プリン・鉄・銅代謝および希少代謝疾患

🧠 全体像：尿酸、鉄、銅copper 銅（copper）copper（銅） はいずれも「産生・吸収」と「排泄・再利用」の釣り合いが崩れると組織に蓄積する。検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） だけで病名を決めず、結晶または臓器鉄・銅copper 銅（copper）copper（銅） の存在と臓器障害を結びつけて診断する。

プリン代謝と尿酸

ヒトではプリン塩基 purine base プリン塩基（purine base） purine base（プリン塩基） はヒポキサンチン hypoxanthineヒポキサンチン（hypoxanthine） hypoxanthine（ヒポキサンチン）、キサンチンxanthine キサンチン（xanthine）xanthine（キサンチン） を経てキサンチンオキシダーゼ xanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase） xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） により尿酸となる。プリン供給の多くは細胞・核酸代謝に由来し、食事由来は一部である。尿酸は腎と腸から排泄され、腎近位尿細管renal proximal tubule 腎近位尿細管（renal proximal tubule）renal proximal tubule（腎近位尿細管） では濾過後に再吸収・分泌・再吸収を受けるため、輸送体や腎機能の影響が大きい。

体内のプリン供給は、核酸の分解と細胞崩壊に由来するものが約8割、食事が約2割とされ、尿酸の約3分の2は腎から、残りは腸から排泄される。ヒトは尿酸をさらに分解する尿酸酸化酵素 urate oxidase 尿酸酸化酵素（urate oxidase） urate oxidase（尿酸酸化酵素） （ウリカーゼuricaseウリカーゼ（uricase）uricase（ウリカーゼ））を欠くため尿酸が最終産物になり、他の哺乳類 mammal 哺乳類（mammal） mammal（哺乳類） では尿酸がアラントイン allantoin アラントイン（allantoin） allantoin（アラントイン） まで分解される。この酵素の欠如はヒトで尿酸が高くなりやすい背景であり、ラスブリカーゼrasburicase ラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ） やペグロチカーゼ pegloticase ペグロチカーゼ（pegloticase） pegloticase（ペグロチカーゼ） のように尿酸酸化酵素 urate oxidase 尿酸酸化酵素（urate oxidase） urate oxidase（尿酸酸化酵素） を補う薬が成り立つ理由でもある。

flowchart TD
    A["核酸分解・新規合成<br>食事性プリン"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxanthine'>ヒポキサンチン</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine'>キサンチン</span>"]
    C --> D["尿酸"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal excretion (renal elimination)'>腎排泄</span>"]
    D --> F["腸管排泄"]
    B --> G["HGPRTによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salvage pathway'>サルベージ経路</span><br>IMPなどのヌクレオチドへ再利用"]

血清尿酸の基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） は検査室・性別で異なる。尿酸塩の溶解限界はおよそ6.8 mg/dL（約404 μmol/L）だが、温度、pH、局所環境local environment 局所環境（local environment）local environment（局所環境） で結晶化 crystallization 結晶化（crystallization） crystallization（結晶化） は変わるため、「480 μmol/Lを超えれば必ず沈着する」という固定閾値ではない。

⚠️ 授業資料との差：授業は血清尿酸が480 µmol/Lを超えると組織に析出 precipitation 析出（precipitation） precipitation（析出） するとした。上記の溶解限界（約404 µmol/L）より高い値を析出 precipitation 析出（precipitation） precipitation（析出） の目安として示しており、固定の閾値として覚えない。沈着の起きやすさは濃度の持続期間、温度、pH、関節や髄質などの局所環境 local environment 局所環境（local environment） local environment（局所環境） で決まる。

レッシュ・ナイハン症候群

レッシュ・ナイハン症候群Lesch-Nyhan syndrome レッシュ・ナイハン症候群（Lesch-Nyhan syndrome）Lesch-Nyhan syndrome（レッシュ・ナイハン症候群） はX連鎖性HPRT1病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） によるヒポキサンチン hypoxanthineヒポキサンチン（hypoxanthine） hypoxanthine（ヒポキサンチン）・グアニンguanine グアニン（guanine）guanine（グアニン） ホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT）欠損である。サルベージ経路salvage pathway サルベージ経路（salvage pathway）salvage pathway（サルベージ経路） が失われ、新規プリン合成 purine synthesis プリン合成（purine synthesis） purine synthesis（プリン合成） と尿酸産生が増える。遺伝子はXq26にあり、男児が罹患し、ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） の女性は通常無症候の保因者である。有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は出生38万人に1人（カナダ）から23.5万人に1人（スペイン）と推定される。HGPRTの残存活性 residual activity 残存活性（residual activity） residual activity（残存活性） が高い部分欠損 partial deficiency 部分欠損（partial deficiency） partial deficiency（部分欠損） では神経症状が軽く、目立たないこともある。¹

• 高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）、尿酸結石uric acid stone尿酸結石（uric acid stone）uric acid stone（尿酸結石）・橙色砂状尿orange sand urine橙色砂状尿（orange sand urine）orange sand urine（橙色砂状尿）、腎障害
• ジストニアdystonia ジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア） などの運動障害（重度の動作時ジストニア dystoniaジストニア（dystonia） dystonia（ジストニア）、舞踏アテトーゼchoreoathetosis舞踏アテトーゼ（choreoathetosis）choreoathetosis（舞踏アテトーゼ）、バリズムhemiballismusバリズム（hemiballismus）hemiballismus（バリズム））、発達・知的障害、注意の障害、特徴的な自傷行動 self-injurious behavior自傷行動（self-injurious behavior） self-injurious behavior（自傷行動）。出生時は正常で、精神運動発達psychomotor development 精神運動発達（psychomotor development）psychomotor development（精神運動発達） の遅れで気づかれる
• 巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） を伴うことがあるが、ビタミンB12欠乏が疾患の定義ではない
• 尿酸低下療法urate-lowering therapy 尿酸低下療法（urate-lowering therapy）urate-lowering therapy（尿酸低下療法） は腎合併症を減らすが、神経症状には別途多職種支援 multidisciplinary support 多職種支援（multidisciplinary support） multidisciplinary support（多職種支援） が必要である。アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） は尿酸産生を抑える一方、キサンチン結石xanthine stone キサンチン結石（xanthine stone）xanthine stone（キサンチン結石） を作らないよう用量を慎重に調整する。ジストニアdystonia ジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア） と痙縮 spasticity 痙縮（spasticity） spasticity（痙縮） にはベンゾジアゼピンとバクロフェン baclofen バクロフェン（baclofen） baclofen（バクロフェン） を用い、自傷行動self-injurious behavior 自傷行動（self-injurious behavior）self-injurious behavior（自傷行動） は身体抑制 physical restraint身体抑制（physical restraint） physical restraint（身体抑制）・行動療法・薬物療法を組み合わせて管理する¹

プリン代謝purine metabolism プリン代謝（purine metabolism）purine metabolism（プリン代謝） の先天異常 congenital anomalies 先天異常（congenital anomalies） congenital anomalies（先天異常） には、この欠損のほか、PRPP合成酵素phosphoribosyl pyrophosphate synthetase PRPP合成酵素（phosphoribosyl pyrophosphate synthetase）phosphoribosyl pyrophosphate synthetase（PRPP合成酵素） の亢進（産生増加）や、免疫不全を伴うもの（アデノシンデアミナーゼadenosine deaminase (ADA) アデノシンデアミナーゼ（adenosine deaminase (ADA)）adenosine deaminase (ADA)（アデノシンデアミナーゼ） 欠損など）がある。

高尿酸血症と痛風

高尿酸血症hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症） は検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） であり、痛風は尿酸一ナトリウム結晶 monosodium urate, MSU 尿酸一ナトリウム結晶（monosodium urate, MSU） monosodium urate, MSU（尿酸一ナトリウム結晶） に対する炎症性疾患である。両者は同義ではなく、急性発作中の血清尿酸は正常のこともある。

