リファキシミン

🧠 全体像：リファキシミン rifaximin リファキシミン（rifaximin） rifaximin（リファキシミン） は、リファンピシンと同じ標的（細菌のDNA依存性RNAポリメラーゼβサブユニット DNA-dependent RNA polymerase β subunitDNA依存性RNAポリメラーゼβサブユニット（DNA-dependent RNA polymerase β subunit） DNA-dependent RNA polymerase β subunit（DNA依存性RNAポリメラーゼβサブユニット））を持ちながら、ピリドイミダゾール環pyridoimidazole ring ピリドイミダゾール環（pyridoimidazole ring）pyridoimidazole ring（ピリドイミダゾール環） の付加によって消化管からほとんど吸収されない（経口吸収は1%未満）という一点だけで薬効の性格が決まる非吸収性リファマイシン系 non-absorbable rifamycins 非吸収性リファマイシン系（non-absorbable rifamycins） non-absorbable rifamycins（非吸収性リファマイシン系） 抗菌薬である。全身の結核菌 Mycobacterium tuberculosis 結核菌（Mycobacterium tuberculosis） Mycobacterium tuberculosis（結核菌） には届かないため抗結核薬 antituberculosis drugs (antimycobacterials) 抗結核薬（antituberculosis drugs (antimycobacterials)） antituberculosis drugs (antimycobacterials)（抗結核薬） にはならず、代わりに「腸管の中に住む細菌をどれだけ減らせるか」で肝性脳症（日本・EU・米国で承認）に加え、米国では旅行者下痢症traveler's diarrhea旅行者下痢症（traveler's diarrhea）traveler's diarrhea（旅行者下痢症）と過敏性腸症候群 irritable bowel syndrome, IBS 過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome, IBS） irritable bowel syndrome, IBS（過敏性腸症候群） （IBS-D）という畑違いの適応も持つ薬になった。日本の承認は肝性脳症における高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） の改善のみである¹。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 標的分子は同じでも、薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） がまったく違うから使い道もまったく違う。 リファンピシン・リファキシミンrifaximin リファキシミン（rifaximin）rifaximin（リファキシミン） はどちらもRNAポリメラーゼβサブユニット beta subunit βサブユニット（beta subunit） beta subunit（βサブユニット） に結合して転写を止めるが、リファキシミンrifaximin リファキシミン（rifaximin）rifaximin（リファキシミン） は腸管内にとどまるため全身感染には無力な代わりに、腸内細菌叢gut microbiota 腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢） の量そのものを大きく変えられるだけの高濃度を腸管腔 intestinal lumen 腸管腔（intestinal lumen） intestinal lumen（腸管腔） 内で維持できる。この「全身に効かないことが長所 strengths 長所（strengths） strengths（長所） になる」という発想は、フィダキソマイシンfidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン） がC. difficileにだけ効くのと同じ設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rifaximin'>リファキシミン</span>が腸管内の細菌に取り込まれる"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA-dependent RNA polymerase'>DNA依存性RNAポリメラーゼ</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta subunit'>βサブユニット</span>に結合"]
    B --> C["プロモーターからの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transcription initiation'>転写開始</span>を阻害"]
    C --> D["mRNA合成が止まり<br>蛋白合成ができず増殖が抑えられる"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoimidazole ring'>ピリドイミダゾール環</span>の付加により<br>ほぼ吸収されず腸管内にとどまる"] --> F["作用は腸管内の細菌叢に限局"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Urease-splitting/urea-splitting bacteria'>尿素分解菌</span>を含む<br>アンモニア産生菌を減少"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indolent'>非侵襲性</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Enterotoxigenic E. coli'>腸管毒素原性大腸菌</span><br>（ETEC）を減少"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gut microbiota'>腸内細菌叢</span>の組成を変化させる<br>（IBS-D、詳細機序は未解明）"]

💡 肝性脳症に効く理由は「アンモニア産生菌を減らす」という一点。 腸内細菌、とくにウレアーゼ産生菌 urease-producing bacteria ウレアーゼ産生菌（urease-producing bacteria） urease-producing bacteria（ウレアーゼ産生菌） は蛋白質・尿素からアンモニアを産生し、それが門脈から吸収されて肝性脳症を悪化させる。リファキシミンrifaximin リファキシミン（rifaximin）rifaximin（リファキシミン） は腸管内の細菌叢全体を非特異的に減らすことでアンモニア産生を抑える。ラクツロースlactulose ラクツロース（lactulose）lactulose（ラクツロース） （浸透圧性下剤osmotic laxative 浸透圧性下剤（osmotic laxative）osmotic laxative（浸透圧性下剤） としてアンモニアの腸管内トラップ・排出を促す）とは機序が異なるため、併用で相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） な効果が期待できる。

薬物動態

適応

肝硬変に伴う肝性脳症の再発予防ではラクツロース lactulose ラクツロース（lactulose） lactulose（ラクツロース） との併用が通常で、EUの主要試験でも91%が併用していた。急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）の高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） 管理や、多回再発するクロストリディオイデス・ディフィシル感染症Clostridioides difficile infectionクロストリディオイデス・ディフィシル感染症（Clostridioides difficile infection）Clostridioides difficile infection（クロストリディオイデス・ディフィシル感染症）でバンコマイシン後に続ける後続療法は、いずれも承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） ではなく専門医判断による使い方である。

