Clostridioides difficile

🧠 全体像：C. difficileは同じ芽胞形成sporulation芽胞形成（sporulation）sporulation（芽胞形成）グラム陽性桿菌gram-positive bacillusグラム陽性桿菌（gram-positive bacillus）gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌）でも破傷風菌・ボツリヌス菌Clostridium botulinumボツリヌス菌（Clostridium botulinum）Clostridium botulinum（ボツリヌス菌）とは全く別の話として読む。毒素で神経を狙うのではなくA毒素・B毒素で腸管上皮intestinal epithelium腸管上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸管上皮）を直接破壊する菌であり、しかも自然環境由来の外傷菌というより抗菌薬による腸内フローラenteric microbiota腸内フローラ（enteric microbiota）enteric microbiota（腸内フローラ）破壊の産物として発症する点が対照的である。「正常フローラの防波堤が崩れたときだけ牙を剥く」という一点にすべての臨床像が集約される。

微生物学的な特徴

グラム陽性桿菌gram-positive bacillusグラム陽性桿菌（gram-positive bacillus）gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌）で、分類上は現在クロストリジオイデス属Clostridioidesクロストリジオイデス属（Clostridioides）Clostridioides（クロストリジオイデス属）に再分類されているが、臨床では従来通り「C. difficile」と呼ばれることが多い。他のクロストリジウム属と同様に偏性嫌気性obligate anaerobe偏性嫌気性（obligate anaerobe）obligate anaerobe（偏性嫌気性）の芽胞形成菌spore-forming芽胞形成菌（spore-forming）spore-forming（芽胞形成菌）だが、芽胞が非常に抵抗性が強く環境中で長期間生存し消毒薬disinfectant消毒薬（disinfectant）disinfectant（消毒薬）にも強い点が際立つ。

⚠️ 芽胞はアルコールで死滅しない。 通常の速乾性アルコール手指消毒薬disinfectant消毒薬（disinfectant）disinfectant（消毒薬）は芽胞に対して無効であり、C. difficile感染症（CDI）患者に接触した後は石鹸と流水による物理的な洗浄が必須になる——これが院内感染対策上の最重要ポイントKey principles重要ポイント（Key principles）Key principles（重要ポイント）の一つである。

保菌率は成人腸内フローラenteric microbiota腸内フローラ（enteric microbiota）enteric microbiota（腸内フローラ）の約1〜2%、新生児では約70%に定着する（新生児は毒素受容体が未発達なため通常無症候性）。

病原性の仕組み

CDIの成立には抗菌薬による正常腸内フローラnormal intestinal flora (normal gut microbiota)正常腸内フローラ（normal intestinal flora (normal gut microbiota)）normal intestinal flora (normal gut microbiota)（正常腸内フローラ）の破壊が前提条件になる。通常は正常フローラに競合排除されているが、抗菌薬投与により拮抗する常在菌が一掃されると異常増殖するリスクが高まる。

2つの主要な外毒素

flowchart TD
    A["抗菌薬投与により<span class='jp-term jp-term-diagram' title='normal intestinal flora (normal gut microbiota)'>正常腸内フローラ</span>が一掃"] --> B["C. difficile が異常増殖"]
    B --> C["A毒素：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brush border'>刷子縁</span>を傷害"]
    B --> D["B毒素：アクチンを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depolymerization'>脱重合</span>"]
    C --> E["炎症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemorrhagic necrosis'>出血性壊死</span>・水様性下痢"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal epithelial cell'>腸上皮細胞</span>壊死<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudomembrane formation'>偽膜形成</span>"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudomembranous colitis'>偽膜性大腸炎</span>"]
    F --> G

💡 A毒素とB毒素は役割が異なる。 A毒素は主に体液分泌と炎症を担い下痢を引き起こすが、B毒素はアクチン細胞骨格actin cytoskeletonアクチン細胞骨格（actin cytoskeleton）actin cytoskeleton（アクチン細胞骨格）そのものを破壊するためA毒素よりはるかに強力な細胞傷害性を持つ——重症化・偽膜形成pseudomembrane formation偽膜形成（pseudomembrane formation）pseudomembrane formation（偽膜形成）の主因はB毒素にある。

感染経路と疫学

• 院内感染としての下痢症——医療従事者の不十分な手指衛生hand hygiene手指衛生（hand hygiene）hand hygiene（手指衛生）（アルコールのみに依存）により伝播
• 芽胞は患者間で容易に伝播し、環境表面（ベッド柵、便器など）にも長期間残存する
• 芽胞が残存するため再発しやすく、初回治療後の再発率は約20%に達する
• リスク因子：広域抗菌薬broad-spectrum antibiotics広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics）broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬）使用歴（特にクリンダマイシン、フルオロキノロン系fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系）、第3世代セファロスポリンthird-generation cephalosporin第3世代セファロスポリン（third-generation cephalosporin）third-generation cephalosporin（第3世代セファロスポリン）系）、高齢、入院・長期療養施設入所、PPI使用

