プリン・鉄・銅代謝および希少代謝疾患

🧠 全体像：尿酸、鉄、銅copper 銅（copper）copper（銅） はいずれも「産生・吸収」と「排泄・再利用」の釣り合いが崩れると組織に蓄積する。検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） だけで病名を決めず、結晶または臓器鉄・銅copper 銅（copper）copper（銅） の存在と臓器障害を結びつけて診断する。

プリン代謝と尿酸

ヒトではプリン塩基 purine base プリン塩基（purine base） purine base（プリン塩基） はヒポキサンチン hypoxanthineヒポキサンチン（hypoxanthine） hypoxanthine（ヒポキサンチン）、キサンチンxanthine キサンチン（xanthine）xanthine（キサンチン） を経てキサンチンオキシダーゼ xanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase） xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） により尿酸となる。プリン供給の多くは細胞・核酸代謝に由来し、食事由来は一部である。尿酸は腎と腸から排泄され、腎近位尿細管renal proximal tubule 腎近位尿細管（renal proximal tubule）renal proximal tubule（腎近位尿細管） では濾過後に再吸収・分泌・再吸収を受けるため、輸送体や腎機能の影響が大きい。

flowchart TD
    A["核酸分解・新規合成<br>食事性プリン"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxanthine'>ヒポキサンチン</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine'>キサンチン</span>"]
    C --> D["尿酸"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal excretion (renal elimination)'>腎排泄</span>"]
    D --> F["腸管排泄"]
    B --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase'>HGPRT</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salvage pathway'>サルベージ経路</span><br>IMPなどのヌクレオチドへ再利用"]

血清尿酸の基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） は検査室・性別で異なる。尿酸塩の溶解限界はおよそ6.8 mg/dL（約404 μmol/L）だが、温度、pH、局所環境local environment 局所環境（local environment）local environment（局所環境） で結晶化 crystallization 結晶化（crystallization） crystallization（結晶化） は変わるため、「480 μmol/Lを超えれば必ず沈着する」という固定閾値ではない。

レッシュ・ナイハン症候群

レッシュ・ナイハン症候群Lesch-Nyhan syndrome レッシュ・ナイハン症候群（Lesch-Nyhan syndrome）Lesch-Nyhan syndrome（レッシュ・ナイハン症候群） はX連鎖性HPRT1病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） によるヒポキサンチン hypoxanthineヒポキサンチン（hypoxanthine） hypoxanthine（ヒポキサンチン）・グアニンguanine グアニン（guanine）guanine（グアニン） ホスホリボシルトランスフェラーゼ（hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase：HGPRTHGPRT（hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase））欠損である。サルベージ経路salvage pathway サルベージ経路（salvage pathway）salvage pathway（サルベージ経路） が失われ、新規プリン合成 purine synthesis プリン合成（purine synthesis） purine synthesis（プリン合成） と尿酸産生が増える。

• 高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）、尿酸結石uric acid stone尿酸結石（uric acid stone）uric acid stone（尿酸結石）・橙色砂状尿orange sand urine橙色砂状尿（orange sand urine）orange sand urine（橙色砂状尿）、腎障害
• ジストニアdystonia ジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア） などの運動障害、発達・知的障害、特徴的な自傷行動 self-injurious behavior自傷行動（self-injurious behavior） self-injurious behavior（自傷行動）
• 大球性貧血macrocytic anemia 大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血） を伴うことがあるが、ビタミンB12欠乏が疾患の定義ではない
• 尿酸低下療法urate-lowering therapy 尿酸低下療法（urate-lowering therapy）urate-lowering therapy（尿酸低下療法） は腎合併症を減らすが、神経症状には別途多職種支援 multidisciplinary support 多職種支援（multidisciplinary support） multidisciplinary support（多職種支援） が必要