他の疾患や薬剤による二次性を除いた原発性（遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因））の高尿酸血症 hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia） hyperuricemia（高尿酸血症） は、約9割が腎での尿酸排泄 uric acid excretion 尿酸排泄（uric acid excretion） uric acid excretion（尿酸排泄） 低下（尿細管の尿酸輸送体の異常）、約1割が酵素の変異による産生増加とされる。高尿酸血症hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症） は高血圧・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）・心血管疾患と併存しやすく、キサンチンオキシダーゼxanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） の活性化による酸化ストレス oxidative stress 酸化ストレス（oxidative stress） oxidative stress（酸化ストレス） と内皮機能障害 endothelial dysfunction内皮機能障害（endothelial dysfunction） endothelial dysfunction（内皮機能障害）、痛風の関節炎が続く低度の炎症が動脈硬化を促す経路が想定される。ただし、尿酸を下げれば心血管イベントが減るかは、後述のフェブキソスタット febuxostat フェブキソスタット（febuxostat） febuxostat（フェブキソスタット） の2つの大規模試験 large trials 大規模試験（large trials） large trials（大規模試験） でも結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が割れている。

flowchart TD
    A["持続する尿酸<span class='jp-term jp-term-diagram' title='supersaturation'>過飽和</span>"] --> B["低温・pH・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='local environment'>局所環境</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monosodium urate crystal'>MSU結晶</span>化"]
    B --> C["マクロファージが結晶を貪食"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='NLRP3 inflammasome'>NLRP3インフラマソーム</span>活性化"]
    D --> E["IL-1β・好中球流入"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute gout attack'>急性痛風発作</span>"]
    B --> G["慢性沈着"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Tophi'>痛風結節</span>・骨びらん・腎結石"]

臨床像

• 初発は夜間の急激な単関節炎 monoarthritis 単関節炎（monoarthritis） monoarthritis（単関節炎） が典型で、第一中足趾節関節 metatarsophalangeal joint 中足趾節関節（metatarsophalangeal joint） metatarsophalangeal joint（中足趾節関節） の発作をポダグラ podagra ポダグラ（podagra） podagra（ポダグラ） という。足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節）、膝、手指、肘、アキレス腱Achilles tendon アキレス腱（Achilles tendon）Achilles tendon（アキレス腱） 周囲にも起こる。
• 発赤、熱感、腫脹、皮膚緊張skin turgor 皮膚緊張（skin turgor）skin turgor（皮膚緊張） と激痛が数日続き、無症候の間欠期を挟んで再発する。
• 慢性化すると耳介、肘、指、アキレス腱Achilles tendon アキレス腱（Achilles tendon）Achilles tendon（アキレス腱） などに硬い痛風結節 Tophi 痛風結節（Tophi） Tophi（痛風結節） が生じる。潰瘍から白亜状内容が出ることがあり、神経圧迫nerve compression神経圧迫（nerve compression）nerve compression（神経圧迫）、変形、骨びらんを起こす。
• 単純X線では慢性期に張り出し縁を伴う打ち抜き状骨びらん punched-out bone erosion打ち抜き状骨びらん（punched-out bone erosion） punched-out bone erosion（打ち抜き状骨びらん）、超音波では二重輪郭徴候 double-contour sign 二重輪郭徴候（double-contour sign） double-contour sign（二重輪郭徴候） や痛風結節 Tophi 痛風結節（Tophi） Tophi（痛風結節） を捉える。

診断

急性単関節炎 monoarthritis 単関節炎（monoarthritis） monoarthritis（単関節炎） では関節穿刺 arthrocentesis 関節穿刺（arthrocentesis） arthrocentesis（関節穿刺） を行い、感染性関節炎septic (infectious) arthritis 感染性関節炎（septic (infectious) arthritis）septic (infectious) arthritis（感染性関節炎） を同時に除外する。偏光顕微鏡polarization microscope 偏光顕微鏡（polarization microscope）polarization microscope（偏光顕微鏡） で針状・強い負の複屈折 negative birefringence 負の複屈折（negative birefringence） negative birefringence（負の複屈折） を示すMSU結晶 monosodium urate crystal MSU結晶（monosodium urate crystal） monosodium urate crystal（MSU結晶） の確認が標準である。コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）への反応は特異的ではなく、診断試験として用いない。穿刺不能時には臨床像、超音波、二重エネルギーCTを組み合わせる。

⚠️ 授業資料との差：授業は、生検がなければ典型的な関節炎の像に加え、コルヒチンcolchicine コルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン） で24時間以内に著明に軽快することも診断的としていた。現行の診断はMSU結晶 monosodium urate crystal MSU結晶（monosodium urate crystal） monosodium urate crystal（MSU結晶） の確認が基本で、コルヒチンcolchicine コルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン） への反応は他の炎症性関節炎 inflammatory arthritis 炎症性関節炎（inflammatory arthritis） inflammatory arthritis（炎症性関節炎） でも見られるため診断の根拠にしない。高尿酸血症hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症） だけで痛風と診断することも避ける。²

急性単関節炎 monoarthritis 単関節炎（monoarthritis） monoarthritis（単関節炎） の鑑別には、化膿性関節炎septic arthritis 化膿性関節炎（septic arthritis）septic arthritis（化膿性関節炎） のほか、足・踵・足首が赤く腫れる丹毒・蜂窩織炎erysipelas and cellulitis丹毒・蜂窩織炎（erysipelas and cellulitis）erysipelas and cellulitis（丹毒・蜂窩織炎）、下肢の発赤と腫脹を来す深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）、手指の変形を伴う関節リウマチ、ピロリン酸カルシウム結晶calcium pyrophosphate crystal ピロリン酸カルシウム結晶（calcium pyrophosphate crystal）calcium pyrophosphate crystal（ピロリン酸カルシウム結晶） による偽痛風pseudogout (calcium pyrophosphate deposition disease, CPPD)偽痛風（pseudogout (calcium pyrophosphate deposition disease, CPPD)）pseudogout (calcium pyrophosphate deposition disease, CPPD)（偽痛風）がある。腎・尿路に尿酸が沈着する病型（急性尿酸腎症、尿酸結石uric acid stone尿酸結石（uric acid stone）uric acid stone（尿酸結石）、家族性の尿酸性腎症）は痛風の尿酸沈着 urate deposition 尿酸沈着（urate deposition） urate deposition（尿酸沈着） 症の病型にまとめた。

治療

⚠️ 授業資料との差：授業は急性発作のコルヒチン colchicine コルヒチン（colchicine） colchicine（コルヒチン） を0.5 mgの1日3回投与のあとに0.5 mgと示し、長期管理で尿のアルカリ化 urinary alkalinization 尿のアルカリ化（urinary alkalinization） urinary alkalinization（尿のアルカリ化） を挙げ、血清尿酸の目標を<360または<300 µmol/Lとした。コルヒチンcolchicine コルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン） は米国・国内とも低用量法 low-dose method 低用量法（low-dose method） low-dose method（低用量法） が推奨され、授業の用量はこれより多い。腎・肝機能と併用薬（CYP3A4・P糖蛋白を阻害する薬）でも調整する。尿のアルカリ化urinary alkalinization 尿のアルカリ化（urinary alkalinization）urinary alkalinization（尿のアルカリ化） は、ACRが推奨しないのは尿酸排泄促進薬 uricosuric drug 尿酸排泄促進薬（uricosuric drug） uricosuric drug（尿酸排泄促進薬） を使う痛風患者に限った話で、尿酸結石uric acid stone 尿酸結石（uric acid stone）uric acid stone（尿酸結石） の溶解は別の話であり、国内の指針では尿路管理で必須とされるため、授業の記載は国内の診療としては誤りではない。目標は<360 µmol/L（<6 mg/dL）が基本で、<300 µmol/L（<5 mg/dL）は重症痛風の暫定目標にとどまる。現行の用量・基準は痛風ノートの急性発作の治療と国内の指針に沿った実践にある。³⁴

フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット）は尿酸排泄促進薬 uricosuric drug 尿酸排泄促進薬（uricosuric drug） uricosuric drug（尿酸排泄促進薬） ではなくキサンチンオキシダーゼ阻害薬 xanthine oxidase inhibitors キサンチンオキシダーゼ阻害薬（xanthine oxidase inhibitors） xanthine oxidase inhibitors（キサンチンオキシダーゼ阻害薬） である。心血管疾患を併存する痛風を対象としたCARES試験ではフェブキソスタット febuxostat フェブキソスタット（febuxostat） febuxostat（フェブキソスタット） 群で全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） と心血管死がアロプリノール allopurinol アロプリノール（allopurinol） allopurinol（アロプリノール） 群より多かったが、心血管リスク因子をもつ高齢者を追ったFAST試験では増加を認めず、結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） が割れているため第一選択はアロプリノール allopurinol アロプリノール（allopurinol） allopurinol（アロプリノール） のままである。⁵⁶ 診断・長期管理の詳細は痛風にまとめてある。ラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）は主に腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） の高尿酸血症 hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia） hyperuricemia（高尿酸血症） へ用い、通常の慢性痛 chronic pain 慢性痛（chronic pain） chronic pain（慢性痛） 風治療ではない。ロサルタンlosartanロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン）やフェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）の軽い尿酸低下作用は、適応のある併存症で活用し得るがULTの代替ではない。

鉄過剰症

鉄過剰は、遺伝性ヘモクロマトーシスhereditary hemochromatosis 遺伝性ヘモクロマトーシス（hereditary hemochromatosis）hereditary hemochromatosis（遺伝性ヘモクロマトーシス） の腸管吸収 intestinal absorption 腸管吸収（intestinal absorption） intestinal absorption（腸管吸収） 亢進と、反復輸血repeated transfusion反復輸血（repeated transfusion）repeated transfusion（反復輸血）・無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）・過剰な非経口鉄などによる二次性鉄過剰 secondary iron overload 二次性鉄過剰（secondary iron overload） secondary iron overload（二次性鉄過剰） に大別する。鉄は肝、膵、心、下垂体、関節、皮膚に蓄積して酸化障害 oxidative damage 酸化障害（oxidative damage） oxidative damage（酸化障害） を起こす。二次性には、慢性溶血chronic hemolysis 慢性溶血（chronic hemolysis）chronic hemolysis（慢性溶血） 性貧血、輸血や非経口鉄の補充、慢性肝疾患chronic liver disease慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患）、経口鉄の過剰摂取があり、まれに新生児の鉄過剰症 iron overload 鉄過剰症（iron overload） iron overload（鉄過剰症） や先天性無トランスフェリン transferrin トランスフェリン（transferrin） transferrin（トランスフェリン） 血症もある。遺伝的な吸収亢進による蓄積を「ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）」、赤血球の破壊亢進や輸血などで鉄が蓄積する病態を「ヘモジデローシスHemosiderosisヘモジデローシス（Hemosiderosis）Hemosiderosis（ヘモジデローシス）」と呼び分けることがある。

成人の体内鉄は約3～4 gで、1日に吸収される鉄も失われる鉄も1～2 mg程度と少なく、鉄を積極的に排泄する仕組みがない。そのため吸収がわずかに過剰な状態が数十年続くと蓄積し、肝・膵・心などの鉄が増えて臓器障害に至る。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepcidin'>ヘプシジン</span>不足／作用異常"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferroportin'>フェロポルチン</span>から鉄放出が持続"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal iron absorption'>腸管鉄吸収</span>と血中鉄増加"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transferrin'>トランスフェリン</span>飽和"]
    D --> E["肝・膵・心・下垂体へ沈着"]
    E --> F["線維化・糖尿病・心筋症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypogonadism'>性腺機能低下</span>"]

遺伝性ヘモクロマトーシス

欧州系集団ではHFE p.Cys282Tyrホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） が代表的で、ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）、ヘモジュベリンhemojuvelinヘモジュベリン（hemojuvelin）hemojuvelin（ヘモジュベリン）、トランスフェリン受容体transferrin receptor (TfR) トランスフェリン受容体（transferrin receptor (TfR)）transferrin receptor (TfR)（トランスフェリン受容体） 2、フェロポルチンferroportin フェロポルチン（ferroportin）ferroportin（フェロポルチン） などに関連する非HFE型もある。女性では月経・妊娠による鉄喪失のため発症が遅れやすいが、性差だけで除外しない。

HFE関連ヘモクロマトーシス hemochromatosis ヘモクロマトーシス（hemochromatosis） hemochromatosis（ヘモクロマトーシス） は浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） が低く、遺伝子型が陽性でも発症するとは限らない。北欧系の40〜69歳31,192人を平均12年追跡したコホートでは、C282Yホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） のうち、鉄過剰の証明とともに鉄過剰関連疾患 iron-overload-related disease 鉄過剰関連疾患（iron-overload-related disease） iron-overload-related disease（鉄過剰関連疾患） （肝硬変、肝線維化liver fibrosis肝線維化（liver fibrosis）liver fibrosis（肝線維化）、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）、トランスアミナーゼ上昇transaminase elevationトランスアミナーゼ上昇（transaminase elevation）transaminase elevation（トランスアミナーゼ上昇）、症候性ヘモクロマトーシス hemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis） hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）、第2・第3中手指節関節 metacarpophalangeal joint 中手指節関節（metacarpophalangeal joint） metacarpophalangeal joint（中手指節関節） の関節症 arthropathy 関節症（arthropathy） arthropathy（関節症） のいずれか）を満たした割合が、男性で28.4%（95%CI 18.8〜40.2）、女性で1.2%（95%CI 0.03〜6.5）にとどまった。⁷ 同じコホートでC282Yホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） は31,192人中 philtrum 人中（philtrum） philtrum（人中） 203人（約150人に1人）にみられ、遺伝子型の頻度に比べて顕在化する頻度は低い。⁷ 遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） の結果だけで瀉血 phlebotomy 瀉血（phlebotomy） phlebotomy（瀉血） を始めず、鉄過剰と臓器障害の実測を伴わせる。

⚠️ 授業資料との差：授業は、先天性ヘモクロマトーシス hemochromatosis ヘモクロマトーシス（hemochromatosis） hemochromatosis（ヘモクロマトーシス） の頻度をヘテロ接合体 heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote） heterozygote（ヘテロ接合体） 約10人に1人・ホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） 約200人に1人、発症者をホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） の約30%と示し、男性が女性の5～10倍と述べた。発症の割合は性別を分けて見る必要があり、上のコホートでは鉄過剰関連疾患 iron-overload-related disease 鉄過剰関連疾患（iron-overload-related disease） iron-overload-related disease（鉄過剰関連疾患） に至るのは男性で28.4%、女性で1.2%にすぎない。「ホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） の約30%が発症」という単一の数字は、この性差を覆い隠す粗い値として扱う。

疲労、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）・肝硬変、MCP関節metacarpophalangeal (MCP) joint MCP関節（metacarpophalangeal (MCP) joint）metacarpophalangeal (MCP) joint（MCP関節） 症、皮膚色素沈着cutaneous hyperpigmentation皮膚色素沈着（cutaneous hyperpigmentation）cutaneous hyperpigmentation（皮膚色素沈着）、糖尿病、心筋症・不整脈、下垂体性性腺機能低下 hypogonadism 性腺機能低下（hypogonadism） hypogonadism（性腺機能低下） を来す。肝硬変が成立すると鉄除去後も肝細胞癌サーベイランス HCC surveillance 肝細胞癌サーベイランス（HCC surveillance） HCC surveillance（肝細胞癌サーベイランス） が必要である。

