生化学

生化学 · 8/3

ヌクレオチドの構造と機能；食事由来ヌクレオチドの運命；尿酸の生成・排泄とその代謝的役割；プリン・ピリミジンヌクレオチドの合成と分解；細胞増殖抑制薬のヌクレオチド代謝への影響

Structure and function of nucleotides; fate of dietary nucleotides; formation and elimination of uric acid and its metabolic role; synthesis and degradation of purine and pyrimidine nucleotides; effects of cytostatic drugs on nucleotide metabolism — L II

応用トピック
プリン・鉄・銅代謝および希少代謝疾患血液・腫瘍救急：発熱性好中球減少症、腫瘍崩壊症候群、上大静脈症候群痛風小児尿路結石症
疾患
Lesch-Nyhan症候群

🧠 は「」と「（再利用）」の2つの入口で作られ、分解は最終的に尿酸に集約される、と読む。 ピリミジンは逆に、まず塩基骨格を作ってからを付ける点でプリンと合成順序が違う。のと、そこを狙う（・）の対応関係が臨床の要。食事性プリン負荷も尿酸値を上げうる。

ヌクレオチドの構造と機能

ヌクレオチドは、（プリンまたはピリミジン）＋（またはデオキシ）＋からなる。1

役割 例
核酸の構成単位 ・
ATP、GTP
の構成成分 NAD⁺、、CoA
シグナル分子 、cGMP
糖・の活性化中間体 、CDP-

食事由来ヌクレオチドの運命

食事中の核酸は消化管でヌクレアーゼ・ホスファターゼ・により分解され、塩基・・リン酸に分解される。

⭐ 食事中の核酸・ヌクレオチドは消化後に吸収・代謝され、一部は尿酸産生に寄与する。 体内のヌクレオチドプールは主にと内因性塩基ので維持されるが、食事性ヌクレオチドを多く摂ると血清尿酸が一過性に上昇しうる。2

プリンヌクレオチドの合成

デノボ合成

プリン環は、から出発し、PRPPを土台として、その上に段階的に環を組み立てる（と違い、塩基を単独で作ってからに付けるのではなく、の上で環を作る点が特徴）。最初の完成産物は酸（IMP）で、ここからAMPとGMPに分岐する。

flowchart TD
  R5P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribose-5-phosphate'>リボース-5-リン酸</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoribosyl pyrophosphate'>PRPP</span>合成酵素<br>ATP → AMP"| PRPP["5-ホスホリボシル-1-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrophosphate'>ピロリン酸</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoribosyl pyrophosphate'>PRPP</span>"]
  PRPP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoribosyl pyrophosphate'>PRPP</span>アミドトランスフェラーゼ<br>グルタミン → グルタミン酸・PPiを放出<br>律速・AMP・GMPで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='feedback inhibition'>フィードバック阻害</span>"| PRA["5-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoribosylamine'>ホスホリボシルアミン</span>"]
  PRA -->|"続く複数段階の酵素反応<br>グリシン・グルタミン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate'>アスパラギン酸</span>・CO₂・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='formyl group'>ホルミル基</span>（葉酸由来）で環を組み立てる"| IMP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inosine'>イノシン</span>酸<br>IMP"]
  IMP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylosuccinate'>アデニロコハク酸</span>合成酵素<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate'>アスパラギン酸</span>・GTP → GDP"| SAMP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylosuccinate'>アデニロコハク酸</span>"]
  SAMP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylosuccinate'>アデニロコハク酸</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lyase'>リアーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fumarate'>フマル酸</span>を放出"| AMP["AMP"]
  IMP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='IMP dehydrogenase'>IMP脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH"| XMP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthosine monophosphate (XMP)'>キサントシン一リン酸</span><br>XMP"]
  XMP -->|"GMP合成酵素<br>グルタミン・ATP → AMP＋PPi"| GMP["GMP"]
段階 性質
アミドトランスフェラーゼ。（AMP・GMP）によるを受ける
最初の完成産物 IMP（酸）
IMP→AMP が窒素を供与（を経由、GTPを消費）
IMP→GMP グルタミンが窒素を供与（XMPを経由、ATPを消費）

