クロザピン

🧠 全体像：クロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） は抗精神病薬の中で唯一「他剤に勝る」というエビデンスを持つ、治療抵抗性統合失調症treatment-resistant schizophrenia 治療抵抗性統合失調症（treatment-resistant schizophrenia）treatment-resistant schizophrenia（治療抵抗性統合失調症） の切り札である。D2受容体への親和性が弱くすぐ解離する一方、D4・5-HT2A・M1など多数の受容体に広く弱く結合する変わった薬理プロファイルのおかげでEPS・高プロラクチン血症hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia）hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） はほとんど起きない。だがその代償として無顆粒球症agranulocytosis 無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症） という致死的な血液毒性 hematologic toxicity血液毒性（hematologic toxicity） hematologic toxicity（血液毒性）を負っており、定期的な好中球数モニタリングという運用そのものが薬の一部になっている。「効くが、管理コストが高い」——この一言に尽きる薬である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ クロザピンclozapine クロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン） は「非定型の元祖」でありながら非定型の枠に収まらない。 D2親和性が低いのにEPSがほとんど出ない理由は「結合してもすぐ外れる」という速い解離fast dissociation (fast-off)速い解離（fast dissociation (fast-off)）fast dissociation (fast-off)（速い解離）の速度論 kinetics 速度論（kinetics） kinetics（速度論） 的な性質にあり、単純な受容体占有 receptor occupancy 受容体占有（receptor occupancy） receptor occupancy（受容体占有） 率では説明できない。この特殊性が、EPSの少なさと引き換えに無顆粒球症 agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis） agranulocytosis（無顆粒球症）・心筋炎・痙攣という他の非定型薬にはないリスクを背負う理由でもある。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clozapine'>クロザピン</span>が複数受容体に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low affinity'>低親和性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fast dissociation (fast-off)'>速い解離</span>で結合"] --> B["D2受容体を弱く遮断（すぐ解離）"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-HT2A receptor'>5-HT2A受容体</span>を強く遮断"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='M1 muscarinic receptor'>M1受容体</span>には部分的に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='agonist'>アゴニスト</span>様作用（M4刺激含む）"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positive symptoms'>陽性症状</span>を軽減、EPS・高プロラクチンはほぼ生じない"]
    C --> E
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='paradoxically'>逆説的</span>な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sialorrhea (hypersalivation)'>唾液過多</span>"]
    A --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow progenitor cell'>骨髄前駆細胞</span>への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct toxicity'>直接毒性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune-mediated'>免疫介在性</span>機序（仮説）"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='agranulocytosis'>無顆粒球症</span>（好中球数500/μL未満）"]

D2受容体からの「速い解離fast dissociation (fast-off)速い解離（fast dissociation (fast-off)）fast dissociation (fast-off)（速い解離）」仮説は、なぜクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） だけEPSが少ないのかを説明する代表的な理論である。占有occupy 占有（occupy）occupy（占有） 率がある瞬間だけ高くても、結合がすぐ外れるため黒質線条体系 nigrostriatal system 黒質線条体系（nigrostriatal system） nigrostriatal system（黒質線条体系） のドパミン伝達を長時間は妨げない。

💡 唾液過多sialorrhea (hypersalivation) 唾液過多（sialorrhea (hypersalivation)）sialorrhea (hypersalivation)（唾液過多） は抗コリン作用 anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects） anticholinergic effects（抗コリン作用） の「例外」。 クロザピンclozapine クロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン） は全体として抗コリン作用 anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects） anticholinergic effects（抗コリン作用） を持つが、唾液腺のムスカリンM4受容体 M4 receptor M4受容体（M4 receptor） M4 receptor（M4受容体） にはむしろ刺激的に働くため、口渇ではなく逆に唾液が増えるという一見矛盾した副作用が高頻度に出る。試験で「抗コリン作用anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects）anticholinergic effects（抗コリン作用） が強いのに口が乾かない薬は？」と問われたらクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） を疑う。⚠️ ただし口渇が起きないという意味ではない——日本の電子添文は流涎過多 excessive drooling 流涎過多（excessive drooling） excessive drooling（流涎過多） （46.8%）と口渇（5%以上）の両方を副作用に挙げている¹。目立つのは流涎 drooling 流涎（drooling） drooling（流涎） のほうだ、というのが正しい理解である。