高尿酸血症と痛風

高尿酸血症hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症） は検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） であり、痛風は尿酸一ナトリウム結晶 monosodium urate, MSU 尿酸一ナトリウム結晶（monosodium urate, MSU） monosodium urate, MSU（尿酸一ナトリウム結晶） に対する炎症性疾患である。両者は同義ではなく、急性発作中の血清尿酸は正常のこともある。

flowchart TD
    A["持続する尿酸<span class='jp-term jp-term-diagram' title='supersaturation'>過飽和</span>"] --> B["低温・pH・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='local environment'>局所環境</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monosodium urate crystal'>MSU結晶</span>化"]
    B --> C["マクロファージが結晶を貪食"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='NLRP3 inflammasome'>NLRP3インフラマソーム</span>活性化"]
    D --> E["IL-1β・好中球流入"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute gout attack'>急性痛風発作</span>"]
    B --> G["慢性沈着"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Tophi'>痛風結節</span>・骨びらん・腎結石"]

臨床像

• 初発は夜間の急激な単関節炎 monoarthritis 単関節炎（monoarthritis） monoarthritis（単関節炎） が典型で、第一中足趾節関節 metatarsophalangeal joint 中足趾節関節（metatarsophalangeal joint） metatarsophalangeal joint（中足趾節関節） の発作をポダグラ podagra ポダグラ（podagra） podagra（ポダグラ） という。足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節）、膝、手指、肘、アキレス腱Achilles tendon アキレス腱（Achilles tendon）Achilles tendon（アキレス腱） 周囲にも起こる。
• 発赤、熱感、腫脹、皮膚緊張skin turgor 皮膚緊張（skin turgor）skin turgor（皮膚緊張） と激痛が数日続き、無症候の間欠期を挟んで再発する。
• 慢性化すると耳介、肘、指、アキレス腱Achilles tendon アキレス腱（Achilles tendon）Achilles tendon（アキレス腱） などに硬い痛風結節 Tophi 痛風結節（Tophi） Tophi（痛風結節） が生じる。潰瘍から白亜状内容が出ることがあり、神経圧迫nerve compression神経圧迫（nerve compression）nerve compression（神経圧迫）、変形、骨びらんを起こす。
• 単純X線では慢性期に張り出し縁を伴う打ち抜き状骨びらん punched-out bone erosion打ち抜き状骨びらん（punched-out bone erosion） punched-out bone erosion（打ち抜き状骨びらん）、超音波では二重輪郭徴候 double-contour sign 二重輪郭徴候（double-contour sign） double-contour sign（二重輪郭徴候） や痛風結節 Tophi 痛風結節（Tophi） Tophi（痛風結節） を捉える。

診断

急性単関節炎 monoarthritis 単関節炎（monoarthritis） monoarthritis（単関節炎） では関節穿刺 arthrocentesis 関節穿刺（arthrocentesis） arthrocentesis（関節穿刺） を行い、感染性関節炎septic (infectious) arthritis 感染性関節炎（septic (infectious) arthritis）septic (infectious) arthritis（感染性関節炎） を同時に除外する。偏光顕微鏡polarization microscope 偏光顕微鏡（polarization microscope）polarization microscope（偏光顕微鏡） で針状・強い負の複屈折 negative birefringence 負の複屈折（negative birefringence） negative birefringence（負の複屈折） を示すMSU結晶 monosodium urate crystal MSU結晶（monosodium urate crystal） monosodium urate crystal（MSU結晶） の確認が標準である。コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）への反応は特異的ではなく、診断試験として用いない。穿刺不能時には臨床像、超音波、二重エネルギーCT（dual-energy CT）を組み合わせる。

治療

フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット）は尿酸排泄促進薬 uricosuric drug 尿酸排泄促進薬（uricosuric drug） uricosuric drug（尿酸排泄促進薬） ではなくキサンチンオキシダーゼ xanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase） xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） 阻害薬である。ラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）は主に腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） の高尿酸血症 hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia） hyperuricemia（高尿酸血症） へ用い、通常の慢性痛 chronic pain 慢性痛（chronic pain） chronic pain（慢性痛） 風治療ではない。ロサルタンlosartanロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン）やフェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）の軽い尿酸低下作用は、適応のある併存症で活用し得るがULTULT（urate-lowering therapy）の代替ではない。