💡 AMP合成にはGTP、GMP合成にはATPが必要——これが相互のバランスを取る。 一方のヌクレオチドが豊富だと、そのエネルギーがもう一方の合成に使われるため、AMPとGMPの産生量が自動的に釣り合う仕組みになっている。

サルベージ経路

分解された塩基（）を、と直接結合させて再びヌクレオチドに戻す省エネルギー経路。1

flowchart TD
  HX["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxanthine'>ヒポキサンチン</span>"] -->|"HGPRT<br>PRPP → PPi"| IMP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inosine'>イノシン</span>酸<br>IMP"]
  GUA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine'>グアニン</span>"] -->|"HGPRT<br>PRPP → PPi"| GMP["GMP"]
  ADE["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenine'>アデニン</span>"] -->|"APRT<br>PRPP → PPi"| AMP["AMP"]
酵素 基質 欠損したとき
-ホスホリボシルトランスフェラーゼ（） ・ 完全欠損で
ホスホリボシルトランスフェラーゼ（APRT） —

⚠️ 完全欠損は。 が働かないと、使われなかった基質（）が蓄積してが過剰になり、再利用されない塩基は尿酸へ分解される。その結果、・痛風・を伴う神経症状を呈する。

プリンヌクレオチドの分解と尿酸

flowchart TD
  AMP["AMP"] -->|"AMP<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deaminase'>デアミナーゼ</span><br>NH₃を放出"| IMP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inosine'>イノシン</span>酸<br>IMP"]
  AMP -->|"5'-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleotidase'>ヌクレオチダーゼ</span><br>Piを放出"| ADO["アデノシン"]
  ADO -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenosine deaminase (ADA)'>アデノシンデアミナーゼ</span><br>NH₃を放出"| INO["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inosine'>イノシン</span>"]
  IMP -->|"5'-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleotidase'>ヌクレオチダーゼ</span><br>Piを放出"| INO
  INO -->|"プリン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleoside'>ヌクレオシド</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphorylase'>ホスホリラーゼ</span><br>Pi → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribose'>リボース</span>-1-リン酸"| HX["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxanthine'>ヒポキサンチン</span>"]
  GMP["GMP"] -->|"5'-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleotidase'>ヌクレオチダーゼ</span><br>Piを放出"| GUO["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanosine'>グアノシン</span>"]
  GUO -->|"プリン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleoside'>ヌクレオシド</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphorylase'>ホスホリラーゼ</span><br>Pi → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribose'>リボース</span>-1-リン酸"| GUA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine'>グアニン</span>"]
  GUA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine'>グアニン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='deaminase'>デアミナーゼ</span><br>NH₃を放出"| XAN["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine'>キサンチン</span>"]
  HX -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine oxidase'>キサンチンオキシダーゼ</span><br>O₂ → H₂O₂<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='allopurinol'>アロプリノール</span>で阻害"| XAN
  XAN -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine oxidase'>キサンチンオキシダーゼ</span><br>O₂ → H₂O₂<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='allopurinol'>アロプリノール</span>で阻害"| UA["尿酸"]
  UA -.->|"尿酸オキシダーゼ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uricase'>ウリカーゼ</span>）<br>ヒトは欠く・多くの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mammal'>哺乳類</span>が持つ"| ALN["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allantoin'>アラントイン</span>"]
  • が→→尿酸の両段階を触媒する。
  • ヒトは尿酸をさらに分解する尿酸オキシダーゼ（）を欠くため、尿酸が最終として排泄される（多くのはでより水溶性の高いまで分解できる）。1
  • の欠損では、分解できないアデノシン・デオキシアデノシン由来の代謝物がリンパ球に毒性を示し、の原因になる。

