Clostridioides difficile

🧠 全体像：C. difficileは同じ芽胞形成 sporulation 芽胞形成（sporulation） sporulation（芽胞形成） グラム陽性桿菌 gram-positive bacillus グラム陽性桿菌（gram-positive bacillus） gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌） でも破傷風菌・ボツリヌス菌Clostridium botulinumボツリヌス菌（Clostridium botulinum）Clostridium botulinum（ボツリヌス菌）とは全く別の話として読む。毒素で神経を狙うのではなくA毒素・B毒素で腸管上皮 intestinal epithelium 腸管上皮（intestinal epithelium） intestinal epithelium（腸管上皮） を直接破壊する菌であり、しかも自然環境由来の外傷菌というより抗菌薬による腸内フローラ enteric microbiota 腸内フローラ（enteric microbiota） enteric microbiota（腸内フローラ） 破壊の産物として発症する点が対照的である。「正常フローラの防波堤が崩れたときだけ牙を剥く」という一点にすべての臨床像が集約される。起こす病気はクロストリジオイデス・ディフィシル感染症Clostridioides difficile infectionクロストリジオイデス・ディフィシル感染症（Clostridioides difficile infection）Clostridioides difficile infection（クロストリジオイデス・ディフィシル感染症）である。

微生物学的な特徴

グラム陽性桿菌gram-positive bacillus グラム陽性桿菌（gram-positive bacillus）gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌） で、分類上は現在クロストリジオイデス属Clostridioidesクロストリジオイデス属（Clostridioides）Clostridioides（クロストリジオイデス属）に再分類されているが、臨床では従来通り「C. difficile」と呼ばれることが多い。他のクロストリジウム属と同様に偏性嫌気性obligate anaerobe偏性嫌気性（obligate anaerobe）obligate anaerobe（偏性嫌気性）の芽胞形成菌 spore-forming 芽胞形成菌（spore-forming） spore-forming（芽胞形成菌） だが、芽胞が非常に抵抗性が強く環境中で長期間生存し消毒薬 disinfectant 消毒薬（disinfectant） disinfectant（消毒薬） にも強い点が際立つ。嫌気性菌であるため、アミノグリコシド系には通常耐性を示す¹。

⚠️ 芽胞はアルコールに非常に強い抵抗性を示す。 アルコール手指消毒では芽胞の除去効果が乏しく、患者に接触した後は石鹸と流水による手洗いのほうが効果的である²——これが院内感染対策上の最重要ポイント Key principles 重要ポイント（Key principles） Key principles（重要ポイント） の一つである。

無症候性の定着は年齢と環境で大きく違う。²

💡 乳児は定着率が高いのにほとんど発症しない。トキシンAが結合する腸管上皮 intestinal epithelium 腸管上皮（intestinal epithelium） intestinal epithelium（腸管上皮） の受容体が十分に発現していないためと考えられているが、十分には解明されていない²。

病原性の仕組み

発症には抗菌薬による正常腸内フローラ normal intestinal flora (normal gut microbiota) 正常腸内フローラ（normal intestinal flora (normal gut microbiota)） normal intestinal flora (normal gut microbiota)（正常腸内フローラ） の破壊が前提条件になる。通常は正常フローラに競合排除されているが、抗菌薬投与により拮抗する常在菌が一掃されると異常増殖するリスクが高まる。

毒素

A毒素とB毒素はアミノ酸配列 amino-acid sequence アミノ酸配列（amino-acid sequence） amino-acid sequence（アミノ酸配列） が約半分共通し、同じ仕組み（Rhoタンパク質の不活化）で上皮を壊す。発症に関わるのはA・B両方を産生する株とB毒素だけを産生する株で、両方を欠く株は症状を起こさない²。

flowchart TD
    A["抗菌薬投与により<span class='jp-term jp-term-diagram' title='normal intestinal flora (normal gut microbiota)'>正常腸内フローラ</span>が一掃"] --> B["C. difficile が異常増殖"]
    B --> C["A毒素・B毒素が上皮細胞に取り込まれる"]
    C --> D["Rhoタンパク質が不活化され<br>細胞骨格が崩れる"]
    D --> E["上皮細胞の傷害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tight junction'>密着結合</span>の破綻"]
    E --> F["炎症・体液分泌<br>水様性下痢"]
    E --> G["壊死物と滲出物が粘膜を覆う<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudomembrane formation'>偽膜形成</span>"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pseudomembranous colitis'>偽膜性大腸炎</span>"]
    G --> H

