肝硬変

🧠 全体像：肝硬変は、慢性肝障害に対する修復が「びまん性線維化diffuse fibrosis びまん性線維化（diffuse fibrosis）diffuse fibrosis（びまん性線維化） ＋再生結節 regenerative nodule再生結節（regenerative nodule） regenerative nodule（再生結節）」として固定され、肝内intrahepatic 肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内） 血流と肝機能の両方が破綻する終末像である。診療の幹は、①原因を止める、②代償期 compensated stage 代償期（compensated stage） compensated stage（代償期） では臨床的に有意な門脈圧亢進症portal hypertension門脈圧亢進症（portal hypertension）portal hypertension（門脈圧亢進症）と肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） を先回りして管理する、③腹水・顕性revealed 顕性（revealed）revealed（顕性） 脳症・静脈瘤出血Variceal hemorrhage 静脈瘤出血（Variceal hemorrhage）Variceal hemorrhage（静脈瘤出血） が出たら誘因を治療し、移植評価へつなぐ、の3段階である。

定義と病態

組織学的には、正常な小葉構築が線維性隔壁 fibrous septa 線維性隔壁（fibrous septa） fibrous septa（線維性隔壁） と構造的に異常な再生結節 regenerative nodule 再生結節（regenerative nodule） regenerative nodule（再生結節） へ置き換わった状態である。慢性炎症、活性酸素reactive oxygen species活性酸素（reactive oxygen species）reactive oxygen species（活性酸素）、サイトカインなどにより肝星細胞 hepatic stellate cell 肝星細胞（hepatic stellate cell） hepatic stellate cell（肝星細胞） が筋線維芽細胞 myofibroblast 筋線維芽細胞（myofibroblast） myofibroblast（筋線維芽細胞） 様に活性化し、Disse腔space of Disse Disse腔（space of Disse）space of Disse（Disse腔） と肝実質 hepatic parenchyma 肝実質（hepatic parenchyma） hepatic parenchyma（肝実質） へ細胞外基質 extracellular matrix 細胞外基質（extracellular matrix） extracellular matrix（細胞外基質） を沈着させる。類洞内皮sinusoidal endothelium 類洞内皮（sinusoidal endothelium）sinusoidal endothelium（類洞内皮） の窓が失われ、門脈血portal venous blood 門脈血（portal venous blood）portal venous blood（門脈血） は線維性隔壁 fibrous septa線維性隔壁（fibrous septa） fibrous septa（線維性隔壁）、結節、肝内intrahepatic 肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内） シャントを通るため、血管抵抗が上がる一方で肝細胞との物質交換 exchange of substances 物質交換（exchange of substances） exchange of substances（物質交換） は低下する。

flowchart TD
    A["ウイルス・アルコール・代謝・自己免疫・胆汁うっ滞などの慢性障害"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular injury'>肝細胞傷害</span>と慢性炎症"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic stellate cell'>肝星細胞</span>活性化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular matrix'>細胞外基質</span>沈着"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrous septa'>線維性隔壁</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='regenerative nodule'>再生結節</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrahepatic'>肝内</span>血管<span class='jp-term jp-term-diagram' title='remodel'>再構築</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrahepatic'>肝内</span>血管抵抗上昇"]
    D --> F["合成・代謝・解毒・胆汁排泄能低下"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='portal hypertension'>門脈圧亢進症</span>"]
    G --> H["腹水・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hypersplenism'>脾機能亢進</span>・静脈瘤・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='portosystemic shunts'>門脈体循環シャント</span>"]
    F --> I["黄疸・凝固系異常・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoalbuminemia'>低アルブミン血症</span>・肝性脳症"]
    H --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decompensation'>非代償化</span>・多臓器障害"]
    I --> J

原因

小結節lesser tubercle 小結節（lesser tubercle）lesser tubercle（小結節） 型と大結節 greater tubercle 大結節（greater tubercle） greater tubercle（大結節） 型という肉眼分類は原因を推定する手掛かりになるが、進行に伴い混在し、結節径だけで原因や予後を決めない。