⚠️ 痛風は尿酸の溶解度の低さに起因する。 尿酸は水に溶けにくく、血中濃度が上昇するとでし、（）を起こす。はを阻害し尿酸産生を抑える治療薬（・はより水溶性が高く排泄されやすい）。2020年ガイドラインは、中等度〜重度の患者を含め、を第一選択のとすることを強く推奨している。3

⚠️ の安全性も同じ代謝経路から説明できる。

ピリミジンヌクレオチドの合成

プリンと異なり、ピリミジン環は先に完成させてから-リン酸（）を付加する。

flowchart TD
  GLN["グルタミン ＋ HCO₃⁻"] -->|"カルバモイルリン酸合成酵素II（細胞質）<br>2 ATP → 2 ADP<br>律速"| CP["カルバモイルリン酸"]
  CP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate'>アスパラギン酸</span>カルバモイルトランスフェラーゼ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate'>アスパラギン酸</span>が結合し Pi を放出"| CA["カルバモイル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate'>アスパラギン酸</span>"]
  CA -->|"ジヒドロオロターゼ<br>H₂O を放出・環を閉じる"| DHO["ジヒドロ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orotate'>オロト酸</span>"]
  DHO -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)'>ジヒドロオロト酸脱水素酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inner mitochondrial membrane'>ミトコンドリア内膜</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquinone (coenzyme Q)'>ユビキノン</span> → ユビキノール"| ORO["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orotate'>オロト酸</span><br>ピリミジン環の完成"]
  ORO -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orotate'>オロト酸</span>ホスホリボシルトランスフェラーゼ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoribosyl pyrophosphate'>PRPP</span> → PPi"| OMP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orotidine monophosphate (OMP)'>オロチジン一リン酸</span><br>OMP"]
  OMP -->|"OMP<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decarboxylase'>脱炭酸酵素</span><br>CO₂を放出"| UMP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uridine monophosphate (UMP)'>ウリジン一リン酸</span><br>UMP"]
  UMP -->|"キナーゼ<br>ATP → ADP"| UDP["UDP"]
  UDP -->|"キナーゼ<br>ATP → ADP"| UTP["UTP"]
  UTP -->|"CTP合成酵素<br>グルタミン・ATP<br>アミノ化"| CTP["CTP"]
段階 性質
カルバモイルリン酸合成酵素II（CPS-II、細胞質、グルタミン依存）。のCPS-I（ミトコンドリア、アンモニア依存）とは別酵素（）
環の完成 が生成（ここまでは付いていない）
付加 にから-リン酸が付いてOMPになる
OMP → UMP（ウリジル酸）。ここから他のピリミジンヌクレオチドが作られる

💡 とは「カルバモイルリン酸」でつながる。 の障害（欠損など）でミトコンドリアのカルバモイルリン酸があふれると、細胞質のへ流れ込んでが増え、尿中が上昇する（の鑑別に使われる）。

