Lesch-Nyhan症候群

🧠 全体像：Lesch-Nyhan症候群は、HGPRTの完全欠損によりサルベージ経路salvage pathwayサルベージ経路（salvage pathway）salvage pathway（サルベージ経路）が使えなくなり、プリンがde novo合成へ流れて最終産物の尿酸が過剰になる——この一点から高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）・痛風・尿路結石urolithiasis尿路結石（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石）という代謝面の異常がすべて説明できる。もう一つの柱は、痛覚は保たれたまま起こる強迫的な自傷行為self-injurious behavior自傷行為（self-injurious behavior）self-injurious behavior（自傷行為）という行動異常で、これは感覚障害ではなく神経発達の異常として理解する。アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）は腎障害を防ぐが神経症状・行動異常には無効という「治療しても神経症状は残る」構図を押さえる。

病態：サルベージ経路の喪失がなぜ尿酸過剰になるか

プリンヌクレオチドpurine nucleotideプリンヌクレオチド（purine nucleotide）purine nucleotide（プリンヌクレオチド）は、分解された塩基をPRPPと結合させて再利用するサルベージ経路salvage pathwayサルベージ経路（salvage pathway）salvage pathway（サルベージ経路）と、リボースriboseリボース（ribose）ribose（リボース）-5-リン酸から段階的に環を組み立てるデノボ合成de novo synthesisデノボ合成（de novo synthesis）de novo synthesis（デノボ合成）という2つの入口を持つ。HGPRT（ヒポキサンチンhypoxanthineヒポキサンチン（hypoxanthine）hypoxanthine（ヒポキサンチン）-グアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）ホスホリボシルトランスフェラーゼ）は、ヒポキサンチンhypoxanthineヒポキサンチン（hypoxanthine）hypoxanthine（ヒポキサンチン）・グアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）をPRPPと結合させてIMP・GMPに戻すサルベージ経路salvage pathwayサルベージ経路（salvage pathway）salvage pathway（サルベージ経路）の中心酵素である。X連鎖潜性遺伝でHPRT1の病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）によりHGPRTが完全欠損すると、この再利用route自体が使えなくなる。

flowchart TD
    A["HGPRT完全欠損（HPRT1変異、X連鎖潜性）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salvage pathway'>サルベージ経路</span>が働かない<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxanthine'>ヒポキサンチン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine'>グアニン</span>が再利用されない"]
    B --> C["PRPPが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salvage'>サルベージ</span>に消費されず蓄積"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='de novo synthesis'>デノボ合成</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='feedback inhibition'>フィードバック阻害</span>が外れ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine synthesis'>プリン合成</span>が過剰に進む"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine degradation'>プリン分解</span>産物として尿酸が過剰産生"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperuricemia'>高尿酸血症</span>"]
    F --> G["痛風・関節炎"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uric acid stone'>尿酸結石</span>・オレンジ色の砂状結晶（早期徴候）"]
    F --> I["腎障害"]
    A --> J["基底核を中心とした神経発達の異常"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrapyramidal symptoms (EPS)'>錐体外路症状</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dystonia'>ジストニア</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='choreoathetosis'>舞踏アテトーゼ</span>）"]
    J --> L["強迫的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='self-injurious behavior'>自傷行為</span>（痛覚は保たれる）"]

💡 PRPPが余るとデノボ合成de novo synthesisデノボ合成（de novo synthesis）de novo synthesis（デノボ合成）が加速する。 サルベージ経路salvage pathwayサルベージ経路（salvage pathway）salvage pathway（サルベージ経路）が使えないと、本来そこで消費されるはずのPRPP（プリン合成purine synthesisプリン合成（purine synthesis）purine synthesis（プリン合成）の基質）が余剰になり、律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）であるPRPPアミドトランスフェラーゼへの基質供給が増える。「再利用できないから新しく作る量が増える」という一本の因果で、高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）の由来を説明できる。

臨床像：三徴＋早期の手がかり

古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）のLesch-Nyhan症候群は、高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）／錐体外路症状extrapyramidal symptoms (EPS)錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)）extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状）（ジストニアdystoniaジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア）・舞踏アテトーゼathetosisアテトーゼ（athetosis）athetosis（アテトーゼ））／強迫的な自傷行為self-injurious behavior自傷行為（self-injurious behavior）self-injurious behavior（自傷行為）という三徴で捉える。自傷行為self-injurious behavior自傷行為（self-injurious behavior）self-injurious behavior（自傷行為）は古典例のおよそ85%にみられ、咬唇・咬指など自らの組織を傷つける行動が特徴的である¹。

