アロプリノール

🧠 全体像：アロプリノール allopurinol アロプリノール（allopurinol） allopurinol（アロプリノール） は慢性痛風の尿酸降下療法 urate-lowering therapy, ULT 尿酸降下療法（urate-lowering therapy, ULT） urate-lowering therapy, ULT（尿酸降下療法） （ULTULT, urate-lowering therapy）における第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） で、プリン型purine-type プリン型（purine-type）purine-type（プリン型） のキサンチンオキシダーゼ xanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase） xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） （XO）阻害薬である。「尿酸の産生を止める」という一点に絞られた薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） を、慢性痛chronic pain 慢性痛（chronic pain）chronic pain（慢性痛） 風だけでなく腫瘍崩壊症候群 tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS） tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） の予防・尿酸結石uric acid stone 尿酸結石（uric acid stone）uric acid stone（尿酸結石） にも応用する（⚠️ ただし後2者を効能として明文で持つのはEUEU（European Union）・米国の文書で、日本の効能又は効果は痛風と高尿酸血症 hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia） hyperuricemia（高尿酸血症） を伴う高血圧症に限られる¹）。分水嶺watershed 分水嶺（watershed）watershed（分水嶺） になるのは代謝物オキシプリノール oxypurinol オキシプリノール（oxypurinol） oxypurinol（オキシプリノール） が活性を持ち腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） されることと、同じXO代謝経路をチオプリン系薬剤（アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）・6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン））が共有することの2点で、腎機能に応じた減量とチオプリン併用時の大幅減量は、この薬を理解するうえで機序と直結した注意点になる。

薬効群の中での位置づけ

痛風治療薬Antigout drugs 痛風治療薬（Antigout drugs）Antigout drugs（痛風治療薬） は「急性発作の消炎」と「慢性期の尿酸降下」で薬剤選択が完全に分かれる。アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） は後者、しかも尿酸産生を断つ側に属する。

⭐ アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） とフェブキソスタット febuxostat フェブキソスタット（febuxostat） febuxostat（フェブキソスタット） はどちらもXO阻害薬 xanthine oxidase inhibitor XO阻害薬（xanthine oxidase inhibitor） xanthine oxidase inhibitor（XO阻害薬） だが、第一選択はアロプリノール allopurinolアロプリノール（allopurinol） allopurinol（アロプリノール）。 フェブキソスタットfebuxostat フェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット） はCARES試験で心血管死亡 cardiovascular death 心血管死亡（cardiovascular death） cardiovascular death（心血管死亡） リスク増加が示されFDAFDA（Food and Drug Administration）の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） が今も維持されているが、その後のFAST試験ではアロプリノール allopurinol アロプリノール（allopurinol） allopurinol（アロプリノール） に対し主要心血管イベント major adverse cardiovascular events (MACE) 主要心血管イベント（major adverse cardiovascular events (MACE)） major adverse cardiovascular events (MACE)（主要心血管イベント） で非劣性 non-inferiority非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性）、死亡・重大有害事象serious adverse event 重大有害事象（serious adverse event）serious adverse event（重大有害事象） の増加は認められなかった³。両試験の結果は一致しておらず、現行の位置づけは「アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） 不耐・効果不十分」の代替に留まる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allopurinol'>アロプリノール</span>を内服"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine oxidase'>キサンチンオキシダーゼ</span>（XO）に<br>プリン類似構造で結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxanthine'>ヒポキサンチン</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine'>キサンチン</span>→尿酸<br>という酸化反応を阻害"]
    C --> D["尿酸産生↓"]
    A --> E["肝で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxypurinol'>オキシプリノール</span>へ代謝"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxypurinol'>オキシプリノール</span>もXOを持続的に阻害<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>・長い半減期）"]
    F --> D
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='azathioprine'>アザチオプリン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='6-merkaptopurine'>6-メルカプトプリン</span>併用"] -.->|"同じXOによる不活化経路が競合・阻害される"| H["チオプリン血中濃度↑<br>骨髄抑制などの毒性↑"]

💡 オキシプリノールoxypurinol オキシプリノール（oxypurinol）oxypurinol（オキシプリノール） の存在が、アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） を「1日1回で足りる薬」にしている。 親薬物自体の半減期は0.5〜1.5時間と短いが、活性を持つ代謝物オキシプリノール oxypurinol オキシプリノール（oxypurinol） oxypurinol（オキシプリノール） が腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） で長く残るため、1日1回投与でも十分な尿酸降下効果が持続する。同時に、腎機能が低下するとオキシプリノール oxypurinol オキシプリノール（oxypurinol） oxypurinol（オキシプリノール） が蓄積しやすく、減量が必要になる理由でもある。

