ヘモクロマトーシス

🧠 全体像：ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）は「ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）という鉄の門番が働かなくなり、腸管からの鉄吸収が止まらなくなる」病気として覚える。HFE遺伝子変異（代表はC282Yホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体））によりヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）産生が低下し、フェロポルチンferroportinフェロポルチン（ferroportin）ferroportin（フェロポルチン）を介した鉄放出が制御を失って、体内総鉄量が正常の2〜6 gから数十gへ膨れ上がる。診療の幹は、①トランスフェリン飽和度TSATトランスフェリン飽和度（TSAT）TSAT（トランスフェリン飽和度）とフェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）で鉄過剰を疑い、②遺伝子型と二次性鉄過剰secondary iron overload二次性鉄過剰（secondary iron overload）secondary iron overload（二次性鉄過剰）の除外で確定し、③瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）によって過剰鉄を計画的に除去し、④肝硬変が成立した後は生涯HCCサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）を続ける、という順序建てである。

病態

鉄の吸収・利用・貯蔵は、肝で産生されるペプチドホルモンpeptide hormoneペプチドホルモン（peptide hormone）peptide hormone（ペプチドホルモン）ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）が中心となって制御される。ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）は腸管上皮細胞enterocyte腸管上皮細胞（enterocyte）enterocyte（腸管上皮細胞）・マクロファージの細胞膜にある鉄の出口チャネルフェロポルチンferroportinフェロポルチン（ferroportin）ferroportin（フェロポルチン）に結合し、これを分解・内在化internalization内在化（internalization）internalization（内在化）させることで血中への鉄放出を抑える働きを持つ。体内の鉄が十分にあるときはヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）が増え、鉄不足時には減るというネガティブフィードバックnegative feedbackネガティブフィードバック（negative feedback）negative feedback（ネガティブフィードバック）が正常な鉄恒常性の要である。

遺伝性ヘモクロマトーシスhereditary hemochromatosis遺伝性ヘモクロマトーシス（hereditary hemochromatosis）hereditary hemochromatosis（遺伝性ヘモクロマトーシス）では、このヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）調節系そのものが遺伝子変異によって壊れる。最も頻度が高いのはHFE遺伝子のp.Cys282Tyr（C282Y）ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）で、欧州系集団における古典的遺伝子型である。HFE蛋白はトランスフェリン受容体transferrin receptor (TfR)トランスフェリン受容体（transferrin receptor (TfR)）transferrin receptor (TfR)（トランスフェリン受容体）と結合してヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）産生を促す役割を持つため、その機能喪失はヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）産生不足に直結する。ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）が働かないとフェロポルチンferroportinフェロポルチン（ferroportin）ferroportin（フェロポルチン）が分解されずに働き続け、腸管からの鉄吸収と、マクロファージ・肝細胞からの鉄放出が抑制されないまま持続する。

flowchart TD
    A["HFE遺伝子変異（代表はC282Y<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homozygote'>ホモ接合体</span>）"] --> B["肝での<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepcidin'>ヘプシジン</span>産生低下"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferroportin'>フェロポルチン</span>の分解が起こらず鉄放出が持続"]
    C --> D["腸管鉄吸収の制御不能な亢進"]
    C --> E["マクロファージからの鉄放出亢進"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transferrin saturation, TSAT'>トランスフェリン飽和度</span>上昇"]
    E --> F
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free iron'>遊離鉄</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-transferrin-bound iron'>非トランスフェリン結合鉄</span>）の組織沈着"]
    G --> H["肝・膵・心・下垂体・関節・皮膚での<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative stress'>酸化ストレス</span>"]
    H --> I["線維化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parenchymal injury'>実質障害</span>（肝硬変、糖尿病、心筋症、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypogonadism'>性腺機能低下</span>）"]

