無顆粒球症

🧠 全体像：無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）は「白血球の分画異常」ではなく、感染から体を守る好中球がほぼ消えた状態である。大半は薬剤による特異体質性idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性）の反応で、用量とは無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）に、多くは投与開始から数週間以内に突然発症する。発熱＋無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）は確定診断を待たない緊急事態であり、被疑薬culprit (suspected) drug被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬）の中止と広域抗菌薬broad-spectrum antibiotics広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics）broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬）の早期投与という2つの初動が生死を分ける。

病態

無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）は絶対好中球数ANC絶対好中球数（ANC）ANC（絶対好中球数）が100/µL未満まで低下した状態で、機序は顆粒球産生の障害と末梢での破壊亢進の2つに大別される¹。薬剤性の大部分は後者で、薬剤またはその反応性代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）が好中球・前駆細胞の表面タンパクに結合してハプテンhaptenハプテン（hapten）hapten（ハプテン）となり、これに対する免疫反応が好中球を標的として破壊する特異体質性idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性）の機序と考えられている。

flowchart TD
    A["薬剤またはその<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolite'>代謝産物</span>"] --> B["好中球・前駆細胞表面タンパクに結合"]
    B --> C["新規抗原として免疫系に認識される"]
    C --> D["好中球特異的な免疫反応"]
    D --> E["好中球の破壊亢進<br>または産生障害"]
    E --> F["ANC 100/µL未満＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='agranulocytosis'>無顆粒球症</span>"]
    F --> G["重篤な細菌・真菌感染のリスク"]

💡 用量に比例しないのが特異体質性idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性）反応の特徴である。 化学療法による骨髄抑制は用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）で発症時期も予測しやすいのに対し、薬剤性無顆粒球症drug-induced agranulocytosis薬剤性無顆粒球症（drug-induced agranulocytosis）drug-induced agranulocytosis（薬剤性無顆粒球症）は治療域の用量でも生じ、多くは投与開始から数週間以内に突然発症する。この違いが、化学療法中の好中球減少（血液・腫瘍救急oncological emergency腫瘍救急（oncological emergency）oncological emergency（腫瘍救急）で扱う）と薬剤性無顆粒球症drug-induced agranulocytosis薬剤性無顆粒球症（drug-induced agranulocytosis）drug-induced agranulocytosis（薬剤性無顆粒球症）を区別する意味を持つ。

原因薬剤

薬剤性無顆粒球症drug-induced agranulocytosis薬剤性無顆粒球症（drug-induced agranulocytosis）drug-induced agranulocytosis（薬剤性無顆粒球症）を来す薬剤は多岐にわたるが、代表例は次の通りである¹。

⭐ チアマゾールthiamazoleチアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール）・プロピルチオウラシルpropylthiouracilプロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル）は交差反応性cross-reactivity交差反応性（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応性）があり、⚠️ 片方で無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）を起こした患者へのもう一方の使用は禁忌である（甲状腺クリーゼthyroid storm甲状腺クリーゼ（thyroid storm）thyroid storm（甲状腺クリーゼ）など生命を脅かす病態でのみ再考の余地がある）。 発症は投与開始2か月以内に多く、発熱・咽頭痛sore throat咽頭痛（sore throat）sore throat（咽頭痛）は即中止・即受診のサインSignサイン（Sign）Sign（サイン）として患者にあらかじめ説明しておく。デンマークの研究では無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）の頻度はチアマゾールthiamazoleチアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール）0.11%・プロピルチオウラシルpropylthiouracilプロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル）0.27%であり、抗甲状腺薬antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬）全体では100日累積発生率cumulative incidence累積発生率（cumulative incidence）cumulative incidence（累積発生率）0.3%と推定されている²。

⭐ クロザピンclozapineクロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン）は無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）のリスクが他の原因薬より突出して高く、この副作用への対策そのものが薬の運用に組み込まれている。 定期的な好中球数モニタリングなしにクロザピンclozapineクロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン）を処方することはできない。同様にデフェリプロンdeferiproneデフェリプロン（deferiprone）deferiprone（デフェリプロン）も他の鉄キレート薬iron-chelating agent鉄キレート薬（iron-chelating agent）iron-chelating agent（鉄キレート薬）（デフェロキサミンdeferoxamineデフェロキサミン（deferoxamine）deferoxamine（デフェロキサミン）・デフェラシロクスdeferasiroxデフェラシロクス（deferasirox）deferasirox（デフェラシロクス））より発現頻度が明確に高く、週1回のANC測定が必須とされている。