起こす疾患

診断

• 迅速検査：糞便中の毒素（菌体そのものではない）をELISA、免疫クロマトグラフィーimmune chromatography, IC免疫クロマトグラフィー（immune chromatography, IC）immune chromatography, IC（免疫クロマトグラフィー）で検出。PCR（NAAT）は毒素遺伝子の保有を検出するが、産生の有無や保菌と感染の区別はできないため、GDH抗原glutamate dehydrogenase antigenGDH抗原（glutamate dehydrogenase antigen）glutamate dehydrogenase antigen（GDH抗原）検査や毒素酵素免疫測定法enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)酵素免疫測定法（enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)）enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)（酵素免疫測定法）と組み合わせた2段階アルゴリズムで判定するのが現行の標準
• 培養：CCFA培地（C. difficile選択培地selective medium選択培地（selective medium）selective medium（選択培地））。コロニーは扁平・不整形irregular不整形（irregular）irregular（不整形）・灰色で「家畜domestic animals家畜（domestic animals）domestic animals（家畜）小屋様」の特異臭characteristic odor特異臭（characteristic odor）characteristic odor（特異臭）を呈する
• ⚠️ 無症状の保菌者carrier保菌者（carrier）carrier（保菌者）に対する検査は行わない。 保菌率が高いため、下痢などの臨床症状clinical manifestation臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状）を伴わない検査は偽陽性による誤治療につながる

治療と予防

• 原因抗菌薬の中止——治療の第一歩は誘因となった抗菌薬（特にクリンダマイシンなど）の中止であり、これ自体は治療薬ではない
• フィダキソマイシンfidaxomicinフィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン）が初回・再発いずれも第一選択（IDSA/SHEA 2021年改訂）——経口バンコマイシンoral vancomycin経口バンコマイシン（oral vancomycin）oral vancomycin（経口バンコマイシン）は有効な代替薬
  • ⚠️ メトロニダゾールは初回治療の第一選択からは外れている。 バンコマイシン・フィダキソマイシンfidaxomicinフィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン）に比べ治療成績が劣るためだが、劇症型（イレウス・ショック・中毒性巨大結腸症toxic megacolon中毒性巨大結腸症（toxic megacolon）toxic megacolon（中毒性巨大結腸症））では高用量経口／経管バンコマイシンに静注メトロニダゾールを併用する
• 多回再発例では糞便移植FMT糞便移植（FMT）FMT（糞便移植）、直近6ヶ月以内の再発や高リスク例では抗体製剤ベズロトクスマブbezlotoxumabベズロトクスマブ（bezlotoxumab）bezlotoxumab（ベズロトクスマブ）（抗B毒素モノクローナル抗体、CDIの治療薬ではなく抗菌薬治療と併用する再発抑制薬）の併用を検討する
• 予防：徹底した手指衛生hand hygiene手指衛生（hand hygiene）hand hygiene（手指衛生）（アルコール手指消毒だけでは芽胞を除去できず、石鹸と流水が必要）、患者の接触予防策contact precautions接触予防策（contact precautions）contact precautions（接触予防策）・個室隔離、環境表面の芽胞に有効な消毒薬disinfectant消毒薬（disinfectant）disinfectant（消毒薬）（次亜塩素酸ナトリウムsodium hypochlorite次亜塩素酸ナトリウム（sodium hypochlorite）sodium hypochlorite（次亜塩素酸ナトリウム）など）による清拭

まとめ

• C. difficileは偏性嫌気性obligate anaerobe偏性嫌気性（obligate anaerobe）obligate anaerobe（偏性嫌気性）の芽胞形成菌spore-forming芽胞形成菌（spore-forming）spore-forming（芽胞形成菌）で、芽胞が非常に抵抗性が強くアルコールで死滅しない——石鹸と流水による物理的除去が感染対策の要。
• 発症には抗菌薬による正常腸内フローラnormal intestinal flora (normal gut microbiota)正常腸内フローラ（normal intestinal flora (normal gut microbiota)）normal intestinal flora (normal gut microbiota)（正常腸内フローラ）の破壊が前提条件——破傷風菌・ボツリヌス菌Clostridium botulinumボツリヌス菌（Clostridium botulinum）Clostridium botulinum（ボツリヌス菌）のような外傷・食餌性の毒素産生菌とは成立機序が対照的。
• A毒素（エンテロトキシンenterotoxinエンテロトキシン（enterotoxin）enterotoxin（エンテロトキシン）、水様性下痢）とB毒素（サイトトキシンcytotoxinサイトトキシン（cytotoxin）cytotoxin（サイトトキシン）、アクチン脱重合actin depolymerizationアクチン脱重合（actin depolymerization）actin depolymerization（アクチン脱重合）による偽膜性大腸炎pseudomembranous colitis偽膜性大腸炎（pseudomembranous colitis）pseudomembranous colitis（偽膜性大腸炎））の2つの外毒素を持つ。
• 診断はPCR単独ではなく、GDH抗原glutamate dehydrogenase antigenGDH抗原（glutamate dehydrogenase antigen）glutamate dehydrogenase antigen（GDH抗原）・毒素検査を組み合わせた2段階アルゴリズムで保菌と感染を区別する。
• 治療の第一歩は誘因抗菌薬の中止。第一選択はフィダキソマイシンfidaxomicinフィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン）または経口バンコマイシンoral vancomycin経口バンコマイシン（oral vancomycin）oral vancomycin（経口バンコマイシン）で、メトロニダゾールは初回治療の第一選択から外れた。難治・多回再発例では糞便移植fecal transplantation糞便移植（fecal transplantation）fecal transplantation（糞便移植）を行う。