💡 ポイント： ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）は「鉄が多すぎる病気」ではなく「鉄を減らす仕組み（ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン））が働かない病気」である。マクロファージにも鉄が入ってくるが飽和しやすく、その結果としてあふれた遊離鉄free iron遊離鉄（free iron）free iron（遊離鉄）が実質臓器solid organ実質臓器（solid organ）solid organ（実質臓器）（肝細胞、膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）、心筋細胞cardiomyocyte (cardiac myocyte)心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)）cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞））に沈着してROSによる酸化障害oxidative damage酸化障害（oxidative damage）oxidative damage（酸化障害）を起こす点が、後述する二次性鉄過剰secondary iron overload二次性鉄過剰（secondary iron overload）secondary iron overload（二次性鉄過剰）症（マクロファージ優位の鉄沈着）との違いを理解する鍵になる。

遺伝子型による分類

HFE関連（古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型））が大多数を占めるが、非HFE型の遺伝性鉄過剰症iron overload鉄過剰症（iron overload）iron overload（鉄過剰症）も存在し、いずれもヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）–フェロポルチンferroportinフェロポルチン（ferroportin）ferroportin（フェロポルチン）系のどこかに異常を来す。

臨床像

• 女性は月経・妊娠による鉄喪失があるため発症が遅れやすく、症状発現はしばしば閉経後になる。性差だけを理由に除外しない。
• 典型的な発症年齢は中高年（男性で50歳代が目安）で、疲労感が最も早期からみられる非特異的症状である。
• 皮膚色素沈着cutaneous hyperpigmentation皮膚色素沈着（cutaneous hyperpigmentation）cutaneous hyperpigmentation（皮膚色素沈着）（ヘモジデリンhemosiderinヘモジデリン（hemosiderin）hemosiderin（ヘモジデリン）＋メラニン増加による「ブロンズ色」）と糖尿病（膵実質への鉄沈着によるβ細胞障害cell injury細胞障害（cell injury）cell injury（細胞障害））を併せ持つ古典像はブロンズ糖尿病bronze diabetesブロンズ糖尿病（bronze diabetes）bronze diabetes（ブロンズ糖尿病）と呼ばれる。
• 肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）、進行すれば肝硬変とその合併症を来す。
• 心筋への鉄沈着により心筋症・不整脈を来し得る。
• 下垂体性の性腺機能低下hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下）（性欲低下decreased libido性欲低下（decreased libido）decreased libido（性欲低下）、無月経、勃起障害erectile disorder勃起障害（erectile disorder）erectile disorder（勃起障害））。
• 手の第2・第3中手指節（MCP）関節を中心とした関節症arthropathy関節症（arthropathy）arthropathy（関節症）（「鉄の握手」と称されることがある）。
• ⚠️ 死因として重要なのは肝硬変からの肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）、肝不全、心疾患である。

診断

TSATとフェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）によるスクリーニングを起点に、遺伝子型確認と二次性鉄過剰secondary iron overload二次性鉄過剰（secondary iron overload）secondary iron overload（二次性鉄過剰）の除外を経て確定診断へ進む。

flowchart TD
    A["疲労・肝機能異常・家族歴・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arthropathy'>関節症</span>などから鉄過剰を疑う"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='TSAT'>空腹時トランスフェリン飽和度</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferritin'>フェリチン</span>を測定"]
    B --> C{"TSATが閾値を超えるか（目安：女性45%超、男性・閉経後女性50%超）"}
    C -->|"いいえ"| D["炎症、MASLD、アルコールなど他の高<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferritin'>フェリチン</span>原因を検討"]
    C -->|"はい"| E["HFE<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic testing'>遺伝子検査</span>（C282Y/H63D）と輸血歴・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blood dyscrasias'>血液疾患</span>の聴取で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary iron overload'>二次性鉄過剰</span>を除外"]
    E --> F{"C282Y<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homozygote'>ホモ接合体</span>など<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hereditary hemochromatosis'>遺伝性ヘモクロマトーシス</span>に合致するか"}
    F -->|"はい"| G["MRI（R2/R2*法）で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver iron concentration'>肝鉄濃度</span>・線維化を非侵襲的に評価"]
    F -->|"いいえ・非典型"| H["非HFE型（HJV・HAMP・TFR2・SLC40A1）を検討し専門施設で精査"]
    G --> I{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferritin'>フェリチン</span>が高値（目安1,000 ng/mL超）または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver enzymes'>肝酵素</span>異常があるか"}
    I -->|"はい"| J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver biopsy'>肝生検</span>で線維化・肝硬変の有無を評価"]
    I -->|"いいえ"| K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phlebotomy'>瀉血</span>導入へ、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver biopsy'>肝生検</span>は省略可"]
    J --> K