薬物動態

⭐ 喫煙状態の変化は用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） の引き金になる。 入院で急に禁煙した患者では、同じ用量でもクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） 血中濃度が上がり、痙攣・鎮静過多のリスクが増す。

適応

承認された効能・効果は国ごとに違う。 日本は1つ、米国は2つである。

⚠️ 「自殺リスクの低減」を日本の適応として覚えない。 日本の電子添文の効能又は効果は「治療抵抗性統合失調症treatment-resistant schizophrenia治療抵抗性統合失調症（treatment-resistant schizophrenia）treatment-resistant schizophrenia（治療抵抗性統合失調症）」の1項目だけで、本文に「自殺」の語は現れない¹。米国のこの適応も統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） に限らず統合失調感情障害schizoaffective disorder 統合失調感情障害（schizoaffective disorder）schizoaffective disorder（統合失調感情障害） を含み、根拠は2年間・956例の InterSePT 試験である²。

💡 米国では、この2つの適応がガイドラインの推奨の強さでも書き分けられている。 APA 2020年統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） ガイドラインは、治療抵抗性統合失調症treatment-resistant schizophrenia 治療抵抗性統合失調症（treatment-resistant schizophrenia）treatment-resistant schizophrenia（治療抵抗性統合失調症） へのクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） を推奨（1B）、他の治療を行っても自殺企図suicide attempt自殺企図（suicide attempt）suicide attempt（自殺企図）・自殺の危険が高いままの場合のクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） も推奨（1B）とする一方、攻撃的行動の危険が高いままの場合は提案（2C）にとどめている（推奨の強さは1＝推奨・2＝提案、証拠の強さはA・B・Cの3段階）³。

日本の「治療抵抗性」の操作的定義

日本では「治療抵抗性」の中身が電子添文の〈効能又は効果に関連する注意〉に書き込まれており、反応性不良と耐容 tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)） tolerance (of a dose/treatment)（耐容） 性不良のどちらかを満たすことが適応内使用の条件になる¹。

💡 2つの入口があるのが日本の基準の特徴である。 「効かなかった」だけでなく「副作用のせいで十分量まで上げられなかった」も治療抵抗性に含める。後者を忘れると、増量できずに苦しんでいる患者がクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） の適応から外れていると誤判断されやすい。

用法・用量

無顆粒球症agranulocytosis 無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症） リスクを避けるため、少量から開始し数日〜数週かけて緩徐に漸増する。急な増量は起立性低血圧 orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)） orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）・過鎮静oversedation過鎮静（oversedation）oversedation（過鎮静）・痙攣のリスクを上げる。開始前・導入後・維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） を通じて血球数を定期的にモニタリングし、基準を下回れば中止のプロトコルに従う。

日本の電子添文が定める成人の用法・用量は次のとおりである¹。

• 原則として単剤で使用し、他の抗精神病薬とは併用しない。 他剤からの切り替えでは原則として先に他剤を中止し、漸減tapering 漸減（tapering）tapering（漸減） 中に開始する場合も4週間以内に他剤の投与を中止する¹
• ⚠️ 2日以上の休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） 後に再開するときは、治療開始時と同じ低用量から漸増し直す。 💡 これは、投与初期の漸増期 titration phase 漸増期（titration phase） titration phase（漸増期） に急激に増量した場合に起立性低血圧 orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)） orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）・失神・循環虚脱circulatory collapse 循環虚脱（circulatory collapse）circulatory collapse（循環虚脱） がより多く報告されているためである¹
• 終了時は2週間以上かけて漸減 tapering漸減（tapering） tapering（漸減）することが望ましい。副作用で直ちに中止する場合は、精神症状の再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） と、発汗・頭痛・悪心・嘔吐・下痢といったコリン作動性cholinergic コリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性） の離脱症状 withdrawal symptom離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状）に注意する¹

