Disease Atlas · 肝胆膵 · 疾患

ウィルソン病

Wilson disease

臓器系: 肝胆膵神経
科目: PathologyInternal Medicine
トピック: 病理学 C-49：代謝性・遺伝性肝疾患内科学 E-09：プリン・鉄・銅代謝および希少代謝疾患内科学 S-36：ヘモクロマトーシスとウィルソン病
鑑別疾患: パーキンソン病ヘモクロマトーシス α1-アンチトリプシン欠損症
続発疾患: 肝硬変急性肝不全 Fanconi症候群
関連疾患: 先天代謝異常症銅欠乏
治療薬: ペニシラミン
症状: 振戦不安嚥下障害
検査値: 血清銅・セルロプラスミン

🧠 全体像：ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病）は「ATP7Bの変異により胆汁への銅copper銅（copper）copper（銅）排泄ができなくなり、銅copper銅（copper）copper（銅）が肝→全身へあふれ出す」常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）の銅代謝異常disorder of copper metabolism銅代謝異常（disorder of copper metabolism）disorder of copper metabolism（銅代謝異常）である。診療の幹は、①肝・神経・精神・眼・血液腎骨という多彩な臓器所見のどこから発症してもおかしくないと疑い、②セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）単独やカイザー・フライシャー（Kayser-Fleischer：KF）輪単独では確定も除外もできず複数検査を統合するライプツィヒスコアLeipzig scoreライプツィヒスコア（Leipzig score）Leipzig score（ライプツィヒスコア）的な考え方で診断し、③症候性にはキレート薬chelating agentキレート薬（chelating agent）chelating agent（キレート薬）（D-ペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）またはトリエンチンtrientineトリエンチン（trientine）trientine（トリエンチン））、無症候・維持には亜鉛zinc亜鉛（zinc）zinc（亜鉛）という病期に応じた薬剤選択を行い、④急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）や内科治療に反応しない非代償性肝硬変decompensated cirrhosis非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変）ではキレート療法chelation therapyキレート療法（chelation therapy）chelation therapy（キレート療法）の効果を待たず緊急に肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）評価へ進む、という順序建てである。生涯治療からの離脱はない。

病態

銅copper銅（copper）copper（銅）は食事から吸収され門脈経由で肝細胞に取り込まれた後、大部分がセルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）に組み込まれて血中へ分泌され、余剰分は胆汁中へ排泄されて体外に出る。ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病）では銅copper銅（copper）copper（銅）の吸収・肝への取り込み自体は正常であり、障害されるのは肝細胞内in the hepatocyte肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内）の**銅copper銅（copper）copper（銅）輸送ATPase（ATP7B）**の機能である。ATP7Bは本来、銅copper銅（copper）copper（銅）をセルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）へ組み込む反応と、過剰な銅copper銅（copper）copper（銅）を胆汁中へ排出する反応の両方を担っている。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal recessive'>常染色体潜性</span> ATP7B <span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>（2アレル）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in the hepatocyte'>肝細胞内</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>輸送ATPaseが機能不全"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ceruloplasmin'>セルロプラスミン</span>への組込み障害"]
    B --> D["胆汁中への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>排泄障害"]
    C --> E["血中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ceruloplasmin'>セルロプラスミン</span>低下"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in the hepatocyte'>肝細胞内</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>が進行性に蓄積"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>・肝細胞傷害"]
    G --> H["脂肪変性・肝炎・線維化・肝硬変"]
    F --> I["肝から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>が血中へあふれ出す（遊離<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>増加）"]
    I --> J["大脳基底核・角膜・腎尿細管・赤血球など全身臓器へ沈着"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropsychiatric symptoms'>神経精神症状</span>・KF輪・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubular injury'>尿細管障害</span>・溶血"]

💡 セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）は銅copper銅（copper）copper（銅）を運ぶタンパクであると同時に、ATP7Bの機能低下そのものによって合成・分泌も減る。つまりセルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）低値は「銅copper銅（copper）copper（銅）が足りないから起きる」のではなく「銅copper銅（copper）copper（銅）を組み込む経路自体が壊れているから起きる」現象であり、この点を取り違えないことが検査解釈の出発点になる。