用法・用量

日本：成人・小児とも1回400 mgを1日3回食後に経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する（錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） は200 mg）。国内臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で12週を超える使用経験がないため、12週を超えて投与するときは必要性を慎重に判断する¹。EU：肝性脳症の再発抑制に550 mgを1日2回、長期投与する²。米国：肝性脳症は550 mg 1日2回、IBS-Dは550 mg 1日3回・14日間（再燃relapse 再燃（relapse）relapse（再燃） 時は最大2回まで同じレジメンで再治療 retreatment再治療（retreatment） retreatment（再治療））、旅行者下痢症traveler's diarrhea 旅行者下痢症（traveler's diarrhea）traveler's diarrhea（旅行者下痢症） は200 mg 1日3回・3日間³。日本の用量は欧米と異なるため混同しない。

禁忌・注意

• 禁忌：日本と米国は本剤・リファマイシン系rifamycins リファマイシン系（rifamycins）rifamycins（リファマイシン系） への過敏症のみ。腸閉塞はEU（SmPC）だけが禁忌に挙げている¹²³
• ⚠️ 結核を合併する肝性脳症患者：他のリファマイシン系 rifamycins リファマイシン系（rifamycins） rifamycins（リファマイシン系） との交差耐性 cross resistance 交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性） や結核菌 Mycobacterium tuberculosis 結核菌（Mycobacterium tuberculosis） Mycobacterium tuberculosis（結核菌） の耐性化を避けるため、日本の電子添文は他の治療法を選ぶよう求める¹
• ⚠️ 発熱・血便を伴う下痢や大腸菌以外の病原体による旅行者下痢症 traveler's diarrhea 旅行者下痢症（traveler's diarrhea） traveler's diarrhea（旅行者下痢症） には使わない。 米国の添付文書は、カンピロバクターCampylobacter カンピロバクター（Campylobacter）Campylobacter（カンピロバクター） には無効、赤痢菌Shigella赤痢菌（Shigella）Shigella（赤痢菌）・サルモネラへの有効性は未証明とする³。腸管腔intestinal lumen 腸管腔（intestinal lumen）intestinal lumen（腸管腔） にとどまる薬であるため、粘膜を越えて侵入した菌には届かず、このような下痢には全身性抗菌薬 systemic antibiotic 全身性抗菌薬（systemic antibiotic） systemic antibiotic（全身性抗菌薬） が必要
• 重度肝機能障害Child-Pugh C 重度肝機能障害（Child-Pugh C）Child-Pugh C（重度肝機能障害） では全身曝露 systemic exposure 全身曝露（systemic exposure） systemic exposure（全身曝露） が増える。日本は「AUCが増大することがある」、EUはChild-Pugh CとMELD>25で注意、米国もChild-Pugh Cで注意とする。P糖蛋白阻害薬P-glycoprotein inhibitor P糖蛋白阻害薬（P-glycoprotein inhibitor）P-glycoprotein inhibitor（P糖蛋白阻害薬） が重なると曝露はさらに増えうる
• シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） などのP糖蛋白阻害薬 P-glycoprotein inhibitor P糖蛋白阻害薬（P-glycoprotein inhibitor） P-glycoprotein inhibitor（P糖蛋白阻害薬） との併用でリファキシミン rifaximin リファキシミン（rifaximin） rifaximin（リファキシミン） の全身曝露 systemic exposure 全身曝露（systemic exposure） systemic exposure（全身曝露） が大きく増える（日本・EU・米国とも注意）。日本は本剤のCYP3A4誘導作用により、エチニルエストラジオールethinylestradiol エチニルエストラジオール（ethinylestradiol）ethinylestradiol（エチニルエストラジオール） の血中濃度が下がるおそれも併用注意に挙げる¹
• EU SmPCはワルファリン併用でINRが上下した報告を挙げ、INRを注意して監視するよう求める。重症皮膚反応severe cutaneous reactions 重症皮膚反応（severe cutaneous reactions）severe cutaneous reactions（重症皮膚反応） （SJS・TEN）も頻度不明で報告があり、妊娠中は動物の骨化遅延 delayed ossification 骨化遅延（delayed ossification） delayed ossification（骨化遅延） などから使用を勧めない²

副作用

まとめ

• リファンピシンと同じ標的（RNAポリメラーゼβサブユニット beta subunitβサブユニット（beta subunit） beta subunit（βサブユニット））を持つが、ピリドイミダゾール環pyridoimidazole ring ピリドイミダゾール環（pyridoimidazole ring）pyridoimidazole ring（ピリドイミダゾール環） の付加でほぼ吸収されない（経口吸収1%未満）という薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） だけで薬効が決まる。
• 肝性脳症は日本・EU・米国の共通適応（日本は高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） の改善で1回400 mg 1日3回、EUは再発抑制で550 mg 1日2回）。旅行者下痢症traveler's diarrhea 旅行者下痢症（traveler's diarrhea）traveler's diarrhea（旅行者下痢症） とIBS-Dは米国のみで、日本は未承認。
• 発熱・血便を伴う下痢や大腸菌以外の病原体には使わない。腸管腔intestinal lumen 腸管腔（intestinal lumen）intestinal lumen（腸管腔） にとどまる薬のため、組織に侵入した菌には届かない。
• 全身に吸収されないため、リファンピシンのような強力なCYP450誘導・相互作用の問題が少なく忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） は良好。
• 重度肝障害Child-Pugh C 重度肝障害（Child-Pugh C）Child-Pugh C（重度肝障害） やP糖蛋白阻害薬 P-glycoprotein inhibitor P糖蛋白阻害薬（P-glycoprotein inhibitor） P-glycoprotein inhibitor（P糖蛋白阻害薬） （シクロスポリンciclosporin シクロスポリン（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリン） など）との併用では全身曝露 systemic exposure 全身曝露（systemic exposure） systemic exposure（全身曝露） が増えるため注意する。禁忌は日米で過敏症のみ、EUは腸閉塞も加える。
• 多回再発するC. difficile感染症でバンコマイシン後の補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） として使われることがあるが、標準治療ではない。