血液モニタリング（日本と米国で別制度）

⚠️ 見ている指標も、止める高さも、単位の書き方も日米で違う。一方の国の基準をそのまま他方に当てはめてはならない。

⭐ 日本のほうが3倍高い好中球数で止まる。 米国が中止に踏み切るANC 500/μLは、日本では既に中止から遠く離れた値である（日本は好中球数1,500/mm³＝1,500/μLで中止）。逆に米国には日本に無い「中断」という中間段階があり、500〜999/μLでは中止ではなく休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） して回復を待つ²。「クロザピンclozapine クロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン） は500で止める」と1つの数字だけ覚えると、日本の中止基準の3分の1の高さまで見送ることになる。

日本：クロザリル患者モニタリングサービス（CPMS）

日本ではクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） は、無顆粒球症agranulocytosis 無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症） 等の早期発見を目的に規定された手順であるクロザリル患者モニタリングサービス（CPMS）に登録された医師 medical doctor医師（medical doctor） medical doctor（医師）・薬剤師のいる登録医療機関・薬局において、登録患者に対し、血液検査等のCPMSに定められた基準がすべて満たされた場合にのみ投与できる。基準を満たさなくなった場合は直ちに投与を中止する¹。

投与前は10日以内の血液検査で下表①の範囲にあることを確認する。CPMSの規定を遵守できない患者、登録前4週間以内の検査で①を満たさない患者は禁忌である¹。

• ②では「直近3週間以内の最高値より白血球数 white blood cell count 白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数） が3,000/mm³以上減った」という著しい減少傾向があれば、再検査で確認を考慮する¹
• ⚠️ CPMSの運用手順は②の範囲をさらに分けており、白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 3,000以上3,500/mm³未満または好中球数1,500以上2,000/mm³未満に一度でも合致した患者は、白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 4,000/mm³以上かつ好中球数2,000/mm³以上へ復して週1回に戻った日から26週間は週1回の検査に戻る。白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 3,500以上4,000/mm³未満にとどまった場合はこの巻き戻しはない⁴
• ⚠️ ③で中止した場合、血球数が回復してもCPMSの再投与検討基準に該当しない限り再投与してはならない（電子添文では禁忌に挙げられている）。再投与が認められた場合も、再投与開始から26週間は週1回の検査に戻る¹
• ③以外の理由で中止・終了した場合も、投与終了後4週間はそれまでと同じ頻度で検査を続ける¹
• 2週に1回・4週に1回へ移行した後に4週間以上の投与中断があった場合は、再開から26週間の週1回検査に戻る¹

⚠️ その「再投与検討基準」は2つしかない。 CPMS運用手順11.2が挙げるのは、①CPMS登録医により本剤と発現した白血球数 white blood cell count白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数）・好中球数減少との関連がないと考えられること、②患者または代諾者が再投与を希望し、同意を得ていること、の2つである。CPMS登録医がこれを満たすことを確認したうえで委員会へ提出するが、⭐ 提出する書類も、そのあとの審査の重さも、レッド判定後の最低値で2つに分かれる⁴。

💡 軽いほうは「書類が整っているか」の確認、重いほうは「再投与してよいか」の審査という違いである。どちらの経路でも11.2の再投与検討基準を満たすことが前提で、満たさなければ再投与はできない⁴。

💡 要点は1つ目の条件である。 クロザピンclozapine クロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン） が原因と考えられる好中球減少で中止した患者は、血球数が回復しても再投与の対象にならない。回復を待てば再開できる米国の重度好中球減少（回復し、利益が危険を上回ると判断されれば再開しうる）とは、この点でも設計が違う²。

服薬しない期間が4週間以上になった場合は、休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） ではなく「中止」として扱う⁴。

血液障害は投与初期に多いため、原則として投与開始後18週間は入院管理下で投与する。有効性・安全性が十分確認され、①投与後3週間を経過しかつ至適用量 optimal dose 至適用量（optimal dose） optimal dose（至適用量） 設定後1週間以上経過、②患者と同居して症状を確認し、規定量の服薬とCPMSどおりの通院を支援できる者がいる、の両方を満たせば外来治療へ移行できる¹。