肝に蓄積しきれなくなった銅copper銅（copper）copper（銅）は血中へ遊離し、大脳基底核、角膜輪部corneal limbus角膜輪部（corneal limbus）corneal limbus（角膜輪部）（Descemet膜Descemet membraneDescemet膜（Descemet membrane）Descemet membrane（Descemet膜））、腎尿細管、赤血球膜などへ沈着して各臓器を直接傷害する。6歳未満での発症はまれで、多くは学童期〜成人早期に肝症状または神経精神症状neuropsychiatric symptoms神経精神症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（神経精神症状）として顕在化するが、生涯のどの年代でも初発しうる。

臨床像

臨床像は無症候の肝酵素liver enzymes肝酵素（liver enzymes）liver enzymes（肝酵素）異常から劇症肝不全fulminant liver failure劇症肝不全（fulminant liver failure）fulminant liver failure（劇症肝不全）、あるいは肝所見を欠く神経精神症状neuropsychiatric symptoms神経精神症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（神経精神症状）まで極めて幅が広く、「肝臓の病気」とだけ捉えると神経・精神症状主体の例を見逃す。

系統	主な所見
肝	無症候性トランスアミナーゼtransaminasesトランスアミナーゼ（transaminases）transaminases（トランスアミナーゼ）上昇、慢性肝炎chronic hepatitis慢性肝炎（chronic hepatitis）chronic hepatitis（慢性肝炎）、肝硬変、急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）（しばしばCoombs陰性溶血を伴う劇症型）
神経	振戦、ジストニアdystoniaジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア）、構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）・嚥下障害、パーキンソニズムparkinsonismパーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム）様の動作緩慢bradykinesia動作緩慢（bradykinesia）bradykinesia（動作緩慢）・筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）、書字writing (written language)書字（writing (written language)）writing (written language)（書字）変化、流涎drooling流涎（drooling）drooling（流涎）
精神	性格変化、抑うつ、不安、精神病様症状psychotic-like symptoms精神病様症状（psychotic-like symptoms）psychotic-like symptoms（精神病様症状）、学業・認知機能cognitive function認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能）の低下、睡眠障害
眼	カイザー・フライシャー（KF）輪（角膜輪部corneal limbus角膜輪部（corneal limbus）corneal limbus（角膜輪部）Descemet膜Descemet membraneDescemet膜（Descemet membrane）Descemet membrane（Descemet膜）への銅copper銅（copper）copper（銅）沈着）
血液・腎・骨	Coombs試験陰性の溶血性貧血、ファンコニ症候群Fanconi syndromeファンコニ症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（ファンコニ症候群）様の近位尿細管障害proximal tubular injury近位尿細管障害（proximal tubular injury）proximal tubular injury（近位尿細管障害）・尿路結石urolithiasis尿路結石（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石）、骨減少osteopenia骨減少（osteopenia）osteopenia（骨減少）・骨折・関連する関節症arthropathy関節症（arthropathy）arthropathy（関節症）
その他	無月経などの内分泌異常、心筋症・不整脈

肝症状が先行する例は比較的若年で発症しやすく、神経精神症状neuropsychiatric symptoms神経精神症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（神経精神症状）が前景に立つ例はやや遅れて（10代後半〜成人）発症する傾向があるが、明確な年齢での線引きはできない。
急性の肝不全様の発症では、著明な高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）の割にアルカリホスファターゼalkaline phosphatase (ALP)アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase (ALP)）alkaline phosphatase (ALP)（アルカリホスファターゼ）が相対的に低値となり、Coombs陰性溶血を伴う点が他の急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）と鑑別する手がかりになる。
未診断のまま経過すると神経精神症状neuropsychiatric symptoms神経精神症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（神経精神症状）が非可逆的な構造変化conformational change構造変化（conformational change）conformational change（構造変化）（大脳基底核の萎縮・空洞化cavitation空洞化（cavitation）cavitation（空洞化））に至りうるため、原因不明の若年発症の肝障害や運動障害・精神症状では鑑別に挙げ続ける。