💡 A毒素とB毒素の分担は、昔の説明ほどはっきりしていない。 古典的には「A＝下痢、B＝細胞傷害」と分けて教えられたが、両者は同じ酵素活性を持ち、病態形成への関わり方の違いには結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が出ていない。臨床的に確かなのは、B毒素だけでも病気を起こせるという点である²。

感染経路と疫学

• 院内感染としての下痢症——医療従事者の手指を介して伝播し、アルコール手指消毒だけに頼ると芽胞が残る
• 芽胞は患者間で容易に伝播し、環境表面（ベッド柵、便器など）にも長期間残存する
• 芽胞が残存するため再発しやすい。ベズロトクスマブbezlotoxumab ベズロトクスマブ（bezlotoxumab）bezlotoxumab（ベズロトクスマブ） の第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） （MODIFY I・II）のプラセボ群では再発率が28%・26%で、その7割が4週以内に再発していた²
• リスク因子：広域抗菌薬 broad-spectrum antibiotics 広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics） broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬） 使用歴（特にクリンダマイシン、フルオロキノロン系fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系）、第3世代セファロスポリンthird-generation cephalosporin 第3世代セファロスポリン（third-generation cephalosporin）third-generation cephalosporin（第3世代セファロスポリン） 系）、高齢、入院・長期療養施設入所、PPIPPI（proton pump inhibitor）使用

起こす疾患

診断

• 検査に出す便：日本のガイドラインは Bristol Stool Scale 5以上の便を提出するとし、2歳未満は保菌率が高いため、他の原因が除外されていない限り検査を勧めない²
• 迅速検査：糞便中の毒素（菌体そのものではない）と、菌が持つ酵素抗原GDHGDH（glutamate dehydrogenase）を免疫クロマトグラフィー immune chromatography, IC 免疫クロマトグラフィー（immune chromatography, IC） immune chromatography, IC（免疫クロマトグラフィー） などで同時に調べる。NAATNAAT（nucleic acid amplification test）は毒素遺伝子の保有を検出するが、毒素を実際に産生しているか、保菌か感染かは区別できないため、段階を踏んだアルゴリズムで判定する
• 日本のガイドラインのフローチャート²：

flowchart TD
    A["下痢便（Bristol Stool Scale 5以上）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamate dehydrogenase'>GDH</span>抗原と毒素を同時に検査"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamate dehydrogenase'>GDH</span>陽性・毒素陽性"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamate dehydrogenase'>GDH</span>陽性・毒素陰性"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutamate dehydrogenase'>GDH</span>陰性・毒素陰性"]
    C --> F["感染と判断"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleic acid amplification test'>NAAT</span>を追加"]
    G --> H["陽性：感染または保菌<br>臨床的に評価"]
    G --> I["陰性：感染は否定的"]
    E --> I

• 培養：CCFACCFA（cycloserine-cefoxitin-fructose agar）培地（C. difficile選択培地 selective medium選択培地（selective medium） selective medium（選択培地））。コロニーは扁平・不整形irregular不整形（irregular）irregular（不整形）・灰色で「家畜domestic animals 家畜（domestic animals）domestic animals（家畜） 小屋様」の特異臭 characteristic odor 特異臭（characteristic odor） characteristic odor（特異臭） を呈する
• ⚠️ 無症状の人は検査しない。 保菌率が高いため、下痢などの臨床症状 clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状） を伴わない検査は偽陽性による誤治療につながる

治療と予防

• 原因抗菌薬の中止——治療の第一歩は誘因となった抗菌薬（特にクリンダマイシンなど）の中止であり、これ自体は治療薬ではない
• ⚠️ 初発治療の第一選択は国によって違う。