臨床像

代償期と非代償期

代償期compensated stage 代償期（compensated stage）compensated stage（代償期） でも無症状とは限らず、サルコペニアsarcopeniaサルコペニア（sarcopenia）sarcopenia（サルコペニア）、倦怠感、血小板減少、脾腫、静脈瘤を認め得る。非代償化decompensation 非代償化（decompensation）decompensation（非代償化） の誘因として、感染、消化管出血、飲酒、脱水・過剰利尿、便秘、鎮静薬、腎毒性薬nephrotoxic drug腎毒性薬（nephrotoxic drug）nephrotoxic drug（腎毒性薬）、門脈血栓portal vein thrombosis門脈血栓（portal vein thrombosis）portal vein thrombosis（門脈血栓）、急性肝障害acute liver injury 急性肝障害（acute liver injury）acute liver injury（急性肝障害） を探す。

症候を病態から読む

診断と重症度評価

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic liver disease'>慢性肝疾患</span>・血小板低下・結節状肝を疑う"] --> B["原因検索＋血算・肝腎機能・Na・アルブミン・ビリルビン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='international normalized ratio'>INR</span>"]
    B --> C["腹部超音波＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver stiffness measurement'>肝硬度測定</span>・非侵襲スコア"]
    C --> D{"肝硬変／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='compensated advanced chronic liver disease'>代償性進行慢性肝疾患</span>が確からしいか"}
    D -->|"不明・重複病態"| E["造影画像・専門評価±<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver biopsy'>肝生検</span>"]
    D -->|"確からしい"| F{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decompensating event'>非代償化イベント</span>があるか"}
    F -->|"なし"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinically significant portal hypertension'>臨床的に有意な門脈圧亢進症</span>を非侵襲的に層別化"]
    F -->|"あり"| H["誘因検索・感染培養・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paracentesis'>腹水穿刺</span>・出血評価・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal evaluation'>腎機能評価</span>"]
    G --> I["静脈瘤／初回<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decompensation'>非代償化</span>予防＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatocellular carcinoma, HCC'>肝細胞癌</span>監視"]
    H --> J["合併症治療＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Model for End-Stage Liver Disease 3.0'>MELD 3.0</span>評価＋移植施設へ相談"]

基本評価

• 血算、AST・ALT、ALPALP（alkaline phosphatase）・GGTGGT（gamma-glutamyl transferase）、総・直接ビリルビンdirect bilirubin直接ビリルビン（direct bilirubin）direct bilirubin（直接ビリルビン）、アルブミン、INR、クレアチニン、Na、尿検査を行い、推移で読む。
• 超音波で肝表面、実質、門脈血流portal blood flow門脈血流（portal blood flow）portal blood flow（門脈血流）、脾腫、腹水、占拠性病変mass lesion 占拠性病変（mass lesion）mass lesion（占拠性病変） を評価する。エラストグラフィelastography エラストグラフィ（elastography）elastography（エラストグラフィ） と血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） を組み合わせると、代償期compensated stage 代償期（compensated stage）compensated stage（代償期） の臨床的に有意な門脈圧亢進症 clinically significant portal hypertension 臨床的に有意な門脈圧亢進症（clinically significant portal hypertension） clinically significant portal hypertension（臨床的に有意な門脈圧亢進症） を非侵襲的に層別化できるが、病因、肥満、炎症、胆汁うっ滞の影響を考える。
• 診断が不確実、複数病因が疑われる、治療方針treatment strategy 治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針） に組織診断が必要な場合に肝生検 liver biopsy 肝生検（liver biopsy） liver biopsy（肝生検） を検討する。腹水や凝固異常が強い場合は経頸静脈的手技を含め安全性を個別評価する。

代償性進行慢性肝疾患compensated advanced chronic liver disease 代償性進行慢性肝疾患（compensated advanced chronic liver disease）compensated advanced chronic liver disease（代償性進行慢性肝疾患） では、Baveno VIIの非侵襲基準として、経過観察時の振動制御一過性エラストグラフィ vibration-controlled transient elastography 振動制御一過性エラストグラフィ（vibration-controlled transient elastography） vibration-controlled transient elastography（振動制御一過性エラストグラフィ） による肝硬度 liver stiffness肝硬度（liver stiffness） liver stiffness（肝硬度）15 kPa以下かつ血小板数 platelet count血小板数（platelet count） platelet count（血小板数）15万/µL以上なら臨床的に有意な門脈圧亢進症 clinically significant portal hypertension 臨床的に有意な門脈圧亢進症（clinically significant portal hypertension） clinically significant portal hypertension（臨床的に有意な門脈圧亢進症） を除外しやすい。一方、ウイルス性・アルコール関連および非肥満の代謝関連病因では肝硬度 liver stiffness肝硬度（liver stiffness） liver stiffness（肝硬度）25 kPa以上が診断を強く支持する¹。中間域や肥満例を単一の閾値で断定せず、病因、脾硬度spleen stiffness脾硬度（spleen stiffness）spleen stiffness（脾硬度）、画像、内視鏡、必要時の肝静脈圧較差 hepatic venous pressure gradient 肝静脈圧較差（hepatic venous pressure gradient） hepatic venous pressure gradient（肝静脈圧較差） を統合する。