薬物動態

💡 オキシプリノールoxypurinol オキシプリノール（oxypurinol）oxypurinol（オキシプリノール） はアロプリノール allopurinol アロプリノール（allopurinol） allopurinol（アロプリノール） より弱いXO阻害薬 xanthine oxidase inhibitorXO阻害薬（xanthine oxidase inhibitor） xanthine oxidase inhibitor（XO阻害薬）だが、半減期が1桁長いため24時間にわたる阻害を担う⁴。クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 10〜20 mL/分の患者に300 mg/日を長期投与したときの血漿オキシプリノール oxypurinol オキシプリノール（oxypurinol） oxypurinol（オキシプリノール） 濃度は約30 mg/Lで、これは腎機能正常者の600 mg/日に相当する⁴。

適応

⚠️ 承認された効能は国で違う。 日本の電子添文の効能又は効果は「痛風、高尿酸血症hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症） を伴う高血圧症における高尿酸血症 hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia） hyperuricemia（高尿酸血症） の是正」の2つだけで、腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） の予防も尿路結石 urolithiasis 尿路結石（urolithiasis） urolithiasis（尿路結石） も書かれていない¹。腫瘍領域・結石の適応を明文で持つのはEU・米国の文書である。

⚠️ 無症候性高尿酸血症 hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia） hyperuricemia（高尿酸血症） そのものは対象ではない。 米国の処方情報は Limitations of Use で「無症候性高尿酸血症 hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia） hyperuricemia（高尿酸血症） には推奨しない」と明記し⁵、ACR 2020も薬物によるULTを開始しないことを条件付きで推奨している²。

用法・用量

PO。ACR 2020は、①アロプリノール allopurinol アロプリノール（allopurinol） allopurinol（アロプリノール） を1日100 mg以下（CKD例ではさらに低く）から開始すること、②固定用量ではなく血清尿酸を繰り返し測って漸増し6 mg/dL未満を達成・維持するtreat-to-target戦略、③ULT開始時に抗炎症薬 anti-inflammatory drug 抗炎症薬（anti-inflammatory drug） anti-inflammatory drug（抗炎症薬） による発作予防 prophylaxis against attacks 発作予防（prophylaxis against attacks） prophylaxis against attacks（発作予防） を3〜6か月続けること、の3つをいずれも強い推奨として置く。CKD例では「さらに低い開始量（例：50 mg/日以下）を考慮すべき」と書かれている（「考慮すべき」であって病期別の規定ではない）²。ULT開始・増量時の発作予防 prophylaxis against attacks 発作予防（prophylaxis against attacks） prophylaxis against attacks（発作予防） にはコルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）やNSAIDsを用いる。

⚠️ 目標値は6 mg/dL未満までがACRとEULAREULAR（European Alliance of Associations for Rheumatology）の共通部分で、それより低い目標はガイドラインで割れている。 「痛風結節Tophi 痛風結節（Tophi）Tophi（痛風結節） なら5 mg/dL未満」はEULAR 2016の推奨に由来し、対象は痛風結節 Tophi痛風結節（Tophi） Tophi（痛風結節）だけでなく慢性関節症 arthropathy関節症（arthropathy） arthropathy（関節症）・頻回発作を含む重症痛風、しかも結晶が溶け切って痛風が消退するまでの暫定目標である（長期に3 mg/dL未満まで下げることは推奨されていない）⁶。ACR 2020は逆に「従来のACR・EULARの指針と異なり、痛風結節Tophi 痛風結節（Tophi）Tophi（痛風結節） 例など重症度の高い患者層について6 mg/dL未満より先の閾値を定めない」と明記している²。

⚠️ 実際の用法は3極で違う。 「1日1回・低用量開始・漸増」はEU/米国の添付文書とガイドラインの枠組みで、日本の電子添文の用法は分割投与 divided dosing 分割投与（divided dosing） divided dosing（分割投与） である。