治療

• 瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） が第一選択で、通常は500 mLを週1回程度から忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） に合わせて始め、ヘモグロビンを毎回確認する。フェリチンferritin フェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン） の目標は導入期 induction phase 導入期（induction phase） induction phase（導入期） で50 μg/L未満、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） で100 μg/L未満とし、過度の貧血を避ける⁸。
• 瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） 不能の重い貧血・輸血依存例ではデフェロキサミン deferoxamineデフェロキサミン（deferoxamine） deferoxamine（デフェロキサミン）、デフェラシロクスdeferasirox デフェラシロクス（deferasirox）deferasirox（デフェラシロクス） などの鉄キレート薬 iron chelators 鉄キレート薬（iron chelators） iron chelators（鉄キレート薬） を原因に応じて用いる。
• 鉄・ビタミンCサプリメント supplement サプリメント（supplement） supplement（サプリメント） を避け、肝障害があればアルコールを避ける。生の貝類 shellfish 貝類（shellfish） shellfish（貝類） によるビブリオ・バルニフィカスVibrio vulnificus バルニフィカス（Vibrio vulnificus）Vibrio vulnificus（バルニフィカス） 重症感染にも注意する。
• 極端な低鉄食だけでは病態を制御できず、治療的瀉血therapeutic phlebotomy 治療的瀉血（therapeutic phlebotomy）therapeutic phlebotomy（治療的瀉血） の代わりにならない。

Wilson病

ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） は常染色体潜性 autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性）ATP7B病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） により、銅copper 銅（copper）copper（銅） の胆汁排泄とセルロプラスミン ceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin） ceruloplasmin（セルロプラスミン） への組込みが障害される疾患である。肝、脳、角膜、血球、腎、骨などに銅 copper 銅（copper） copper（銅） が蓄積する。

flowchart TD
    A["ATP7B機能低下"] --> B["胆汁への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>排泄低下"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in the hepatocyte'>肝細胞内</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper accumulation'>銅蓄積</span>"]
    C --> D["肝障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>の血中放出"]
    D --> E["脳・角膜・腎・赤血球へ沈着"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropsychiatric symptoms'>神経精神症状</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Kayser-Fleischer ring'>KF輪</span>・溶血・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubular injury'>尿細管障害</span>"]

診断

単一検査では確定できない。セルロプラスミンceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン） 低値、24時間尿中銅 copper 銅（copper） copper（銅） 増加、細隙灯slit-lamp 細隙灯（slit-lamp）slit-lamp（細隙灯） によるカイザー・フライシャー輪 Kayser-Fleischer ringカイザー・フライシャー輪（Kayser-Fleischer ring） Kayser-Fleischer ring（カイザー・フライシャー輪）、肝銅定量hepatic copper quantification肝銅定量（hepatic copper quantification）hepatic copper quantification（肝銅定量）、遺伝学的検査をライプツィヒスコア Leipzig score ライプツィヒスコア（Leipzig score） Leipzig score（ライプツィヒスコア） などで統合する。血清総銅 copper 銅（copper） copper（銅） は、血中銅 copper 銅（copper） copper（銅） の大半を運ぶセルロプラスミン ceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin） ceruloplasmin（セルロプラスミン） が減るため、むしろ低値になりやすい。増えるのはセルロプラスミン ceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin） ceruloplasmin（セルロプラスミン） に結合しない銅 copper 銅（copper） copper（銅） （非セルロプラスミン結合銅non-ceruloplasmin-bound copper非セルロプラスミン結合銅（non-ceruloplasmin-bound copper）non-ceruloplasmin-bound copper（非セルロプラスミン結合銅））で、これが臓器障害の原因と考えられる。したがって「血清銅serum copper 血清銅（serum copper）serum copper（血清銅） 高値」を診断の条件にしない。セルロプラスミンceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン） は炎症、妊娠、他の肝不全でも変動し、正常でもウィルソン病 Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease） Wilson disease（ウィルソン病） を除外できない。家族内のスクリーニングも必要である。

近年は、非セルロプラスミン結合銅non-ceruloplasmin-bound copper 非セルロプラスミン結合銅（non-ceruloplasmin-bound copper）non-ceruloplasmin-bound copper（非セルロプラスミン結合銅） を反映する交換可能銅 copper 銅（copper） copper（銅） と、それを総血清銅 serum copper 血清銅（serum copper） serum copper（血清銅） で割った相対交換可能銅 copper 銅（copper） copper（銅） が診断指標として加わった。EASL-ERN 2025はライプツィヒスコア Leipzig score ライプツィヒスコア（Leipzig score） Leipzig score（ライプツィヒスコア） に加えて相対交換可能銅 copper 銅（copper） copper（銅） の測定を推奨する。⁹ 新規診断・未治療の13例を含む研究では、相対交換可能銅 copper 銅（copper） copper（銅） の中央値がウィルソン病 Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease） Wilson disease（ウィルソン病） で23.6%、それ以外で4.9%で、新規診断13例と非ウィルソン Wilson ウィルソン（Wilson） Wilson（ウィルソン） 肝疾患との比較では、相対交換可能銅 copper 銅（copper） copper（銅） 13.8%以上が感度100%・特異度99.6%、総血清銅 serum copper 血清銅（serum copper） serum copper（血清銅） 7.1 µmol/L以下が感度61.5%・特異度99.1%だった（対象が13例と少なく、感度100%は小さな標本での値である）。総血清銅 serum copper 血清銅（serum copper） serum copper（血清銅） は急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） で他の肝疾患より低く、解釈に注意が要る。¹⁰

⚠️ 授業資料との差：授業は検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） を「銅copper 銅（copper）copper（銅） 上昇、セルロプラスミンceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン） <0.2 g/L、24時間尿中銅 copper 銅（copper） copper（銅） >100 µg」と示した。上昇するのは尿中銅 urinary copper尿中銅（urinary copper） urinary copper（尿中銅）・肝銅 copper銅（copper） copper（銅）・非セルロプラスミン結合銅non-ceruloplasmin-bound copper 非セルロプラスミン結合銅（non-ceruloplasmin-bound copper）non-ceruloplasmin-bound copper（非セルロプラスミン結合銅） で、血清総銅 copper 銅（copper） copper（銅） は上がらず低くなりやすい。セルロプラスミンceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン） や尿中銅 urinary copper 尿中銅（urinary copper） urinary copper（尿中銅） の数値は単独で診断を確定する閾値ではなく、ライプツィヒスコアLeipzig score ライプツィヒスコア（Leipzig score）Leipzig score（ライプツィヒスコア） で点数化する材料の一つにすぎない。

ライプツィヒスコアLeipzig score ライプツィヒスコア（Leipzig score）Leipzig score（ライプツィヒスコア） は、標準的な診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） と表現型分類が無く遺伝子型・表現型の研究が進まないという問題意識から、2001年にライプツィヒで開かれた第8回国際ウィルソン病 Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease） Wilson disease（ウィルソン病）・メンケス病Menkes disease メンケス病（Menkes disease）Menkes disease（メンケス病） 会議のワーキングパーティで合意されたものである。その前提として、ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） を100%の確実さで確定または除外できる単独の検査は存在しないと明記されている。神経症状を伴う例の診断は容易だが、非神経型（肝型）では難しい。ATP7Bには200を超える病因変異があり、大半は単一家系にしか見られない。白人ではH1069Q、3400delC、2299insC、日本・中国・韓国ではR778Lが比較的多い。¹¹ セルロプラスミンceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン） 低値は点数化される「陽性所見の1つ」にすぎず、単独の診断根拠ではない。