• 💡 日本がメトロニダゾールを残しているのは、非重症例ではバンコマイシンと治療成功率 treatment success rate 治療成功率（treatment success rate） treatment success rate（治療成功率） に有意差がなく、薬価NHI drug price 薬価（NHI drug price）NHI drug price（薬価） が安く、バンコマイシンの使用量が増えるとバンコマイシン耐性腸球菌 vancomycin-resistant Enterococcus, VRE バンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus, VRE） vancomycin-resistant Enterococcus, VRE（バンコマイシン耐性腸球菌） が増えうると判断したためである。一方、重症例ではバンコマイシンの治療成功率 treatment success rate 治療成功率（treatment success rate） treatment success rate（治療成功率） が有意に高く、メトロニダゾールは高用量・長期投与で副作用が出やすいので、非重症の初発例に限っている²。米国・欧州では第一選択から外れているので、どの国の指針に従うかを明示して読む。
• 劇症型（ショック・低血圧・中毒性巨大結腸症toxic megacolon中毒性巨大結腸症（toxic megacolon）toxic megacolon（中毒性巨大結腸症）・麻痺性イレウスParalytic ileus麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス））：日本のガイドラインはバンコマイシン500 mg 1日4回を経口・経鼻胃管nasogastric tube (NG tube) 経鼻胃管（nasogastric tube (NG tube)）nasogastric tube (NG tube)（経鼻胃管） または注腸で投与し、メトロニダゾール点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） の併用を考慮するとする（弱い推奨）²
• 再発抑制：米国IDSAIDSA（Infectious Diseases Society of America）/SHEASHEA（Society for Healthcare Epidemiology of America）は過去6か月以内に再発した患者に、抗菌薬治療への上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） としてベズロトクスマブ bezlotoxumab ベズロトクスマブ（bezlotoxumab） bezlotoxumab（ベズロトクスマブ） （B毒素に対するモノクローナル抗体。それ自体は治療薬ではない）を提案する。⚠️ うっ血性心不全congestive heart failure (CHF) うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全） の既往がある患者では、利益が危険を上回る場合に限って使う³。⚠️ 日本ではベズロトクスマブ bezlotoxumab ベズロトクスマブ（bezlotoxumab） bezlotoxumab（ベズロトクスマブ） （ジーンプラバ muleラバ（mule） mule（ラバ））は販売中止となり、2024年4月以降は保険請求できない⁵——米国・欧州の指針にある選択肢が、日本の実臨床では使えない
• 予防：手指衛生 hand hygiene 手指衛生（hand hygiene） hand hygiene（手指衛生） （アルコール手指消毒だけでは芽胞を除去しにくく、石鹸と流水のほうが効果的）、患者の接触予防策 contact precautions接触予防策（contact precautions） contact precautions（接触予防策）・個室隔離、環境表面の芽胞に有効な消毒薬 disinfectant 消毒薬（disinfectant） disinfectant（消毒薬） （次亜塩素酸ナトリウムsodium hypochlorite 次亜塩素酸ナトリウム（sodium hypochlorite）sodium hypochlorite（次亜塩素酸ナトリウム） など）による清拭

まとめ

• C. difficileは偏性嫌気性 obligate anaerobe 偏性嫌気性（obligate anaerobe） obligate anaerobe（偏性嫌気性） の芽胞形成菌 spore-forming 芽胞形成菌（spore-forming） spore-forming（芽胞形成菌） で、芽胞がアルコールに非常に強い抵抗性を示す——石鹸と流水による手洗いが感染対策の要。
• 発症には抗菌薬による正常腸内フローラ normal intestinal flora (normal gut microbiota) 正常腸内フローラ（normal intestinal flora (normal gut microbiota)） normal intestinal flora (normal gut microbiota)（正常腸内フローラ） の破壊が前提条件——破傷風菌・ボツリヌス菌Clostridium botulinumボツリヌス菌（Clostridium botulinum）Clostridium botulinum（ボツリヌス菌）のような外傷・食餌性の毒素産生菌とは成立機序が対照的。
• A毒素とB毒素はどちらもRhoタンパク質を不活化して上皮を壊す。B毒素だけでも発症しうる。
• 無症候性の定着は乳児で高く、成人でも医療環境で高くなる。診断は症状のある人の下痢便だけを、GDH・毒素とNAATを組み合わせた段階的な検査で判定する。
• 治療の第一歩は誘因抗菌薬の中止。初発の第一選択は国で違い、米国・欧州はフィダキソマイシン fidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin） fidaxomicin（フィダキソマイシン） （代替は経口バンコマイシン oral vancomycin経口バンコマイシン（oral vancomycin） oral vancomycin（経口バンコマイシン））、日本は非重症の初発にメトロニダゾールを残す。多回再発では糞便移植 fecal transplantation 糞便移植（fecal transplantation） fecal transplantation（糞便移植） やベズロトクスマブ bezlotoxumab ベズロトクスマブ（bezlotoxumab） bezlotoxumab（ベズロトクスマブ） の併用が海外の指針に挙がるが、ベズロトクスマブbezlotoxumab ベズロトクスマブ（bezlotoxumab）bezlotoxumab（ベズロトクスマブ） は日本では販売中止となっている。