監視するのは血球だけではない

⚠️ CPMSの運用では、白血球・好中球以外にも中止基準の置かれた項目がある¹。

💡 血糖の測定間隔だけ数値が書かれていないのは、電子添文がCPMSの規定に委ねているためである。 数値はCPMSの運用手順（第9.0版）の側にあり、投与前の検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） で患者を3区分して間隔を決める⁴。

• 投与開始前10日以内に血糖値（空腹時または随時）とHbA1cを測って区分を決める。CPMSへの患者登録前（4週間前以内）にも同じ検査を行う⁴
• プロトコールAの4週間後・12週間後の検査は固定日で、それぞれ7日前までを許容範囲とする⁴
• ⚠️ プロトコールCに合致した場合は、あらかじめ施設で決めた糖尿病内科医への相談が必須で、以降は血糖検査 glucose tests 血糖検査（glucose tests） glucose tests（血糖検査） ごとに本剤継続の可否を協議する。一度Cに合致すると、数値がA・Bに回復してもeCPMSの判定はCのままで、協議と報告は続く。C→B・A、B→Aへ検査間隔を変更する場合も糖尿病内科医の指示のもとで行う⁴
• 同じ表で血清脂質値（総コレステロールtotal cholesterol総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール）・HDLHDL（high-density lipoprotein）コレステロール・中性脂肪triglyceride中性脂肪（triglyceride）triglyceride（中性脂肪））と身長・体重・糖尿病の既往と家族歴も追う。体重と臨床症状 clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation） clinical manifestation（臨床症状） （口渇・多飲polydipsia多飲（polydipsia）polydipsia（多飲）・多尿・頻尿・ソフトドリンク摂取）は来院ごとに確認する⁴

💡 血糖には好中球のような「この値で中止」という一本の線が引かれていない。 血糖値は変動しやすく単回の高値で中止を判断するのは難しいため、CPMSは中止基準ではなく検査を確実に行わせる仕組みとして設計されており、最終的に継続か中止かは精神科医と糖尿病内科医の合議で決める⁴。

米国：ANCのみを見る

米国添付文書は、開始前のANCが1500/μL未満（良性民族性好中球減少では1000/μL未満）なら導入を推奨せず、開始後は1日目〜6か月目は毎週、7〜12か月目は2週ごと、13か月目以降は月1回のANC測定を定めている²。ANC 1000〜1499/μL（軽度好中球減少）では減量せず週3回の検査で継続、500〜999/μL（中等度）では中断して血液内科へのコンサルトを推奨し1000/μL以上で再開、500/μL未満（重度）で中止する²。

⚠️ 米国のクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） REMS（リスク評価・軽減戦略Risk Evaluation and Mitigation Strategyリスク評価・軽減戦略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy）Risk Evaluation and Mitigation Strategy（リスク評価・軽減戦略））は2段階で解除された。2025年2月24日から、FDAFDA（Food and Drug Administration）は処方医・薬局・患者にREMSへの参加も、薬局が調剤する前のANC検査結果の報告も求めない運用へ切り替え⁵、2025年6月13日付でREMS自体を正式に廃止した⁶。これはモニタリングを不要にする変更ではなく、FDAは添付文書に記載された頻度でANCの監視を続けるよう求めており、重度好中球減少に関する情報はボックス警告 boxed warning ボックス警告（boxed warning） boxed warning（ボックス警告） を含めて添付文書に残る⁶。米国臨床精神薬理学 pharmacology 薬理学（pharmacology） pharmacology（薬理学） 会も添付文書に従ったANC監視の継続を推奨している⁷。2025年6月改訂版のCLOZARIL添付文書本文にはREMSに関する記載がない²。監視の体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） （登録制の有無、節目となる週数）は国ごとに異なるため、実際の運用は自国の添付文書・管理プログラムで確認する。

禁忌・注意

日本の電子添文は禁忌を15項目挙げている。系統立てて覚えると抜けにくい¹。

⚠️ 痙攣性疾患・心疾患・腎障害・肝障害の禁忌には「重度の」という限定が付いている。 軽度〜中等度は禁忌ではなく「特定の背景を有する患者に関する注意」（悪化のおそれ）に置かれている。この線引きを平坦化すると、投与できる患者を誤って除外することにも、危険な投与を許すことにも倒れる¹。