治療

• 症候性ではD-ペニシラミン D-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine） D-penicillamine（ペニシラミン） またはトリエンチン trientine トリエンチン（trientine） trientine（トリエンチン） で銅 copper 銅（copper） copper（銅） を尿中へ排泄させる。神経症状は導入時に一過性悪化し得るため専門管理する。D-ペニシラミン D-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine） D-penicillamine（ペニシラミン） はビタミンB6の欠乏を招くため、通常ビタミンB6を併用する。EASL-ERN 2025の抄録 abstract 抄録（abstract） abstract（抄録） が薬物療法として挙げるのはペニシラミン D-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine） D-penicillamine（ペニシラミン）・トリエンチンtrientineトリエンチン（trientine）trientine（トリエンチン）・亜鉛zinc 亜鉛（zinc）zinc（亜鉛） 塩で、キレート薬chelating agent キレート薬（chelating agent）chelating agent（キレート薬） として知られるテトラチオモリブデン酸は含まれない。標準治療の外にある研究段階の薬として扱う。⁹
• 亜鉛zinc 亜鉛（zinc）zinc（亜鉛） は腸管でメタロチオネイン metallothionein メタロチオネイン（metallothionein） metallothionein（メタロチオネイン） を誘導して銅 copper 銅（copper） copper（銅） 吸収を抑え、無症候例や維持療法などで用いる。有意な肝障害ではキレート薬 chelating agent キレート薬（chelating agent） chelating agent（キレート薬） が推奨される。⁹
  • ⚠️ 日本の解説との差：日本の診療ガイドラインを踏まえた解説（清水、2019）は、肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） のみで臨床的に無症状の例から代償性肝硬変までは酢酸亜鉛 zinc 亜鉛（zinc） zinc（亜鉛） 単剤、神経症状には塩酸 hydrochloric acid (HCl) 塩酸（hydrochloric acid (HCl)） hydrochloric acid (HCl)（塩酸） トリエンチン trientine トリエンチン（trientine） trientine（トリエンチン） 単剤、非代償性肝硬変decompensated cirrhosis 非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変） は銅 copper 銅（copper） copper（銅） キレート薬 chelating agent キレート薬（chelating agent） chelating agent（キレート薬） （副作用の少ない塩酸 hydrochloric acid (HCl) 塩酸（hydrochloric acid (HCl)） hydrochloric acid (HCl)（塩酸） トリエンチン trientine トリエンチン（trientine） trientine（トリエンチン） を推奨）と亜鉛 zinc 亜鉛（zinc） zinc（亜鉛） 薬の併用を勧める。¹² 別の解説（原田、2015）は、亜鉛zinc 亜鉛（zinc）zinc（亜鉛） はキレート chelation キレート（chelation） chelation（キレート） 作用がなく、症状があり体内に銅 copper 銅（copper） copper（銅） が過剰に蓄積した患者の第一選択にはならず、無症状の例や維持療法に使うとし、銅copper 銅（copper）copper（銅） キレート薬 chelating agent キレート薬（chelating agent） chelating agent（キレート薬） の第一選択はD-ペニシラミン D-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine） D-penicillamine（ペニシラミン） （ビタミンB6を併用）とする。¹³ 日本ではD-ペニシラミン D-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine） D-penicillamine（ペニシラミン） が従来の第1次選択薬だが副作用が20～25%に出る（清水、2019）。日本の解説の間でも、肝障害が軽い例での亜鉛 zinc 亜鉛（zinc） zinc（亜鉛） 単剤の位置づけが異なる。
• 治療は原則生涯継続し、尿中銅urinary copper尿中銅（urinary copper）urinary copper（尿中銅）、肝機能、血算、腎・神経所見neurological findings 神経所見（neurological findings）neurological findings（神経所見） で効果と過治療を監視する。
• 肝、貝類shellfish 貝類（shellfish）shellfish（貝類） （牡蠣）、きのこ、ナッツ、ココア、チョコレートなど銅 copper 銅（copper） copper（銅） の多い食品を治療初期に控えるが、食事だけで治療しない。
• ⚠️ ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） による急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） または非代償性肝硬変 decompensated cirrhosis 非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis） decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変） では、緊急に肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） 施設へ紹介し、移植までのつなぎとして血漿交換 therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE） therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） などを用いる。

ポルフィリン症

ポルフィリン症porphyriaポルフィリン症（porphyria）porphyria（ポルフィリン症）はヘム合成 heme synthesis ヘム合成（heme synthesis） heme synthesis（ヘム合成） 酵素の異常により、ポルフィリン前駆体porphyrin precursor ポルフィリン前駆体（porphyrin precursor）porphyrin precursor（ポルフィリン前駆体） またはポルフィリン porphyrin ポルフィリン（porphyrin） porphyrin（ポルフィリン） が蓄積する疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） である。急性肝性ポルフィリン症acute hepatic porphyria 急性肝性ポルフィリン症（acute hepatic porphyria）acute hepatic porphyria（急性肝性ポルフィリン症） では神経内臓発作 neurovisceral attack神経内臓発作（neurovisceral attack） neurovisceral attack（神経内臓発作）、皮膚型では光線過敏 photosensitivity 光線過敏（photosensitivity） photosensitivity（光線過敏） が中心となる。

薬剤、アルコール、絶食・低炭水化物、感染、手術、性ホルモン変動などが急性発作を誘発する。

ポルフィリン症の診断

原因不明の激しい腹痛に自律神経・神経症状を伴うときは、発作中の随時尿 spot urine (sample) 随時尿（spot urine (sample)） spot urine (sample)（随時尿） 1検体で、ポルフォビリノーゲンporphobilinogen ポルフォビリノーゲン（porphobilinogen）porphobilinogen（ポルフォビリノーゲン） （PBG）とδ-アミノレブリン酸 delta-aminolevulinic acid δ-アミノレブリン酸（delta-aminolevulinic acid） delta-aminolevulinic acid（δ-アミノレブリン酸） （ALA）をクレアチニン補正 creatinine correction クレアチニン補正（creatinine correction） creatinine correction（クレアチニン補正） で測る。急性肝性ポルフィリン症acute hepatic porphyria 急性肝性ポルフィリン症（acute hepatic porphyria）acute hepatic porphyria（急性肝性ポルフィリン症） （AIP、異型ポルフィリン症variegate porphyria異型ポルフィリン症（variegate porphyria）variegate porphyria（異型ポルフィリン症）、遺伝性コプロポルフィリン症hereditary coproporphyria遺伝性コプロポルフィリン症（hereditary coproporphyria）hereditary coproporphyria（遺伝性コプロポルフィリン症））の急性発作では尿PBGが必ず上昇するので、著明高値markedly elevated 著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値） を示せば診断はその場で確定でき、同じ検体をPBG・ALA・総ポルフィリン porphyrin ポルフィリン（porphyrin） porphyrin（ポルフィリン） の定量用に取り置く。¹⁴ Watson-Schwartz反応のような定性・半定量スクリーニングは、陽性でもそこで止めずに、できるだけ早く定量PBGで追認する。重症例では検査結果を待って治療を遅らせない。¹⁵ 著明高値markedly elevated 著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値） なら血液・尿・便のポルフィリン porphyrin ポルフィリン（porphyrin） porphyrin（ポルフィリン） パターンで型を判定し、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） で確定と家族評価を行う。高値でなければ他の急性腹症 acute abdomen 急性腹症（acute abdomen） acute abdomen（急性腹症） や中毒を再評価する。