• TSAT（トランスフェリン飽和度transferrin saturation, TSATトランスフェリン飽和度（transferrin saturation, TSAT）transferrin saturation, TSAT（トランスフェリン飽和度）＝血清鉄÷総鉄結合能total iron-binding capacity (TIBC)総鉄結合能（total iron-binding capacity (TIBC)）total iron-binding capacity (TIBC)（総鉄結合能）×100）が第一のスクリーニング指標で、女性45%超・男性/閉経後女性50%超を鉄過剰の目安とする。
• フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）は鉄貯蔵量を反映するが炎症・肝障害・メタボリックシンドロームmetabolic syndromeメタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム）でも上昇するため、TSAT高値と組み合わせて判断する。
• 診断が支持されればHFE遺伝子型（C282Yホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）が代表）を確認し、反復輸血repeated transfusion反復輸血（repeated transfusion）repeated transfusion（反復輸血）・無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）など二次性鉄過剰secondary iron overload二次性鉄過剰（secondary iron overload）secondary iron overload（二次性鉄過剰）の可能性を病歴で除外する。
• MRI（R2/R2*法）による肝鉄hepatic iron肝鉄（hepatic iron）hepatic iron（肝鉄）定量は非侵襲的に肝鉄濃度liver iron concentration肝鉄濃度（liver iron concentration）liver iron concentration（肝鉄濃度）と線維化を評価でき、多くの症例で肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）を回避できる。
• 肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）は全例には不要で、フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）が高値（目安1,000 ng/mL超）の例や、非HFE型など診断・線維化評価が困難な例に限って行う。

一次性（遺伝性）鉄過剰症と二次性鉄過剰症の比較

治療

瀉血療法（第一選択）

治療の基盤は瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）であり、体内の過剰鉄を計画的に除去することで臓器障害の進行を止め、生命予後を改善する。肝硬変が成立する前に開始すれば、正常寿命が期待できる。

flowchart TD
    A["診断確定（禁忌となる重度貧血がないことを確認）"] --> B["導入期：週1回程度の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phlebotomy'>瀉血</span>（1回約500 mL）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferritin'>フェリチン</span>とヘモグロビンを毎回モニタリング"]
    C --> D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferritin'>フェリチン</span>が約50 μg/Lまで低下したか"}
    D -->|"いいえ"| B
    D -->|"はい"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maintenance phase'>維持期</span>：頻度を延長し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferritin'>フェリチン</span>50〜100 μg/Lを維持"]
    E --> F{"肝硬変が既に成立しているか"}
    F -->|"はい"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phlebotomy'>瀉血</span>継続に加えHCC<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surveillance'>サーベイランス</span>（画像±AFP、定期的に）を生涯継続"]
    F -->|"いいえ"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phlebotomy'>瀉血</span>継続下に定期フォロー"]

• 導入期はフェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）が約50 μg/Lに達するまで週1回程度の瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）（1回約500 mL）を行い、貧血を来しすぎないようヘモグロビンを毎回確認する。
• 目標到達後は維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）に移行し、頻度を減らしながらフェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）50〜100 μg/Lを目安に再蓄積を防ぐ。
• 過度の瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）で鉄欠乏や貧血を来さないよう、フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）とヘモグロビンの両方を指標に調整する。
• 鉄・高用量ビタミンCのサプリメントsupplementサプリメント（supplement）supplement（サプリメント）は吸収亢進・酸化促進のため避け、生の貝類shellfish貝類（shellfish）shellfish（貝類）はビブリオ・バルニフィカスVibrio vulnificusバルニフィカス（Vibrio vulnificus）Vibrio vulnificus（バルニフィカス）の重症感染リスクがあるため避ける。