予後スコア

治療

全病期に共通する基盤

• 原因を同定して治療する。禁酒alcohol abstinence禁酒（alcohol abstinence）alcohol abstinence（禁酒）、HBV・HCV治療、代謝危険因子の管理、自己免疫・胆汁うっ滞・代謝性疾患への特異的治療は、肝硬変後も利益がある。
• 筋量を含め栄養状態 Malnutrition or obesity 栄養状態（Malnutrition or obesity） Malnutrition or obesity（栄養状態） を評価し、安定成人では蛋白質を原則制限せず、一般に1.2〜1.5 g/kg/日を確保する。少量頻回食small frequent meals 少量頻回食（small frequent meals）small frequent meals（少量頻回食） と就寝前軽食で長時間絶食を避ける。
• NSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）、不要な鎮静薬、腎毒性薬nephrotoxic drug腎毒性薬（nephrotoxic drug）nephrotoxic drug（腎毒性薬）、成分不明のサプリメント supplement サプリメント（supplement） supplement（サプリメント） を避ける。アセトアミノフェンacetaminophen アセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） は適正な低用量なら一般にNSAIDsより安全だが、飲酒、栄養、併用薬を含め個別化する。
• HAVHAV（hepatitis A virus）・HBV、インフルエンザ、COVID-19COVID-19（coronavirus disease 2019）、肺炎球菌、帯状疱疹など年齢・免疫状態に応じたワクチン、骨粗鬆症、フレイルfrailtyフレイル（frailty）frailty（フレイル）、口腔衛生oral hygiene口腔衛生（oral hygiene）oral hygiene（口腔衛生）、感染予防を扱う。
• 肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） 監視は、治療対象になり得る肝硬変患者で腹部超音波とAFPAFP（alpha-fetoprotein）をおおむね6か月ごとに行う。超音波で1 cm以上の病変、またはAFP異常があれば多相造影CT／MRIMRI（magnetic resonance imaging）へ進み、1 cm未満の病変は原則として超音波とAFPを3〜6か月後に再評価する。

代償期：初回非代償化を防ぐ

臨床的に有意な門脈圧亢進症clinically significant portal hypertension 臨床的に有意な門脈圧亢進症（clinically significant portal hypertension）clinically significant portal hypertension（臨床的に有意な門脈圧亢進症） があり、禁忌がなく血圧・腎機能が耐える患者では、非選択的β遮断薬non-selective beta blockers非選択的β遮断薬（non-selective beta blockers）non-selective beta blockers（非選択的β遮断薬）、特にカルベジロール carvedilol カルベジロール（carvedilol） carvedilol（カルベジロール） を検討する。これを非代償化 decompensation 非代償化（decompensation） decompensation（非代償化） 予防目的で適切に服用している場合、内視鏡所見が治療を変えないため、静脈瘤スクリーニング内視鏡を省略できる¹。

非選択的β遮断薬non-selective beta blockers 非選択的β遮断薬（non-selective beta blockers）non-selective beta blockers（非選択的β遮断薬） を使用できない患者では上部消化管内視鏡 upper gastrointestinal endoscopy 上部消化管内視鏡（upper gastrointestinal endoscopy） upper gastrointestinal endoscopy（上部消化管内視鏡） で静脈瘤を評価し、高リスク食道静脈瘤 esophageal varices 食道静脈瘤（esophageal varices） esophageal varices（食道静脈瘤） には内視鏡的静脈瘤結紮術 endoscopic variceal ligation, EVL 内視鏡的静脈瘤結紮術（endoscopic variceal ligation, EVL） endoscopic variceal ligation, EVL（内視鏡的静脈瘤結紮術） を行う¹。臨床的に有意な門脈圧亢進症clinically significant portal hypertension 臨床的に有意な門脈圧亢進症（clinically significant portal hypertension）clinically significant portal hypertension（臨床的に有意な門脈圧亢進症） がない患者へ、非選択的β遮断薬non-selective beta blockers 非選択的β遮断薬（non-selective beta blockers）non-selective beta blockers（非選択的β遮断薬） を一律に予防投与しない。