AIPの遺伝子保有頻度は白人で約1600人に1人と従来の推定より高いが、臨床的浸透率clinical penetrance 臨床的浸透率（clinical penetrance）clinical penetrance（臨床的浸透率） は約2〜3%にとどまり、発作の大半は14〜45歳の女性に起こる。反復発作例の約20%は慢性疼痛などの持続症状へ移行する。¹⁶ 皮膚型では、血漿・尿・便のポルフィリン分画 porphyrin fractionation ポルフィリン分画（porphyrin fractionation） porphyrin fractionation（ポルフィリン分画） を病型に応じて測る。PCTではフェリチン ferritinフェリチン（ferritin） ferritin（フェリチン）、トランスフェリン飽和度transferrin saturation, TSATトランスフェリン飽和度（transferrin saturation, TSAT）transferrin saturation, TSAT（トランスフェリン飽和度）、HCV、HIV、アルコール、エストロゲン、HFE関連の鉄過剰を評価する。

急性発作の治療

誘因薬を中止し、入院して疼痛、悪心、低Na血症、血圧、痙攣、呼吸筋力respiratory muscle strength 呼吸筋力（respiratory muscle strength）respiratory muscle strength（呼吸筋力） を監視する。中等症〜重症、神経症状、持続する発作には静注ヘミン hemin ヘミン（hemin） hemin（ヘミン） を速やかに用いる。炭水化物負荷（ブドウ糖静注）が単独で適切なのは、軽度の疼痛のみで麻痺も低Na血症もない軽症発作か、ヘミンhemin ヘミン（hemin）hemin（ヘミン） が手元に届くまでのつなぎに限られ、重症発作の代替ではない。¹⁴ 薬剤の安全性は専門のデータベースで確認する。

反復発作では、肝細胞のALAS1 mRNAを標的とするRNAi製剤ギボシランを専門施設で検討し、肝・腎有害事象とホモシステイン homocysteine ホモシステイン（homocysteine） homocysteine（ホモシステイン） を監視する。第3相ENVISION試験（94例）では2.5 mg/kgを月1回6か月皮下投与 subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与） し、AIP 89例の年間複合発作率がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） の12.5に対し3.2と74%低下したが、この上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） は肝・腎有害事象の増加を伴っていた。¹⁷

晩発性皮膚ポルフィリン症の治療

誘因を除き、通常は少量反復瀉血 small-volume repeated phlebotomy 少量反復瀉血（small-volume repeated phlebotomy） small-volume repeated phlebotomy（少量反復瀉血） で鉄を減らす。瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） に適さない例では低用量ヒドロキシクロロキン hydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ） hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） を用いる。前向きのパイロット研究では、連続48例の背景因子を解析し、血漿ポルフィリン porphyrin ポルフィリン（porphyrin） porphyrin（ポルフィリン） 正常化（寛解）までの期間は、瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） （450 mLを2週ごとに血清フェリチン serum ferritin 血清フェリチン（serum ferritin） serum ferritin（血清フェリチン） 20 ng/mLまで）17例とヒドロキシクロロキン hydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ） hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） （100 mgを週2回、血漿ポルフィリン porphyrin ポルフィリン（porphyrin） porphyrin（ポルフィリン） 正常化後1か月以上まで）13例の比較で、中央値が6.9か月対6.1か月と有意差がなかった。例数が少なく非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） の確定には至っていないが、瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） が難しい例でヒドロキシクロロキン hydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ） hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） を選ぶ根拠になる。¹⁸ 日本では、ヒドロキシクロロキンhydroxychloroquine, HCQ ヒドロキシクロロキン（hydroxychloroquine, HCQ）hydroxychloroquine, HCQ（ヒドロキシクロロキン） （プラケニル錠200 mg）の効能は皮膚エリテマトーデス cutaneous lupus erythematosus, CLE 皮膚エリテマトーデス（cutaneous lupus erythematosus, CLE） cutaneous lupus erythematosus, CLE（皮膚エリテマトーデス） と全身性エリテマトーデス systemic lupus erythematosus, SLE 全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE） systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス） だけで、晩発性皮膚ポルフィリン症porphyria cutanea tarda 晩発性皮膚ポルフィリン症（porphyria cutanea tarda）porphyria cutanea tarda（晩発性皮膚ポルフィリン症） は適応外である。¹⁹ 日光防護と、HCV・HIV・鉄過剰など基礎疾患の治療を並行する。

尿素サイクル異常症（OTC欠損症）

肝機能がほぼ保たれているのに高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） で意識障害や行動異常を来すときは、肝不全（急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） の管理）より先に尿素サイクル異常症urea cycle disorder尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症）を疑う。尿素サイクルは、タンパク質の分解で生じるアンモニアの窒素を肝で尿素に変えて排泄する回路で、その酵素や輸送体の先天異常 congenital anomalies 先天異常（congenital anomalies） congenital anomalies（先天異常） が高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） を起こす。回路の機序はアンモニアの排泄にあり、ここでは診断と急性期の動きに絞る。

病態と頻度

尿素サイクル異常症urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder）urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） は8つの欠損（NAGS、CPS1、OTC、シトリンcitrinシトリン（citrin）citrin（シトリン）、ASS1、ASL、ARG1、ORNT1）から成り、OTC欠損症ornithine transcarbamylase deficiencyOTC欠損症（ornithine transcarbamylase deficiency）ornithine transcarbamylase deficiency（OTC欠損症）だけがX連鎖で最も多く、他はすべて常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） である。全体の頻度は少なくとも3.5万〜5.2万人に1人、OTC欠損症ornithine transcarbamylase deficiency OTC欠損症（ornithine transcarbamylase deficiency）ornithine transcarbamylase deficiency（OTC欠損症） は5.65万人に1人と推定される。²⁰ OTC欠損症ornithine transcarbamylase deficiency OTC欠損症（ornithine transcarbamylase deficiency）ornithine transcarbamylase deficiency（OTC欠損症） の初期の推定（1.4万人に1人）はその後の調査（イタリア7万人、フィンランド6.2万人、オーストラリア7.7万人に1人）より高かった。²¹ 国内ではOTC欠損症 ornithine transcarbamylase deficiency OTC欠損症（ornithine transcarbamylase deficiency） ornithine transcarbamylase deficiency（OTC欠損症） が約8万人に1人で、本邦で出会う尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） は圧倒的にOTC欠損症 ornithine transcarbamylase deficiency OTC欠損症（ornithine transcarbamylase deficiency） ornithine transcarbamylase deficiency（OTC欠損症） が多い。²²

flowchart TD
    A["タンパク質・アミノ酸の分解<br>アンモニアが生じる"] --> B["ミトコンドリア：CPS1<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbamoyl phosphate'>カルバミルリン酸</span>を生成"]
    B --> C["OTC：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbamoyl phosphate'>カルバミルリン酸</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>から<br>シトルリンを生成"]
    C --> D["細胞質：ASS1・ASLを経て<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>を生成"]
    D --> E["ARG1：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>から<br>尿素と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>を生成"]
    C --> F["OTCが欠けると：<br>アンモニアが蓄積し脳症、シトルリンは低下"]
    F --> G["行き場を失った<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbamoyl phosphate'>カルバミルリン酸</span>が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrimidine synthesis'>ピリミジン合成</span>へ流れ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary orotic acid'>尿中オロト酸</span>が増加"]

臨床像

高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） は脳幹への作用による過換気 hyperventilation 過換気（hyperventilation） hyperventilation（過換気） から呼吸性アルカローシス respiratory alkalosis 呼吸性アルカローシス（respiratory alkalosis） respiratory alkalosis（呼吸性アルカローシス） を来し、アニオンギャップanion gap アニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ） 開大の代謝性アシドーシスは通常伴わない。縫合が閉じた小児や成人では脳浮腫による急速な神経学的 neurological 神経学的（neurological） neurological（神経学的） 悪化の危険が高く、急性肝不全acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全） のような像で初発することもある。²⁰