診断

⚠️ ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病）は単一の検査だけで確定も除外もできない。血清セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）低値、24時間尿中銅copper銅（copper）copper（銅）高値、細隙灯slit-lamp細隙灯（slit-lamp）slit-lamp（細隙灯）によるKF輪の確認、肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）での銅copper銅（copper）copper（銅）定量、ATP7Bの遺伝学的検査を組み合わせ、ライプツィヒスコアLeipzig scoreライプツィヒスコア（Leipzig score）Leipzig score（ライプツィヒスコア）のような統合的なスコアリングで診断確度を判断する。

flowchart TD
    A["原因不明の肝障害 または 若年発症の運動障害・精神症状"] --> B["血清<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ceruloplasmin'>セルロプラスミン</span>を測定"]
    B --> C["24時間尿中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>排泄を測定"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='slit-lamp examination'>細隙灯検査</span>でKF輪の有無を確認"]
    D --> E{"所見が典型的か（低<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ceruloplasmin'>セルロプラスミン</span>＋高尿中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>＋KF輪など）"}
    E -->|"典型的"| F["臨床診断として治療開始を検討"]
    E -->|"非典型・境界域"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver biopsy'>肝生検</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>定量、ATP7B遺伝学的検査を追加"]
    G --> H["各所見を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Leipzig score'>ライプツィヒスコア</span>的に統合"]
    F --> I["診断確定"]
    H --> I
    I --> J["家族内スクリーニング（同胞・血族）を実施"]

血清セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）低値が典型だが、炎症・妊娠・エストロゲン投与では偽正常化pseudonormalization偽正常化（pseudonormalization）pseudonormalization（偽正常化）し、逆に他の重症肝疾患・ネフローゼ・低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）でも低下しうるため、単独では特異的でない。
血清総銅copper銅（copper）copper（銅）はセルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）に結合した銅copper銅（copper）copper（銅）が主体のため、セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）低下に伴って総銅copper銅（copper）copper（銅）も低値になってよい。「血清銅serum copper血清銅（serum copper）serum copper（血清銅）が高くないから否定的」という解釈は誤りであり、遊離銅copper銅（copper）copper（銅）（非セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）結合銅copper銅（copper）copper（銅））の相対的増加という病態を見落とす。
24時間尿中銅copper銅（copper）copper（銅）排泄増加は診断を支持する重要な所見で、症候性例での基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）超過が診断の助けになる。
KF輪は神経症状を伴う例では高頻度に陽性だが、肝症状のみの例や小児例では陰性のこともあり、なければ除外できるわけではない。
診断が非典型・境界域の場合は、肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）による肝銅copper銅（copper）copper（銅）定量、ATP7Bの遺伝子解析を追加し、これらをライプツィヒスコアLeipzig scoreライプツィヒスコア（Leipzig score）Leipzig score（ライプツィヒスコア）のような統合的な枠組みで判断する。
診断確定後は同胞・血族の家族内スクリーニング（発症前診断presymptomatic diagnosis発症前診断（presymptomatic diagnosis）presymptomatic diagnosis（発症前診断））を必ず行う。

治療

治療は生涯にわたる除銅療法decoppering therapy除銅療法（decoppering therapy）decoppering therapy（除銅療法）であり、病期（症候性か無症候・維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）か）と重症度（急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）・非代償性肝硬変decompensated cirrhosis非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変）か否か）で薬剤選択と緊急性が変わる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Wilson disease'>ウィルソン病</span>の診断確定"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute liver failure, ALF'>急性肝不全</span> または 内科治療に反応しない<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decompensated cirrhosis'>非代償性肝硬変</span>か"}
    B -->|"はい"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chelation therapy'>キレート療法</span>の効果を待たず緊急に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver transplantation'>肝移植</span>評価へ"]
    B -->|"いいえ"| D{"症候性の肝・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurological disorder'>神経疾患</span>か"}
    D -->|"はい"| E["D-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-penicillamine'>ペニシラミン</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trientine'>トリエンチン</span>で除<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>を開始"]
    D -->|"無症候・発症前・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maintenance phase'>維持期</span>"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='zinc'>亜鉛</span>または低用量<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chelating agent'>キレート薬</span>で維持"]
    E --> G["神経症状の一過性悪化に注意し専門施設で漸増"]
    G --> H["生涯継続し尿中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>・肝機能・血算・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurological findings'>神経所見</span>を定期監視"]
    F --> H
    C --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bridge (bridging therapy)'>ブリッジ</span>として<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic plasma exchange, TPE'>血漿交換</span>などの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracorporeal therapy'>体外循環療法</span>を考慮"]