鉄過剰症

鉄過剰は、遺伝性ヘモクロマトーシスhereditary hemochromatosis 遺伝性ヘモクロマトーシス（hereditary hemochromatosis）hereditary hemochromatosis（遺伝性ヘモクロマトーシス） の腸管吸収 intestinal absorption 腸管吸収（intestinal absorption） intestinal absorption（腸管吸収） 亢進と、反復輸血repeated transfusion反復輸血（repeated transfusion）repeated transfusion（反復輸血）・無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）・過剰な非経口鉄などによる二次性鉄過剰 secondary iron overload 二次性鉄過剰（secondary iron overload） secondary iron overload（二次性鉄過剰） に大別する。鉄は肝、膵、心、下垂体、関節、皮膚に蓄積して酸化障害 oxidative damage 酸化障害（oxidative damage） oxidative damage（酸化障害） を起こす。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepcidin'>ヘプシジン</span>不足／作用異常"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferroportin'>フェロポルチン</span>から鉄放出が持続"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal iron absorption'>腸管鉄吸収</span>と血中鉄増加"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transferrin'>トランスフェリン</span>飽和"]
    D --> E["肝・膵・心・下垂体へ沈着"]
    E --> F["線維化・糖尿病・心筋症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypogonadism'>性腺機能低下</span>"]

遺伝性ヘモクロマトーシス

欧州系集団ではHFE p.Cys282Tyrホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） が代表的で、ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）、ヘモジュベリンhemojuvelinヘモジュベリン（hemojuvelin）hemojuvelin（ヘモジュベリン）、トランスフェリン受容体transferrin receptor (TfR) トランスフェリン受容体（transferrin receptor (TfR)）transferrin receptor (TfR)（トランスフェリン受容体） 2、フェロポルチンferroportin フェロポルチン（ferroportin）ferroportin（フェロポルチン） などに関連する非HFE型もある。女性では月経・妊娠による鉄喪失のため発症が遅れやすいが、性差だけで除外しない。

疲労、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）・肝硬変、MCP関節metacarpophalangeal (MCP) joint MCP関節（metacarpophalangeal (MCP) joint）metacarpophalangeal (MCP) joint（MCP関節） 症、皮膚色素沈着cutaneous hyperpigmentation皮膚色素沈着（cutaneous hyperpigmentation）cutaneous hyperpigmentation（皮膚色素沈着）、糖尿病、心筋症・不整脈、下垂体性性腺機能低下 hypogonadism 性腺機能低下（hypogonadism） hypogonadism（性腺機能低下） を来す。肝硬変が成立すると鉄除去後も肝細胞癌サーベイランス HCC surveillance 肝細胞癌サーベイランス（HCC surveillance） HCC surveillance（肝細胞癌サーベイランス） が必要である。

治療

• 瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） が第一選択で、導入期induction phase 導入期（induction phase）induction phase（導入期） はフェリチン ferritin フェリチン（ferritin） ferritin（フェリチン） 約50 μg/L、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） は50～100 μg/Lを目安に過度の貧血を避ける。
• 瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） 不能の重い貧血・輸血依存例ではデフェロキサミン deferoxamineデフェロキサミン（deferoxamine） deferoxamine（デフェロキサミン）、デフェラシロクスdeferasirox デフェラシロクス（deferasirox）deferasirox（デフェラシロクス） などの鉄キレート薬 iron-chelating agent 鉄キレート薬（iron-chelating agent） iron-chelating agent（鉄キレート薬） を原因に応じて用いる。
• 鉄・ビタミンCサプリメント supplement サプリメント（supplement） supplement（サプリメント） を避け、肝障害があればアルコールを避ける。生の貝類 shellfish 貝類（shellfish） shellfish（貝類） によるビブリオ・バルニフィカスVibrio vulnificus バルニフィカス（Vibrio vulnificus）Vibrio vulnificus（バルニフィカス） 重症感染にも注意する。
• 極端な低鉄食だけでは病態を制御できず、治療的瀉血therapeutic phlebotomy 治療的瀉血（therapeutic phlebotomy）therapeutic phlebotomy（治療的瀉血） の代わりにならない。