国内の遅発発症 late onset 遅発発症（late onset） late onset（遅発発症） の女性は必ずしも軽症とは限らず、OTC欠損症ornithine transcarbamylase deficiency OTC欠損症（ornithine transcarbamylase deficiency）ornithine transcarbamylase deficiency（OTC欠損症） の女児が肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） を契機に見つかることもある。²²

診断

肝機能が正常な高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） では、血液ガス、アニオンギャップanion gapアニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ）、血糖、ケトン体で他の原因を絞り込み、血漿アミノ酸plasma amino acids 血漿アミノ酸（plasma amino acids）plasma amino acids（血漿アミノ酸） と尿中オロト酸 urinary orotic acid 尿中オロト酸（urinary orotic acid） urinary orotic acid（尿中オロト酸） で尿素サイクルのどこが障害されているかを推定する。国内の目安は、血中アンモニア高値（新生児で>200 µg/dL＝120 µmol/L、乳児期以降で>100 µg/dL＝60 µmol/L）、アニオンギャップanion gap アニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ） 正常（<20）、血糖正常、BUN低下である。²²

flowchart TD
    A["肝機能が正常な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperammonemia'>高アンモニア血症</span>"] --> B["血液ガス・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anion gap'>アニオンギャップ</span>・血糖・ケトン体"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='respiratory alkalosis'>呼吸性アルカローシス</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='anion gap'>アニオンギャップ</span>正常・血糖正常"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma amino acids'>血漿アミノ酸</span>"]
    D --> E["グルタミン高値・シトルリン著明低値"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary orotic acid'>尿中オロト酸</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine transcarbamylase deficiency'>OTC欠損症</span>"]
    F --> H["正常〜低値：CPS1・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='N-acetylglutamate synthase deficiency'>NAGS欠損症</span>"]
    D --> I["シトルリン高値：ASS1・ASL欠損<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>高値：ARG1欠損"]

• 血漿グルタミン高値（概ね800 µmol/L超）と著明なシトルリン低値の組合せは、NAGS・CPS1・OTCの回路の入口側 oral side (proximal, toward the mouth) 口側（oral side (proximal, toward the mouth)） oral side (proximal, toward the mouth)（口側） の欠損を示す。尿中オロト酸urinary orotic acid 尿中オロト酸（urinary orotic acid）urinary orotic acid（尿中オロト酸） は随時尿 spot urine (sample) 随時尿（spot urine (sample)） spot urine (sample)（随時尿） でクレアチニン当たり20 µmol/mmol以上に上がる。²¹
• 脂肪酸酸化異常症fatty acid oxidation disorder 脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder）fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症） （特異的アシルカルニチン acylcarnitine アシルカルニチン（acylcarnitine） acylcarnitine（アシルカルニチン） 上昇）、有機酸血症organic acidemia 有機酸血症（organic acidemia）organic acidemia（有機酸血症） （代謝性アシドーシス）、高インスリン血症hyperinsulinemia 高インスリン血症（hyperinsulinemia）hyperinsulinemia（高インスリン血症） 性高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） （低血糖）、新生児一過性高アンモニア血症transient hyperammonemia of the newborn 新生児一過性高アンモニア血症（transient hyperammonemia of the newborn）transient hyperammonemia of the newborn（新生児一過性高アンモニア血症） は、代謝性アシドーシスや低血糖の有無で見分ける。²⁰
• 確定は遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） で、シークエンスsequence シークエンス（sequence）sequence（シークエンス） で約8割、欠失・重複解析でさらに5～10%の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が見つかる。通常時のオロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） が正常か境界で遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） も正常の部分欠損 partial deficiency 部分欠損（partial deficiency） partial deficiency（部分欠損） が疑わしいときは、アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） を単回投与して6時間ごと4回・計24時間の尿のオロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） を測る負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） が診断に役立つ。負荷後にクレアチニン当たり20 µmol/mmol以上へ著明に増えれば診断的だが、国内の指針は偽陰性も少なくないとする。²¹²² アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） の代謝物がピリミジン合成 pyrimidine synthesis ピリミジン合成（pyrimidine synthesis） pyrimidine synthesis（ピリミジン合成） の酵素を阻害し、オロト酸orotate オロト酸（orotate）orotate（オロト酸） が蓄積しやすくなることが原理である。
• 家族の評価では、新生変異de novo variant 新生変異（de novo variant）de novo variant（新生変異） が女性発端者 proband 発端者（proband） proband（発端者） の67%・男性発端者 proband 発端者（proband） proband（発端者） の26%にあり、保因者の女性にはオロト酸 orotate オロト酸（orotate） orotate（オロト酸） の測定を使う。²¹

急性期の治療

高アンモニア血症hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症） の急性期は、アンモニアを下げながら新たな産生を止める。先天代謝異常inborn error of metabolism 先天代謝異常（inborn error of metabolism）inborn error of metabolism（先天代謝異常） を疑う状況と初期評価の数値表（検体の扱いと対応の緊急度 urgency緊急度（urgency） urgency（緊急度））に沿って、診断を待たずに始める。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperammonemia'>高アンモニア血症</span>を確認"] --> B["タンパクを一時中止し<br>非タンパク源でエネルギーを確保"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nitrogen-scavenging agents'>窒素除去薬</span>を投与"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>・シトルリンで回路を補う"]
    D --> E{"数値・意識障害・低下の速さ"}
    E -->|"基準を超える"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blood purification therapy'>血液浄化療法</span>"]
    E -->|"低下する"| G["食事・薬物の維持療法へ"]

N-アセチルグルタミン酸N-acetylglutamate N-アセチルグルタミン酸（N-acetylglutamate）N-acetylglutamate（N-アセチルグルタミン酸） が不足するNAGS欠損症 N-acetylglutamate synthase deficiency NAGS欠損症（N-acetylglutamate synthase deficiency） N-acetylglutamate synthase deficiency（NAGS欠損症） ではカルグルミン酸carglumic acidカルグルミン酸（carglumic acid）carglumic acid（カルグルミン酸）が急性期の第一選択になる。²⁰

窒素除去薬nitrogen-scavenging agents 窒素除去薬（nitrogen-scavenging agents）nitrogen-scavenging agents（窒素除去薬） の副作用は嘔吐、低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症）、高血糖、痙攣などで、静注の配合薬はナトリウム負荷 sodium load ナトリウム負荷（sodium load） sodium load（ナトリウム負荷） も大きい（米国の添付文書で1 mL当たりナトリウム30.5 mg）。過量では代謝性アシドーシス、過換気hyperventilation過換気（hyperventilation）hyperventilation（過換気）、高ナトリウム血症hypernatremia高ナトリウム血症（hypernatremia）hypernatremia（高ナトリウム血症）、脳症が起こる。授業も副作用（嘔吐・食欲低下・ナトリウム負荷sodium loadナトリウム負荷（sodium load）sodium load（ナトリウム負荷））と過量（代謝性アシドーシス・脳浮腫・低血圧）に触れている。²³ 窒素除去薬nitrogen-scavenging agents 窒素除去薬（nitrogen-scavenging agents）nitrogen-scavenging agents（窒素除去薬） の投与中に痙攣が出たときはベンゾジアゼピン（授業はクロナゼパム clonazepamクロナゼパム（clonazepam） clonazepam（クロナゼパム））を使い、バルプロ酸は避ける。授業が挙げる嘔吐への制吐薬 antiemetics 制吐薬（antiemetics） antiemetics（制吐薬） （オンダンセトロンondansetronオンダンセトロン（ondansetron）ondansetron（オンダンセトロン））は対症療法である。