⚠️ 自傷行為self-injurious behavior自傷行為（self-injurious behavior）self-injurious behavior（自傷行為）は痛覚が保たれたまま起こる。 感覚障害・痛覚脱失loss (of neurological function)脱失（loss (of neurological function)）loss (of neurological function)（脱失）によるものではなく、痛みを正常に感じながら生じる強迫的・不随意な行動現象であり、多くの患者は自らの行動に苦痛や後悔を伴う自覚awareness (subjective)自覚（awareness (subjective)）awareness (subjective)（自覚）を持つ¹。「痛みを感じないから傷つける」という誤解をせず、行動異常として理解する必要がある。

⭐ 尿中のオレンジ色の砂（尿酸結晶urate crystals尿酸結晶（urate crystals）urate crystals（尿酸結晶））が、見過ごされやすい最も早期の手がかりになる。 おむつにオレンジ色の砂状・砂利状の結晶として現れることがあり、自傷行為self-injurious behavior自傷行為（self-injurious behavior）self-injurious behavior（自傷行為）や運動障害が明らかになる前の乳児期から出現しうるが、その意義が何年も気づかれないことが多い¹。

全般的発達遅滞global developmental delay全般的発達遅滞（global developmental delay）global developmental delay（全般的発達遅滞）を伴うことも多く、痙性麻痺spastic paralysis痙性麻痺（spastic paralysis）spastic paralysis（痙性麻痺）様の運動障害が舞踏アテトーゼathetosisアテトーゼ（athetosis）athetosis（アテトーゼ）・ジストニアdystoniaジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア）と組み合わさって脳性麻痺cerebral palsy脳性麻痺（cerebral palsy）cerebral palsy（脳性麻痺）と誤診misdiagnosis誤診（misdiagnosis）misdiagnosis（誤診）されることがある。

重症度の連続体：Kelley-Seegmiller症候群との対比

HGPRT欠損は全か無かではなく、残存酵素活性の程度で連続的な重症度スペクトラムを形成する²。

⚠️ 部分欠損は痛風のみで神経症状を欠く。 残存活性が8〜60%程度あれば、高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）・痛風・尿路結石urolithiasis尿路結石（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石）という代謝面の異常だけが表に出て、有意な神経症状を伴わない¹。同じHGPRT欠損でも、残存活性の量的な違いが質的に異なる臨床像を作る点が要点である。

診断

臨床像（高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）＋錐体外路症状extrapyramidal symptoms (EPS)錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)）extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状）＋自傷行為self-injurious behavior自傷行為（self-injurious behavior）self-injurious behavior（自傷行為））に加え、赤血球や線維芽細胞でのHGPRT酵素活性測定、HPRT1遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）で確定する。血清・尿中尿酸値の上昇（尿酸）を確認するが、乳児期は自傷行為self-injurious behavior自傷行為（self-injurious behavior）self-injurious behavior（自傷行為）・運動障害が未発現のことが多く、原因不明の腎結石やオレンジ色の砂状結晶を手がかりに疑うことが診断の近道になる。

治療

アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）などの尿酸低下療法は高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）・腎障害（尿路結石症urolithiasis尿路結石症（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石症））を防ぐが、神経症状・行動異常には無効である²¹。⚠️ 「治療しても神経症状は残る」ことを患者・家族に明示する必要がある。 ジストニアdystoniaジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア）や自傷行為self-injurious behavior自傷行為（self-injurious behavior）self-injurious behavior（自傷行為）を確実に制御する薬物療法は確立しておらず、自傷行為self-injurious behavior自傷行為（self-injurious behavior）self-injurious behavior（自傷行為）への対応は身体的拘束具restraint device拘束具（restraint device）restraint device（拘束具）・保護具、行動療法、多職種による支援が中心になる。

まとめ

• Lesch-Nyhan症候群はHGPRT完全欠損（X連鎖潜性）により、サルベージ経路salvage pathwayサルベージ経路（salvage pathway）salvage pathway（サルベージ経路）が使えずプリンがデノボ合成de novo synthesisデノボ合成（de novo synthesis）de novo synthesis（デノボ合成）へ流れ、尿酸が過剰産生される疾患である。
• 臨床の三徴は高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）／錐体外路症状extrapyramidal symptoms (EPS)錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)）extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状）（ジストニアdystoniaジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア）・舞踏アテトーゼchoreoathetosis舞踏アテトーゼ（choreoathetosis）choreoathetosis（舞踏アテトーゼ））／強迫的な自傷行為self-injurious behavior自傷行為（self-injurious behavior）self-injurious behavior（自傷行為）で、自傷self-harm自傷（self-harm）self-harm（自傷）は痛覚が保たれたまま起こる行動異常である。
• おむつ中のオレンジ色の砂（尿酸結晶urate crystals尿酸結晶（urate crystals）urate crystals（尿酸結晶））が見過ごされやすい早期の手がかりになる。
• 部分欠損（Kelley-Seegmiller症候群、残存活性8〜60%）は痛風のみで神経症状を欠き、同じ酵素欠損でも残存活性の量が臨床像を質的に変える。
• アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）は高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）・腎障害を防ぐが、神経症状・行動異常には無効であり、この限界を治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）に明示する。