臨床像

• 突然の発熱・悪寒・倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、または感染症状での発症が典型的である¹。
• 口腔内潰瘍・歯肉の壊死性病変（好中球減少性口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎））はしばしば初発症状になる¹。
• 好中球減少そのものによる局所炎症反応の乏しさから、膿や画像上の炎症所見が弱くなり、重症感染でも所見に乏しいことがある。

診断

原因薬剤の使用歴と発症時期の時間的関係が診断の中心になる。血算・分画でANCを直接確認し、他の血球系が保たれているか（薬剤性の免疫破壊は好中球系列に選択的なことが多い）を見る。骨髄検査bone marrow examination骨髄検査（bone marrow examination）bone marrow examination（骨髄検査）は、産生障害型か破壊亢進型かを区別し、他の血液疾患blood dyscrasias血液疾患（blood dyscrasias）blood dyscrasias（血液疾患）（再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）・骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）など）を除外する必要がある場合に行う。

治療

⚠️ 発熱＋無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）は確定診断を待たず治療する緊急病態である。 口腔温38.3℃以上の単回測定、または38.0℃以上が1時間持続する発熱に、ANC 500/µL未満または48時間以内にそこまで低下する見込みの好中球減少が組み合わさった状態を発熱性好中球減少症febrile neutropenia, FN発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN）febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症）と呼び、トリアージtriageトリアージ（triage）triage（トリアージ）から1時間以内の初回経験的広域抗菌薬broad-spectrum antibiotics広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics）broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬）投与が推奨される³。無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）（ANC 100/µL未満）はこの中でも高度好中球減少に位置づけられ、MASCCスコアMASCC scoreMASCCスコア（MASCC score）MASCC score（MASCCスコア）（21点をカットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）とする低リスク・高リスクの層別化）などの検証済みツールを臨床判断に組み合わせる⁴。

• 被疑薬culprit (suspected) drug被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬）の中止が最優先である。 原因薬剤を継続したまま経過を見ない。
• 感染徴候があれば第3世代セフェムcephem (cephalosporin)セフェム（cephem (cephalosporin)）cephem (cephalosporin)（セフェム）系などの経験的広域抗菌薬broad-spectrum antibiotics広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics）broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬）を開始し、4〜5日反応がなければ経験的抗真菌薬を追加する¹。
• フィルグラスチムfilgrastimフィルグラスチム（filgrastim）filgrastim（フィルグラスチム）（G-CSF）は好中球の回復を早める目的で用いられる¹。
• 被疑薬culprit (suspected) drug被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬）は原則として再投与しない。同系統薬への変更が必要な場合は、交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）のリスクを踏まえて専門家expert専門家（expert）expert（専門家）と相談する。

まとめ

• 無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）はANC 100/µL未満まで低下した状態で、大半は薬剤による特異体質性idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性）の免疫破壊が機序である。
• 原因薬剤は抗甲状腺薬antithyroid drug抗甲状腺薬（antithyroid drug）antithyroid drug（抗甲状腺薬）・クロザピンclozapineクロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン）など抗精神病薬・NSAIDs/ピラゾロン系Pyrazoloneピラゾロン系（Pyrazolone）Pyrazolone（ピラゾロン系）・スルホンアミド系抗菌薬sulfonamide antimicrobialsスルホンアミド系抗菌薬（sulfonamide antimicrobials）sulfonamide antimicrobials（スルホンアミド系抗菌薬）など多岐にわたり、用量非依存性non-dose-related用量非依存性（non-dose-related）non-dose-related（用量非依存性）に投与開始数週間以内で突然発症する。
• 発熱性好中球減少症febrile neutropenia, FN発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN）febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症）としての緊急対応（培養採取と1時間以内の広域抗菌薬broad-spectrum antibiotics広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics）broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬）投与）を、確定診断を待たずに開始する。
• 治療の要は被疑薬culprit (suspected) drug被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬）の中止で、G-CSF・経験的抗菌薬（無反応non-response無反応（non-response）non-response（無反応）なら抗真菌薬）を組み合わせる。
• クロザピンclozapineクロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン）・デフェリプロンdeferiproneデフェリプロン（deferiprone）deferiprone（デフェリプロン）は定期的なANCモニタリングそのものが処方の前提になる代表例である。