⚠️ 授業資料との差：授業は血中アンモニア>180 µmol/Lで中心静脈路 central venous line中心静脈路（central venous line） central venous line（中心静脈路）、>400 µmol/Lで透析を勧め、安息香酸ナトリウムsodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） を250～500 mg/kgとした。国内の指針は、425 µg/dL（250 µmol/L）以上850 µg/dL未満で血液浄化 blood purification 血液浄化（blood purification） blood purification（血液浄化） の準備を進め、850 µg/dL（500 µmol/L）を超える場合、意識障害が強い場合、治療を2～3時間行っても50 µg/dL（30 µmol/L）以上下がらない場合に緊急で血液浄化 blood purification 血液浄化（blood purification） blood purification（血液浄化） を行うとする。授業の透析の閾値400 µmol/Lは、準備の目安（250 µmol/L）より高く緊急の基準（500 µmol/L）より低い中途の値で、そのまま覚えない。安息香酸ナトリウムsodium benzoate 安息香酸ナトリウム（sodium benzoate）sodium benzoate（安息香酸ナトリウム） は、国内の指針では通常100～250 mg/kg/日で、急性期のクライシスで制御できない場合に限り効果と副作用を勘案して500 mg/kg/日（最初の1時間に250 mg/kg、残りの23時間に250 mg/kg）まで増量でき、250 mg/kg/日を超えると肝障害が多いとされる。授業の500 mg/kgはこの急性期の上限に当たる値で、日常の用量ではない。血液浄化blood purification 血液浄化（blood purification）blood purification（血液浄化） は、425 µg/dL（250 µmol/L）以上850 µg/dL未満でも血液透析 hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析） を行える準備をしながら薬物療法を行い、3～6時間後の治療反応性（血中アンモニア値）をもとに血液透析 hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析） の必要性を決めるとも記され、上の「2～3時間行っても50 µg/dL以上下がらない」緊急の基準と併せて読む。米国のGeneReviewsは負荷量と24時間の維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） を各250 mg/kg（体重20 kg以下）とする。発症時のアンモニア最高値が600 µg/dL（360 µmol/L）以上は精神神経発達の予後不良の目安である。²²²⁰

慢性期と再発予防

• 誘因を避ける。絶食、感染、外傷、手術、出産などの異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） と高タンパク食は発作につながる。バルプロ酸、ハロペリドールhaloperidolハロペリドール（haloperidol）haloperidol（ハロペリドール）、全身性副腎皮質ステロイドsystemic corticosteroid 全身性副腎皮質ステロイド（systemic corticosteroid）systemic corticosteroid（全身性副腎皮質ステロイド） はOTC欠損症 ornithine transcarbamylase deficiency OTC欠損症（ornithine transcarbamylase deficiency） ornithine transcarbamylase deficiency（OTC欠損症） 患者で避ける薬に挙げられる。バルプロ酸はカルバミルリン酸合成酵素 carbamoyl phosphate synthetase カルバミルリン酸合成酵素（carbamoyl phosphate synthetase） carbamoyl phosphate synthetase（カルバミルリン酸合成酵素） の補因子であるN-アセチルグルタミン酸 N-acetylglutamate N-アセチルグルタミン酸（N-acetylglutamate） N-acetylglutamate（N-アセチルグルタミン酸） の合成を阻害して尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） を悪化させ、ステロイドはタンパク異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） でアンモニアを上げる。²¹²³
• 生涯の低タンパク食を基本に、窒素除去薬nitrogen-scavenging agents 窒素除去薬（nitrogen-scavenging agents）nitrogen-scavenging agents（窒素除去薬） とアルギニン arginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン）・シトルリンの補充を続ける。体重25 kg未満の小児の長期治療の例は、フェニル酪酸ナトリウムsodium phenylbutyrate フェニル酪酸ナトリウム（sodium phenylbutyrate）sodium phenylbutyrate（フェニル酪酸ナトリウム） 450～600 mg/kg/日とL-シトルリン L-citrulline L-シトルリン（L-citrulline） L-citrulline（L-シトルリン） 170 mg/kg/日である。開始時は血漿アンモニアとアミノ酸を2週ごとに測り、徐々に間隔を延ばす。²¹
• 重症の新生児期発症型 neonatal-onset form 新生児期発症型（neonatal-onset form） neonatal-onset form（新生児期発症型） は、発作の反復と神経発達の悪化を防ぐため通常生後6か月までに肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） を行う。部分欠損partial deficiency 部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損） で発作を頻回に繰り返す例でも肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） を検討する。家族内の解析で出生直後から介入して重い高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） を避けられた例では、乳児期の肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） で長期の神経発達の予後が期待できる。²¹²² 遺伝子治療は研究段階で、標準治療ではない。

まとめ

• 高尿酸血症hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症） は痛風と同義ではなく、関節液joint fluid 関節液（joint fluid）joint fluid（関節液） 中MSU結晶 monosodium urate crystal MSU結晶（monosodium urate crystal） monosodium urate crystal（MSU結晶） の確認が診断の基本である。
• 痛風はアロプリノール allopurinol アロプリノール（allopurinol） allopurinol（アロプリノール） 低用量開始・漸増による目標値治療を基本とし、フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） もキサンチンオキシダーゼ阻害薬 xanthine oxidase inhibitors キサンチンオキシダーゼ阻害薬（xanthine oxidase inhibitors） xanthine oxidase inhibitors（キサンチンオキシダーゼ阻害薬） である。³²⁴
• ヘモクロマトーシスhemochromatosis ヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス） はTSAT・フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）、遺伝学、MRI、臓器障害を統合し、瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） で鉄を除く。
• ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） はセルロプラスミン ceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin） ceruloplasmin（セルロプラスミン） だけで決めず、複数検査を統合して生涯の除銅 copper 銅（copper） copper（銅） 治療を行う。血清総銅 copper 銅（copper） copper（銅） は上がらず低くなりやすく、増えるのは非セルロプラスミン結合銅 non-ceruloplasmin-bound copper非セルロプラスミン結合銅（non-ceruloplasmin-bound copper） non-ceruloplasmin-bound copper（非セルロプラスミン結合銅）・尿中銅urinary copper尿中銅（urinary copper）urinary copper（尿中銅）・肝銅 copper 銅（copper） copper（銅） である。
• 急性ポルフィリン症acute porphyria 急性ポルフィリン症（acute porphyria）acute porphyria（急性ポルフィリン症） の腹痛発作は、発作中の随時尿 spot urine (sample) 随時尿（spot urine (sample)） spot urine (sample)（随時尿） PBGで診断し、重症例は静注ヘミン hemin ヘミン（hemin） hemin（ヘミン） を検査結果を待たずに始める。
• 肝機能が正常な高アンモニア血症 hyperammonemia 高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症） は尿素サイクル異常症 urea cycle disorder 尿素サイクル異常症（urea cycle disorder） urea cycle disorder（尿素サイクル異常症） を疑う。呼吸性アルカローシスrespiratory alkalosis呼吸性アルカローシス（respiratory alkalosis）respiratory alkalosis（呼吸性アルカローシス）・アニオンギャップanion gap アニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ） 正常・血糖正常で、血漿シトルリン低値と尿中オロト酸 urinary orotic acid 尿中オロト酸（urinary orotic acid） urinary orotic acid（尿中オロト酸） 高値ならOTC欠損症 ornithine transcarbamylase deficiency OTC欠損症（ornithine transcarbamylase deficiency） ornithine transcarbamylase deficiency（OTC欠損症） （X連鎖）で、女性保因者female carrier 女性保因者（female carrier）female carrier（女性保因者） も発症しうる。急性期はタンパクを一時中止して異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を止め、窒素除去薬nitrogen-scavenging agents 窒素除去薬（nitrogen-scavenging agents）nitrogen-scavenging agents（窒素除去薬） とアルギニン arginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)） arginine (Arg)（アルギニン）・シトルリンを使い、数値や意識障害の基準で血液浄化 blood purification 血液浄化（blood purification） blood purification（血液浄化） へ進む。