リボヌクレオチド→デオキシリボヌクレオチド変換とチミジル酸合成

合成にはが必要。がNDP（二リン酸）レベルでの2’-OHを還元しdNDPを作る。この酵素は産物によるを受け、合成に必要な4種のdNTPの供給バランスを保つ。

に固有の塩基は、dUMPのメチル化で作られる。この反応でを供与した葉酸はになり、再びに戻さないと次の反応に使えない。

flowchart TD
  NDP["リボ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleoside'>ヌクレオシド</span>二リン酸<br>NDP"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleotide reductase'>リボヌクレオチド還元酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced form'>還元型</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='thioredoxin'>チオレドキシン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>由来）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxyurea'>ヒドロキシウレア</span>の標的"| DNDP["デオキシリボ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleoside'>ヌクレオシド</span>二リン酸<br>dNDP"]
  DUMP["dUMP"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate synthase'>チミジル酸合成酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluorouracil'>5-フルオロウラシル</span>の標的"| DTMP["dTMP<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate'>チミジル酸</span>"]
  MTHF["N⁵,N¹⁰-メチレン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate (THF)'>テトラヒドロ葉酸</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate synthase'>チミジル酸合成酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='methyl group'>メチル基</span>を供与"| DHF["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrofolate (DHF)'>ジヒドロ葉酸</span>"]
  DHF -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrofolate reductase (DHFR)'>ジヒドロ葉酸還元酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span> → NADP⁺<br>メトトレキサートの標的"| THF["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate (THF)'>テトラヒドロ葉酸</span>"]
  THF -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serine hydroxymethyltransferase (SHMT)'>セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ</span><br>セリン → グリシン"| MTHF

⭐ 反応はを消費する、抗がん剤の主要標的。 dUMP→dTMPの反応でN⁵,N¹⁰-メチレンがを供与しになる（葉酸はへの再還元が必要、の1転移参照）。

細胞増殖抑制薬とヌクレオチド代謝

経路の各段階が、がんの標的になる（は上の各反応図のラベルに示した）。

薬剤 標的 機序
メトトレキサート 葉酸の再還元（→）を阻害 → ・が停止
（5-FU） 。細胞内でに変換されてdUMPの代わりに酵素へ結合し、N⁵,N¹⁰-メチレンとともに共有結合複合体を作って不可逆的に阻害 → dTMP合成阻害
、 プリンの・ （はの前駆体）。でヌクレオチド型に活性化され、などを阻害
dNTP産生を阻害し合成を止める

💡 これらの薬はすべて「急速に分裂する細胞（腫瘍・骨髄・粘膜）」を狙う。 ヌクレオチド合成阻害は複製を必要とする細胞に選択的に影響するため、抗がん剤としての効果と同時に、骨髄抑制・などの副作用（正常な急速増殖細胞への影響）も説明できる。

まとめ

  • ヌクレオチドは核酸・・・活性化中間体として多機能。食事性プリン負荷も尿酸産生に寄与しうる。
  • プリンは上で（律速：アミドトランスフェラーゼ）されIMP→AMP/GMPに分岐。（・APRT）は省エネ的再利用で、欠損は。
  • は/→→尿酸（）。ヒトはを欠くため尿酸が最終産物、痛風・の理解の鍵。はチオプリン系薬の不活化も止めるため併用時は大幅減量が要る。
  • ピリミジンは環を先に作ってからを付加（CPS-II律速）。dTMP合成は葉酸依存で抗がん剤の標的。
  • がdNTPを供給し、合成に必要な塩基バランスを保つ。
  • （メトトレキサート・・・）はヌクレオチド合成の各段階を狙い、急速増殖細胞を選択的に障害する。

出典

  1. 1.From purines to purinergic signalling: molecular functions and human diseases（Signal Transduction and Targeted Therapy・2021）プリンヌクレオチドのデノボ合成・サルベージ・分解と、ヒトで尿酸が最終産物となる代謝経路閲覧 2026-08-20
  2. 2.A high dietary nucleotide intake for 2 weeks increases uric acid and markers of immune response in young adults: A randomised controlled trial（Clinical Nutrition ESPEN・2022）食事性ヌクレオチド負荷が血清尿酸を上昇させうること閲覧 2026-08-20
  3. 3.2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout（American College of Rheumatology・2020）Consensus の抄録と全文抜粋で確認。アロプリノールを中等度〜重度のCKD患者を含めて第一選択の尿酸降下薬とすることは強い推奨。アロプリノール開始前のHLA-B*5801検査は東南アジア系（漢民族・韓国系・タイ系など）とアフリカ系米国人の患者で条件付き推奨、その他の集団での一律検査は条件付きで推奨されない。HLA-B*5801はアロプリノール過敏症症候群のリスクを著しく高める閲覧 2026-09-27