腎機能低下時の開始量は米国の処方情報がeGFReGFR（estimated glomerular filtration rate）で表にしている。

増量は2〜4週ごとに50 mg/日ずつとし、各レベルでの上限用量は定義されていない⁵。英国 SmPC は重度腎障害で100 mg/日未満または100 mgを1日より長い間隔で投与するとし、週2〜3回の透析例では透析直後に300〜400 mgという代替法を挙げる⁴。日本の電子添文は9.2で減量・投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） の延長を考慮するとだけ述べる¹。腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） 予防など適応ごとに用量が変わるため、実際には施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤（またはその添加物 excipient (additive)添加物（excipient (additive)） excipient (additive)（添加物））への過敏症。英国 SmPC 4.3⁴・日本の電子添文 2.¹・米国の処方情報 4⁵ のいずれも禁忌はこの1項目だけで、3極で一致している数少ない薬である
• ⚠️ アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）／6-メルカプトプリン6-merkaptopurine 6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン） 併用は大幅減量が必須（同じXOによる不活化経路を阻害し、チオプリン濃度が上昇して骨髄抑制などの毒性が増強する）。求める対応は文書ごとに一段違う——英国 SmPC は「併用を避けるべき」とし、臨床的に必要なときは通常量の4分の1（25%）へ減量して頻回の血液検査を行うとする⁴。日本の電子添文は禁忌ではなく併用注意で、これらを1/3〜1/4へ減量する¹。米国も1/3〜1/4で、これはアロプリノール allopurinol アロプリノール（allopurinol） allopurinol（アロプリノール） 300〜600 mg/日を併用する場合の目安として書かれている⁵
• ⚠️ HLAHLA（human leukocyte antigen）-B*58:01陽性例でSJS/TEN（重症薬疹severe cutaneous adverse reaction (SCAR)重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹））のリスクが高い。 ACR 2020は東南アジア系（漢民族・韓国系・タイ系など）・アフリカ系米国人での開始前スクリーニングを条件付きで推奨し、それ以外の集団への一律の検査は条件付きで推奨しない⁷。英国 SmPC も保有率が高いと分かっている集団では開始前のスクリーニングを考慮するとし、既に保有者と分かっている患者では、他に妥当な治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 肢が無く利益が上回ると考えられる場合を除いて開始しないという一段強い書き方をする⁴
• 💡 保有率が低いことは「その集団では起こらない」ではない。 日本人の保有率は欧州系と同じく1〜2%と低い（他のアジア集団はもっと高く、NCBIのまとめでは漢民族のアレル頻度 allele frequency アレル頻度（allele frequency） allele frequency（アレル頻度） が約10〜15%、韓国系約12%、タイ系約6〜8%⁷、英国 SmPC は漢民族で最大20%、日本の電子添文は漢民族の保有率を20〜30%とする⁴¹）。それでも日本の電子添文 15.1.3 は、アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） でTEN・SJSを起こした日本人10例中4例（40%）・欧州人27例中15例（55%）が保有者だったという報告を載せている¹。ルーティンスクリーニングの対象に含めないことと、陰性なら安全であることは別で、英国 SmPC も「HLA-B*58:01陰性でも人種を問わずSJS/TENは起こりうる」と明記している⁴
• 腎機能低下ではオキシプリノール oxypurinol オキシプリノール（oxypurinol） oxypurinol（オキシプリノール） が蓄積するため用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が必要
• ⚠️ 急性発作中に開始してよいかは、ガイドラインと日本の添付文書で向きが逆である。 ACR 2020は「ULTの適応があると判断した場合、発作が治まってから始めるより発作中に始めること」を条件付きで推奨する（原文は「すべての条件付き推奨と同様に、発作が治まるまでULT開始を遅らせるという代替を妥当に支持する患者要因や希望がありうる」とも書き添える）²。一方、日本の電子添文 8.2 は「急性痛風発作acute gout attack 急性痛風発作（acute gout attack）acute gout attack（急性痛風発作） がおさまるまで、本剤の投与を開始しないこと」と規定している¹。国内で発作中に開始する場合は、この記載との関係を意識する必要がある。いずれの場合も、すでにULT内服中の患者で発作が起きたときに中断しない点は共通で、米国の処方情報も「治療中に発作が起きても中止する必要はない」と明記する⁵
• ⚠️ チオプリン以外の相互作用も日本の電子添文は併用注意として並べている——ワルファリン等クマリン系 coumarins クマリン系（coumarins） coumarins（クマリン系） 抗凝血剤（作用増強）、シクロスポリンcyclosporin シクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン） （血中濃度上昇・腎機能低下）、フェニトイン、テオフィリンtheophylline テオフィリン（theophylline）theophylline（テオフィリン） 等キサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） 系薬剤、シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） （骨髄抑制）、ジダノシンdidanosineジダノシン（didanosine）didanosine（ジダノシン）、クロルプロパミドchlorpropamideクロルプロパミド（chlorpropamide）chlorpropamide（クロルプロパミド）、ビダラビンvidarabineビダラビン（vidarabine）vidarabine（ビダラビン）。さらにペントスタチン・カプトプリルcaptoprilカプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル）・ヒドロクロロチアジドhydrochlorothiazideヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）hydrochlorothiazide（ヒドロクロロチアジド）・アンピシリンは過敏反応や発疹の増加を起こすとして別枠に挙げられている¹