⚠️ 一方で、糖尿病は禁忌ではない。 糖尿病またはその既往歴のある患者は「治療上やむを得ないと判断される場合を除き投与しない」、危険因子を有する患者は「有益性が危険性を上回る場合にのみ投与」という段階的な扱いである¹。

重大な副作用として押さえるもの

• ⚠️ 無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）・白血球減少症leukopenia 白血球減少症（leukopenia）leukopenia（白血球減少症） （いずれも2.6%）・好中球減少症（7.8%）：通常は中止で回復するが致死的転帰もありうる。米国添付文書は重度好中球減少をANC 500/μL未満と定義し、その危険は最初の18週間に最も高いとする²。日本では白血球数 white blood cell count 白血球数（white blood cell count） white blood cell count（白血球数） 3,000/mm³未満または好中球数1,500/mm³未満で直ちに中止する¹
• ⚠️ 心筋炎・心筋症（いずれも頻度不明）・心膜炎pericarditis 心膜炎（pericarditis）pericarditis（心膜炎） （1.3%）・心嚢液貯留pericardial effusion 心嚢液貯留（pericardial effusion）pericardial effusion（心嚢液貯留） （5.2%）：死亡例が報告されている。安静時の持続性頻脈・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）・不整脈・胸痛や、原因不明の疲労・呼吸困難・頻呼吸といった心不全の徴候があれば循環器内科医と相談し中止する。投与初期および増量時により多く報告される¹。米国添付文書はより具体的に、心筋炎・心膜炎pericarditis 心膜炎（pericarditis）pericarditis（心膜炎） は最初の2か月以内の発症が最も多く、心筋症の症状はそれより遅く通常8週以降に出るが、いずれも治療中のどの時期にも起こりうるとしている²
• ⚠️ てんかん発作epileptic seizure てんかん発作（epileptic seizure）epileptic seizure（てんかん発作） （1.3%）・痙攣（2.6%）・ミオクローヌスmyoclonus ミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス） 発作（1.3%）：用量依存的 dose-dependent 用量依存的（dose-dependent） dose-dependent（用量依存的） に痙攣閾値 seizure threshold 痙攣閾値（seizure threshold） seizure threshold（痙攣閾値） を下げる。急激な増量を避け、既往のある患者では注意深く観察する¹
• ⚠️ 腸閉塞（5.2%）・麻痺性イレウスParalytic ileus麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス）・腸潰瘍・腸管穿孔intestinal perforation 腸管穿孔（intestinal perforation）intestinal perforation（腸管穿孔） （いずれも頻度不明）：抗コリン作用 anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects） anticholinergic effects（抗コリン作用） による消化管運動 GI motility 消化管運動（GI motility） GI motility（消化管運動） 低下。死亡例がある。便秘を「よくある副作用」で済ませない¹
• ⚠️ 高血糖（9.1%）・糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）・糖尿病性昏睡（いずれも頻度不明）：死亡例がある。口渇・多飲polydipsia多飲（polydipsia）polydipsia（多飲）・多尿・頻尿を患者・代諾者に説明し、徴候があれば中止してインスリン製剤 Insulins インスリン製剤（Insulins） Insulins（インスリン製剤） を投与する¹
• ⚠️ 悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）（1.3%）：無動 akinesia 無動（akinesia） akinesia（無動） 緘黙 mutism緘黙（mutism） mutism（緘黙）・強度の筋強剛 rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)） rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）・嚥下困難dysphagia嚥下困難（dysphagia）dysphagia（嚥下困難）・頻脈・血圧変動・発汗に引き続く発熱¹
• ⚠️ 起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） （15.6%）・失神・循環虚脱circulatory collapse 循環虚脱（circulatory collapse）circulatory collapse（循環虚脱） （いずれも頻度不明）：循環虚脱 circulatory collapse 循環虚脱（circulatory collapse） circulatory collapse（循環虚脱） から心停止・呼吸停止respiratory arrest 呼吸停止（respiratory arrest）respiratory arrest（呼吸停止） に至ることがあり、投与初期の漸増期 titration phase 漸増期（titration phase） titration phase（漸増期） に急激に増量した場合に多い¹
• ⚠️ 肺塞栓症・深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）（いずれも頻度不明）：死亡例がある。息切れshortness of breath / breathlessness息切れ（shortness of breath / breathlessness）shortness of breath / breathlessness（息切れ）・胸痛・四肢の疼痛・浮腫に注意する¹
• ⚠️ 感染を伴わない胸膜炎 pleurisy 胸膜炎（pleurisy） pleurisy（胸膜炎） （頻度不明）・劇症肝炎fulminant hepatitis劇症肝炎（fulminant hepatitis）fulminant hepatitis（劇症肝炎）・肝炎・胆汁うっ滞性黄疸cholestatic jaundice 胆汁うっ滞性黄疸（cholestatic jaundice）cholestatic jaundice（胆汁うっ滞性黄疸） （いずれも頻度不明）¹

