1日4回に静注メトロニダゾールを上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） し、イレウスがあれば直腸内投与 rectal administration 直腸内投与（rectal administration） rectal administration（直腸内投与） を加え、早期に外科へ相談する。フィダキソマイシンfidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン） を劇症型に使う根拠は無い。
• 再発はフィダキソマイシンfidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン） またはバンコマイシンの漸減 tapering漸減（tapering） tapering（漸減）・パルス法、多回再発はFMTまたはベズロトクスマブ bezlotoxumabベズロトクスマブ（bezlotoxumab） bezlotoxumab（ベズロトクスマブ）。ベズロトクスマブbezlotoxumab ベズロトクスマブ（bezlotoxumab）bezlotoxumab（ベズロトクスマブ） は抗菌薬ではなく、必ず併用で用い、心不全既往では慎重に判断する。日本では販売中止となっている。