非代償期：合併症ごとに治療する

非選択的β遮断薬non-selective beta blockers 非選択的β遮断薬（non-selective beta blockers）non-selective beta blockers（非選択的β遮断薬） は腹水があっても利益を保ち得るが、収縮期血圧systolic blood pressure, SBP収縮期血圧（systolic blood pressure, SBP）systolic blood pressure, SBP（収縮期血圧）90 mmHg未満または平均動脈圧 mean arterial pressure, MAP平均動脈圧（mean arterial pressure, MAP） mean arterial pressure, MAP（平均動脈圧）65 mmHg未満が持続する場合、肝腎症候群Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） AKIでは減量・一時中止し、回復後に再調整する¹。

自発性spontaneous 自発性（spontaneous）spontaneous（自発性） 細菌性腹膜炎は腸内細菌移行を背景に生じ、大腸菌は代表的原因菌の一つである。ただし、グラム陽性菌や耐性菌も多く、菌名だけで経験的抗菌薬を固定しない。肝腎症候群Hepatorenal syndrome 肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群） AKIの診断では、血清クレアチニンserum creatinine血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン）0.3 mg/dL以上/48時間または基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） から50%以上/7日以内の上昇、あるいは尿量0.5 mL/kg/時以下が6時間以上をAKIとして捉える。容量不足が疑われる場合は適切に補充するが、診断の前提として全例へ48時間アルブミンを投与し続けない。

移植評価

初回非代償化 decompensation非代償化（decompensation） decompensation（非代償化）、反復腹水・脳症・出血、自発性spontaneous 自発性（spontaneous）spontaneous（自発性） 細菌性腹膜炎、肝腎症候群Hepatorenal syndrome肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群）、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）、進行するMELD 3.0、治療抵抗性掻痒や著しいフレイル frailty フレイル（frailty） frailty（フレイル） では、早期に肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） 施設へ紹介する。MELDが低くても重い反復合併症は紹介理由となるため、単一の数値を待たない。TIPSは門脈圧合併症を軽減する橋渡し治療 bridging therapy 橋渡し治療（bridging therapy） bridging therapy（橋渡し治療） であり、肝不全そのものを治す処置ではない。

まとめ

• 肝硬変は「線維化・再生結節regenerative nodule再生結節（regenerative nodule）regenerative nodule（再生結節）・血管再構築 remodel再構築（remodel） remodel（再構築）」により、門脈圧亢進と肝機能低下を同時に生じる。
• 代償期compensated stage 代償期（compensated stage）compensated stage（代償期） では原因治療、臨床的に有意な門脈圧亢進症clinically significant portal hypertension 臨床的に有意な門脈圧亢進症（clinically significant portal hypertension）clinically significant portal hypertension（臨床的に有意な門脈圧亢進症） への非選択的β遮断薬 non-selective beta blockers非選択的β遮断薬（non-selective beta blockers） non-selective beta blockers（非選択的β遮断薬）、6か月ごとの肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） 監視が中心である。
• 腹水、顕性肝性脳症overt hepatic encephalopathy顕性肝性脳症（overt hepatic encephalopathy）overt hepatic encephalopathy（顕性肝性脳症）、静脈瘤出血Variceal hemorrhage 静脈瘤出血（Variceal hemorrhage）Variceal hemorrhage（静脈瘤出血） は非代償化 decompensation 非代償化（decompensation） decompensation（非代償化） の節目であり、感染・出血・脱水・薬剤など誘因を必ず探す。
• INR、アンモニア、MELDなど単一の値だけで、出血、脳症、移植紹介を決めない。
• 非代償化decompensation 非代償化（decompensation）decompensation（非代償化） 後は合併症治療と同時に、再発予防、栄養・フレイルfrailty フレイル（frailty）frailty（フレイル） 管理、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） 評価を開始する。