相互作用

• 併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）：骨髄抑制を起こす薬剤・放射線療法・化学療法（無顆粒球症agranulocytosis 無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症） の発現が増える）／持効性long-acting (depot) 持効性（long-acting (depot)）long-acting (depot)（持効性） 抗精神病薬（副作用に速やかに対応できない）／アドレナリン作動薬adrenergic agonist アドレナリン作動薬（adrenergic agonist）adrenergic agonist（アドレナリン作動薬） （α遮断作用でβ刺激が優位となり、昇圧作用pressor effect 昇圧作用（pressor effect）pressor effect（昇圧作用） が反転して重篤な血圧低下を起こしうる）¹
• 血中濃度を下げる：CYP1A2誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （喫煙のニコチン nicotineニコチン（nicotine） nicotine（ニコチン）、オメプラゾールomeprazoleオメプラゾール（omeprazole）omeprazole（オメプラゾール））、CYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （リファンピシン・カルバマゼピン・フェニトイン）¹
• 血中濃度を上げる：CYP1A2阻害薬（フルボキサミンfluvoxamineフルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン）・シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン））、CYP3A4阻害薬（エリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）・アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・HIVHIV（human immunodeficiency virus）プロテアーゼ阻害薬 protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors） protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） 等）、セルトラリンsertralineセルトラリン（sertraline）sertraline（セルトラリン）・パロキセチンparoxetineパロキセチン（paroxetine）paroxetine（パロキセチン）。カフェインcaffeine カフェイン（caffeine）caffeine（カフェイン） の摂取を5日間中止すると血中濃度が50%減少したという報告もある¹
• その他：リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） 製剤（悪性症候群neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） の危険増加）、バルプロ酸（てんかん発作epileptic seizureてんかん発作（epileptic seizure）epileptic seizure（てんかん発作）・せん妄）、ベンゾジアゼピン系benzodiazepines ベンゾジアゼピン系（benzodiazepines）benzodiazepines（ベンゾジアゼピン系） （循環虚脱circulatory collapse 循環虚脱（circulatory collapse）circulatory collapse（循環虚脱） から心停止・呼吸停止respiratory arrest 呼吸停止（respiratory arrest）respiratory arrest（呼吸停止） に至るおそれ）¹

⚠️ カルバマゼピンとの併用は、電子添文では「CYP3A4誘導による血中濃度低下」として併用注意に置かれている。 骨髄抑制が重なる点は「骨髄抑制を起こす可能性のある薬剤」の併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） として別に扱われており、臨床上は両方の理由で避ける¹。

副作用

日本の電子添文が挙げる頻度（国内臨床試験 clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験））を添える¹。

⭐ 傾眠63.6%・流涎過多excessive drooling 流涎過多（excessive drooling）excessive drooling（流涎過多） 46.8%・便秘33.8%という数字の大きさが、クロザピンclozapine クロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン） の服薬継続 medication adherence 服薬継続（medication adherence） medication adherence（服薬継続） の実態を決めている。 血液毒性hematologic toxicity 血液毒性（hematologic toxicity）hematologic toxicity（血液毒性） ばかりが強調されるが、患者が実際に困るのはこの3つである。