Wilson病

ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） は常染色体潜性 autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性）ATP7B病的バリアントpathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント） により、銅copper 銅（copper）copper（銅） の胆汁排泄とセルロプラスミン ceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin） ceruloplasmin（セルロプラスミン） への組込みが障害される疾患である。肝、脳、角膜、血球、腎、骨などに銅 copper 銅（copper） copper（銅） が蓄積する。

flowchart TD
    A["ATP7B機能低下"] --> B["胆汁への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>排泄低下"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in the hepatocyte'>肝細胞内</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>蓄積"]
    C --> D["肝障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>の血中放出"]
    D --> E["脳・角膜・腎・赤血球へ沈着"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropsychiatric symptoms'>神経精神症状</span>・KF輪・溶血・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubular injury'>尿細管障害</span>"]

診断

単一検査では確定できない。セルロプラスミンceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン） 低値、24時間尿中銅 copper 銅（copper） copper（銅） 増加、細隙灯slit-lamp 細隙灯（slit-lamp）slit-lamp（細隙灯） によるカイザー・フライシャー輪 Kayser-Fleischer ringカイザー・フライシャー輪（Kayser-Fleischer ring） Kayser-Fleischer ring（カイザー・フライシャー輪）、肝銅 copper 銅（copper） copper（銅） 定量、遺伝学的検査をライプツィヒスコア Leipzig score ライプツィヒスコア（Leipzig score） Leipzig score（ライプツィヒスコア） などで統合する。血清総銅 copper 銅（copper） copper（銅） はセルロプラスミン ceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin） ceruloplasmin（セルロプラスミン） 低下により低値でもよく、「血清銅serum copper 血清銅（serum copper）serum copper（血清銅） 高値」を必須条件にしない。

治療

• 症候性ではD-ペニシラミン D-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine） D-penicillamine（ペニシラミン） またはトリエンチン trientine トリエンチン（trientine） trientine（トリエンチン） で銅 copper 銅（copper） copper（銅） を尿中へ排泄させる。神経症状は導入時に一過性悪化し得るため専門管理する。
• 亜鉛zinc 亜鉛（zinc）zinc（亜鉛） は腸管でメタロチオネイン metallothionein メタロチオネイン（metallothionein） metallothionein（メタロチオネイン） を誘導して銅 copper 銅（copper） copper（銅） 吸収を抑え、無症候例や維持療法などで用いる。有意な肝障害ではキレート薬 chelating agent キレート薬（chelating agent） chelating agent（キレート薬） が推奨される。⁴
• 治療は原則生涯継続し、尿中銅urinary copper尿中銅（urinary copper）urinary copper（尿中銅）、肝機能、血算、腎・神経所見neurological findings 神経所見（neurological findings）neurological findings（神経所見） で効果と過治療を監視する。
• 肝、貝類shellfish貝類（shellfish）shellfish（貝類）、ナッツ、ココアなど銅 copper 銅（copper） copper（銅） の多い食品を治療初期に控えるが、食事だけで治療しない。
• ⚠️ ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） による急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） または非代償性肝硬変 decompensated cirrhosis 非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis） decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変） では、緊急に肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） 施設へ紹介する。

まとめ

• 高尿酸血症hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症） は痛風と同義ではなく、関節液joint fluid 関節液（joint fluid）joint fluid（関節液） 中MSU結晶 monosodium urate crystal MSU結晶（monosodium urate crystal） monosodium urate crystal（MSU結晶） の確認が診断の基本である。
• 痛風はアロプリノール allopurinol アロプリノール（allopurinol） allopurinol（アロプリノール） 低用量開始・漸増による目標値治療を基本とし、フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） もキサンチンオキシダーゼ xanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase） xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） 阻害薬である。¹⁵
• ヘモクロマトーシスhemochromatosis ヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス） はTSAT・フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）、遺伝学、MRI、臓器障害を統合し、瀉血phlebotomy 瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血） で鉄を除く。
• ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） はセルロプラスミン ceruloplasmin セルロプラスミン（ceruloplasmin） ceruloplasmin（セルロプラスミン） だけで決めず、複数検査を統合して生涯の除銅 copper 銅（copper） copper（銅） 治療を行う。