場面	治療の要点
症候性の肝疾患・神経疾患neurological disorder神経疾患（neurological disorder）neurological disorder（神経疾患）	D-ペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）またはトリエンチンtrientineトリエンチン（trientine）trientine（トリエンチン）による除銅療法decoppering therapy除銅療法（decoppering therapy）decoppering therapy（除銅療法）を開始する。いずれも尿中への銅copper銅（copper）copper（銅）排泄を促す。神経症状は導入初期に一過性に悪化しうるため、専門施設で低用量から漸増する
無症候・発症前診断presymptomatic diagnosis発症前診断（presymptomatic diagnosis）presymptomatic diagnosis（発症前診断）・維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）	亜鉛zinc亜鉛（zinc）zinc（亜鉛）（酢酸亜鉛zinc亜鉛（zinc）zinc（亜鉛）・硫酸亜鉛zinc sulfate硫酸亜鉛（zinc sulfate）zinc sulfate（硫酸亜鉛）など）を用いる。腸管でメタロチオネインmetallothioneinメタロチオネイン（metallothionein）metallothionein（メタロチオネイン）を誘導して銅copper銅（copper）copper（銅）の吸収そのものを抑える機序であり、キレート薬chelating agentキレート薬（chelating agent）chelating agent（キレート薬）とは作用点target作用点（target）target（作用点）が異なる
急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）、または内科治療に反応しない非代償性肝硬変decompensated cirrhosis非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変）	キレート療法chelation therapyキレート療法（chelation therapy）chelation therapy（キレート療法）の反応を待たず緊急に肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）評価を行う。ブリッジbridge (bridging therapy)ブリッジ（bridge (bridging therapy)）bridge (bridging therapy)（ブリッジ）として血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）などの体外循環療法extracorporeal therapy体外循環療法（extracorporeal therapy）extracorporeal therapy（体外循環療法）を考慮することがある

銅copper銅（copper）copper（銅）の多い食品（レバー、貝類shellfish貝類（shellfish）shellfish（貝類）、ナッツ、ココアなど）は治療初期に控えるが、食事制限だけで治療の代替にはならない。
治療は原則生涯継続する。中断は病態の再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）・急性増悪acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪）につながりうるため、自己判断での中止は避ける。
効果と過治療の両方を、24時間尿中銅copper銅（copper）copper（銅）、非セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）結合銅copper銅（copper）copper（銅）、血算（溶血・骨髄抑制）、肝機能、腎機能、神経所見neurological findings神経所見（neurological findings）neurological findings（神経所見）などで定期的に監視する。
妊娠中も治療は継続する（薬剤選択・用量は専門施設で個別に調整する）。

まとめ

ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病）は常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）ATP7B病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）により、銅copper銅（copper）copper（銅）のセルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）への組込みと胆汁排泄の両方が障害され、肝から全身臓器へ銅copper銅（copper）copper（銅）があふれ出す疾患である。
臨床像は肝・神経・精神・眼・血液腎骨と極めて多彩で、肝症状を欠く神経精神症状neuropsychiatric symptoms神経精神症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（神経精神症状）のみの例もある。
診断は単一検査では確定できず、セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）低値・24時間尿中銅copper銅（copper）copper（銅）高値・KF輪・肝銅copper銅（copper）copper（銅）定量・遺伝学的検査をライプツィヒスコアLeipzig scoreライプツィヒスコア（Leipzig score）Leipzig score（ライプツィヒスコア）的に統合する。血清総銅copper銅（copper）copper（銅）は低値でもウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病）を否定しない。
治療は症候性ではD-ペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）またはトリエンチンtrientineトリエンチン（trientine）trientine（トリエンチン）、無症候・維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）では亜鉛zinc亜鉛（zinc）zinc（亜鉛）と病期に応じて選択し、生涯継続する。
急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）や内科治療に反応しない非代償性肝硬変decompensated cirrhosis非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変）では、キレート療法chelation therapyキレート療法（chelation therapy）chelation therapy（キレート療法）の効果を待たず緊急に肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）評価へ進む。
診断確定後は同胞・血族への家族内スクリーニングを忘れない。