💡 流涎drooling 流涎（drooling）drooling（流涎） による誤嚥は「気になる副作用」ではなく肺炎の入口である。 電子添文は誤嚥・嚥下性肺炎・下気道感染lower respiratory tract infection 下気道感染（lower respiratory tract infection）lower respiratory tract infection（下気道感染） を頻度不明の副作用として挙げている¹。

まとめ

• 治療抵抗性統合失調症treatment-resistant schizophrenia 治療抵抗性統合失調症（treatment-resistant schizophrenia）treatment-resistant schizophrenia（治療抵抗性統合失調症） に唯一「他剤に勝る」エビデンスを持つ切り札。日本の効能・効果はこの1項目だけで、自殺行動のリスク低減は米国の適応である（統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） または統合失調感情障害 schizoaffective disorder統合失調感情障害（schizoaffective disorder） schizoaffective disorder（統合失調感情障害））。
• 日本の「治療抵抗性」は電子添文が操作的に定義しており、反応性不良（非定型を1剤以上含む2剤以上をクロルプロマジン chlorpromazine クロルプロマジン（chlorpromazine） chlorpromazine（クロルプロマジン） 換算600 mg/日以上・4週間以上でGAF 41点以上に達したことがない）と耐容tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)）tolerance (of a dose/treatment)（耐容） 性不良（非定型2剤以上で錐体外路症状 extrapyramidal symptoms (EPS) 錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)） extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状） のため増量できない）の2つの入口がある。
• D2親和性は弱く速く解離するため、EPS・高プロラクチン血症hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia）hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） はほとんど生じない。
• 代償として無顆粒球症 agranulocytosis 無顆粒球症（agranulocytosis） agranulocytosis（無顆粒球症） のリスクを負い、血球数の定期モニタリングが治療の一部になっている。
• 日本ではCPMSへの登録が投与の条件で、白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） と好中球数の両方を見る。 白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 3,000/mm³未満または好中球数1,500/mm³未満で直ちに中止し、再投与はCPMSの再投与検討基準に該当しない限り禁忌。原則として開始後18週間は入院管理下で投与する。
• 米国はANCだけを見る。 500〜999/μLで中断、500/μL未満で中止。REMSは2025年6月13日付で廃止されたが添付文書のANC監視は続く。日米の閾値を混ぜない。
• 血糖・好酸球数blood eosinophil count好酸球数（blood eosinophil count）blood eosinophil count（好酸球数）・血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） もCPMSの監視対象で、好酸球数blood eosinophil count 好酸球数（blood eosinophil count）blood eosinophil count（好酸球数） 3,000/mm³以上・血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） 50,000/mm³未満では中止が望ましい。
• 傾眠（63.6%）・流涎過多excessive drooling 流涎過多（excessive drooling）excessive drooling（流涎過多） （46.8%）・便秘（33.8%）・体重増加（18.2%）が高頻度。便秘は麻痺性イレウス Paralytic ileus麻痺性イレウス（Paralytic ileus） Paralytic ileus（麻痺性イレウス）・腸閉塞に進展しうるため軽視しない。
• 心筋炎は投与初期・増量時に多く（米国添付文書は最初の2か月以内が最多とする）、発熱・持続性頻脈・胸痛があれば早期に疑う。心筋症はより遅く、通常8週以降に出る。
• 痙攣は用量依存性 Dose-related用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性）。急な増量を避け緩徐に漸増する。
• 喫煙状態の変化（特に禁煙）はCYP1A2を介して血中濃度を大きく動かす。カフェインcaffeine カフェイン（caffeine）caffeine（カフェイン） の中止でも下がる。
• アドレナリン作動薬adrenergic agonist アドレナリン作動薬（adrenergic agonist）adrenergic agonist（アドレナリン作動薬） は昇圧作用 pressor effect 昇圧作用（pressor effect） pressor effect（昇圧作用） が反転するため併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）。持効性long-acting (depot) 持効性（long-acting (depot)）long-acting (depot)（持効性） 抗精神病薬・骨髄抑制薬も併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）。