瀉血が使えない場合

• 瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）に耐えられない重度貧血や輸血依存例（サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）等の二次性鉄過剰secondary iron overload二次性鉄過剰（secondary iron overload）secondary iron overload（二次性鉄過剰）が主だが、まれに遺伝性ヘモクロマトーシスhereditary hemochromatosis遺伝性ヘモクロマトーシス（hereditary hemochromatosis）hereditary hemochromatosis（遺伝性ヘモクロマトーシス）でも心機能低下などで瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）が困難な場合がある）では、経口鉄キレート薬iron-chelating agent鉄キレート薬（iron-chelating agent）iron-chelating agent（鉄キレート薬）（デフェラシロクスdeferasiroxデフェラシロクス（deferasirox）deferasirox（デフェラシロクス））や注射用鉄キレート薬iron-chelating agent鉄キレート薬（iron-chelating agent）iron-chelating agent（鉄キレート薬）（デフェロキサミンdeferoxamineデフェロキサミン（deferoxamine）deferoxamine（デフェロキサミン））を検討する。これらは腸管からの鉄吸収を減らすのではなく、体内に既に取り込まれた鉄と結合して尿中・便中排泄を促す薬剤である。
• 極端な低鉄食のみでは病態を制御できず、治療的瀉血therapeutic phlebotomy治療的瀉血（therapeutic phlebotomy）therapeutic phlebotomy（治療的瀉血）・キレート療法chelation therapyキレート療法（chelation therapy）chelation therapy（キレート療法）の代替にはならない。

HCCサーベイランスと家族スクリーニング

• ⭐ 肝硬変が一度成立すると、その後に瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）で鉄を除去しても肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）のリスクは残るため、瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）の成否にかかわらず生涯にわたるHCCサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）（画像検査±AFP測定を定期的に）を継続する。
• 第一度近親者first-degree relative第一度近親者（first-degree relative）first-degree relative（第一度近親者）にはHFE遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）またはTSAT・フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）測定によるスクリーニングを行い、早期診断early diagnosis早期診断（early diagnosis）early diagnosis（早期診断）・早期の瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）導入により肝硬変への進行を防ぐ。

まとめ

• ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）はHFE遺伝子変異（代表はC282Yホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体））によるヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）産生低下が起点となり、フェロポルチンferroportinフェロポルチン（ferroportin）ferroportin（フェロポルチン）を介した鉄放出が制御を失って全身の実質臓器solid organ実質臓器（solid organ）solid organ（実質臓器）に鉄が沈着する疾患である。
• 臨床像は皮膚色素沈着cutaneous hyperpigmentation皮膚色素沈着（cutaneous hyperpigmentation）cutaneous hyperpigmentation（皮膚色素沈着）・糖尿病（ブロンズ糖尿病bronze diabetesブロンズ糖尿病（bronze diabetes）bronze diabetes（ブロンズ糖尿病））、肝硬変、心筋症・不整脈、MCP関節症arthropathy関節症（arthropathy）arthropathy（関節症）、性腺機能低下hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下）と多臓器にまたがる。
• 診断はTSAT・フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）によるスクリーニングから遺伝子型確認・二次性鉄過剰secondary iron overload二次性鉄過剰（secondary iron overload）secondary iron overload（二次性鉄過剰）の除外へ進み、MRIでの肝鉄hepatic iron肝鉄（hepatic iron）hepatic iron（肝鉄）定量が肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）を多くの例で代替する。
• 治療の基盤は瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）であり、導入期はフェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）約50 μg/Lまで、維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）は50〜100 μg/Lを目安に生涯管理する。瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）不能例では鉄キレート薬iron-chelating agent鉄キレート薬（iron-chelating agent）iron-chelating agent（鉄キレート薬）（デフェロキサミンdeferoxamineデフェロキサミン（deferoxamine）deferoxamine（デフェロキサミン）、デフェラシロクスdeferasiroxデフェラシロクス（deferasirox）deferasirox（デフェラシロクス））を検討する。
• 肝硬変が成立した後は瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）の成否によらずHCCサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）を生涯継続し、近親者へは遺伝子・鉄指標のスクリーニングを行う。
• 銅copper銅（copper）copper（銅）代謝の遺伝性疾患であるウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病）とはヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）系 vs ATP7B系という機序の違いで対比され、瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） vs キレート薬chelating agentキレート薬（chelating agent）chelating agent（キレート薬）という治療の違いにもつながる。