副作用

⚠️ 皮膚症dermopathy 皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症） 状・過敏症状は治療のどの時期にも起こりうるが、SJS/TEN等の危険は最初の数週間が最も高い。 発熱・発疹が現れたら直ちに投与を中止する点は3極で共通だが、再開の扱いは文書で違う——日本の電子添文は「直ちに投与を中止し、再投与しないこと」と書き切る¹のに対し、英国 SmPC は軽症の反応から回復した場合に限り50 mg/日程度からの再開を認め、SJS/TENや重篤な過敏反応を否定できないときは再投与してはならない、皮疹が再発したら恒久的に中止するとしている⁴。

まとめ

• プリン型purine-type プリン型（purine-type）purine-type（プリン型） のキサンチンオキシダーゼ xanthine oxidase キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase） xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ） 阻害薬。慢性痛chronic pain 慢性痛（chronic pain）chronic pain（慢性痛） 風の尿酸降下療法 urate-lowering therapy, ULT 尿酸降下療法（urate-lowering therapy, ULT） urate-lowering therapy, ULT（尿酸降下療法） （ULT）の第一選択で、CKDステージ Stage ステージ（Stage） Stage（ステージ） 3以上を含め初回から使える（ACR 2020の強い推奨）。
• ヒポキサンチンhypoxanthine ヒポキサンチン（hypoxanthine）hypoxanthine（ヒポキサンチン） →キサンチン xanthine キサンチン（xanthine） xanthine（キサンチン） →尿酸の酸化を阻害。活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） オキシプリノール oxypurinol オキシプリノール（oxypurinol） oxypurinol（オキシプリノール） （半減期13〜30時間）が長く効くため1日1回で足りる。
• 目標は血清尿酸6 mg/dL未満（ACR 2020の強い推奨）。5 mg/dL未満はEULAR 2016が痛風結節 Tophi痛風結節（Tophi） Tophi（痛風結節）・慢性関節症 arthropathy関節症（arthropathy） arthropathy（関節症）・頻回発作を含む重症痛風に、結晶が溶け切るまでの暫定目標として置くもので、ACR 2020は6 mg/dL未満より先の閾値を定めていない。
• アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）／6-メルカプトプリン6-merkaptopurine 6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン） とは同じXO代謝経路を共有するため、併用は避けるか大幅減量（英国 SmPCは1/4、日本と米国は1/3〜1/4）。6-チオグアニン6-thioguanin 6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン） は主にTPMTで不活化されるため同じ扱いにはならない。
• HLA-B*58:01陽性例はSJS/TENのハイリスク。日本人の保有率は1〜2%と低いが、国内のTEN/SJS発症例の40%が保有者だったという報告があり、陰性でも発症しうる。
• 適応は国で違う。日本の効能は痛風と高尿酸血症 hyperuricemia 高尿酸血症（hyperuricemia） hyperuricemia（高尿酸血症） を伴う高血圧症だけで、腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS 腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群） の予防・尿路結石urolithiasis 尿路結石（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石） はEU・米国の文書に載る適応である。
• 急性発作中のULT開始はACR 2020の条件付き推奨だが、日本の電子添文は発作がおさまるまで開始しないと規定しており向きが逆である。すでに内服中なら発作時 ictal 発作時（ictal） ictal（発作時） も中断しない。
• 用法は3極で違う。EU・米国は1日1回100 mgからの漸増、日本は1日200〜300 mgを2〜3回に分割（初期1週は100 mg/日が望ましい）。
• アロプリノールallopurinol アロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール） 不耐・効果不十分の代替がフェブキソスタット febuxostat フェブキソスタット（febuxostat） febuxostat（フェブキソスタット） だが、心血管死亡cardiovascular death 心血管死亡（cardiovascular death）cardiovascular death（心血管死亡） リスクの懸念から適応は限定的。