統合失調症

🧠 全体像：統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） は、単一の脳内異常ではなく遺伝的脆弱性 genetic vulnerability遺伝的脆弱性（genetic vulnerability） genetic vulnerability（遺伝的脆弱性）・神経発達・環境ストレスが積み重なって発症閾値を超えることで生じる慢性の精神病性症候群であり、陽性症状positive symptoms 陽性症状（positive symptoms）positive symptoms（陽性症状） だけでなく陰性症状 negative symptoms陰性症状（negative symptoms） negative symptoms（陰性症状）・認知機能障害cognitive impairment認知機能障害（cognitive impairment）cognitive impairment（認知機能障害）・生活機能低下を伴う。診断は「症状の組合せ→1か月の活動期 active phase 活動期（active phase） active phase（活動期） →6か月の全経過→機能低下→気分障害 mood disorder気分障害（mood disorder） mood disorder（気分障害）・物質・身体疾患の除外」という時間軸で組み立てる。治療も同じ時間軸で考えるとよく、急性期は安全確保と抗精神病薬による精神病症状 psychosis 精神病症状（psychosis） psychosis（精神病症状） の軽減、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） は再発予防と副作用（代謝・錐体外路・内分泌・心血管）の管理、回復期recovery phase 回復期（recovery phase）recovery phase（回復期） は本人が望む生活・就労・社会参加social participation 社会参加（social participation）social participation（社会参加） を取り戻すリハビリテーションが中心となる。

概要・定義

統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） は、妄想delusion妄想（delusion）delusion（妄想）・幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）などの陽性症状 positive symptoms陽性症状（positive symptoms） positive symptoms（陽性症状）、感情表出expressed emotion 感情表出（expressed emotion）expressed emotion（感情表出） や意欲の低下などの陰性症状 negative symptoms陰性症状（negative symptoms） negative symptoms（陰性症状）、注意・記憶・遂行機能executive function 遂行機能（executive function）executive function（遂行機能） の障害などの認知症状 cognitive symptoms 認知症状（cognitive symptoms） cognitive symptoms（認知症状） が組み合わさり、発症前より明らかに機能が低下した状態が長期間持続する慢性の精神病性障害 psychotic disorder 精神病性障害（psychotic disorder） psychotic disorder（精神病性障害） である。

病因・病態

統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） は単一の原因で説明できる疾患ではなく、遺伝的脆弱性genetic vulnerability 遺伝的脆弱性（genetic vulnerability）genetic vulnerability（遺伝的脆弱性） と神経発達の異常、環境ストレスが相互に作用し、複数の生物学的・心理社会的要因psychosocial factors 心理社会的要因（psychosocial factors）psychosocial factors（心理社会的要因） が収束して発症する症候群である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polygenic'>多遺伝子性</span>の脆弱性"] --> D["神経発達・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gyrus'>脳回</span>路機能の変化"]
    B["周産期合併症・小児期の逆境体験"] --> D
    C["思春期の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cannabis'>大麻</span>使用などの環境要因"] --> E["発症閾値を超える"]
    D --> E
    E --> F["陽性・陰性・認知・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mood symptoms'>気分症状</span>の出現"]

• ドパミン仮説dopamine hypothesisドパミン仮説（dopamine hypothesis）dopamine hypothesis（ドパミン仮説）：中脳辺縁系 mesolimbic system 中脳辺縁系（mesolimbic system） mesolimbic system（中脳辺縁系） のドパミン機能亢進が陽性症状 positive symptoms 陽性症状（positive symptoms） positive symptoms（陽性症状） に、中脳皮質系mesocortical system 中脳皮質系（mesocortical system）mesocortical system（中脳皮質系） の機能低下が陰性・認知症状cognitive symptoms 認知症状（cognitive symptoms）cognitive symptoms（認知症状） に関与すると考えられている。
• グルタミン酸仮説glutamate hypothesisグルタミン酸仮説（glutamate hypothesis）glutamate hypothesis（グルタミン酸仮説）：NMDA受容体を含むグルタミン酸系 glutamatergic system グルタミン酸系（glutamatergic system） glutamatergic system（グルタミン酸系） の機能低下も病態に関与するとされ、GABAGABA（gamma-aminobutyric acid）系の異常や神経炎症 neuroinflammation神経炎症（neuroinflammation） neuroinflammation（神経炎症）・シナプス可塑性synaptic plasticity シナプス可塑性（synaptic plasticity）synaptic plasticity（シナプス可塑性） の変化も研究対象になっている。
• 画像・構造所見：群レベルでは脳室拡大 ventricular enlargement (dilatation)脳室拡大（ventricular enlargement (dilatation)） ventricular enlargement (dilatation)（脳室拡大）、灰白質減少gray matter reduction灰白質減少（gray matter reduction）gray matter reduction（灰白質減少）、前頭前野Prefrontal cortex前頭前野（Prefrontal cortex）Prefrontal cortex（前頭前野）・海馬・視床などの体積差がみられるが、これらは個々の患者を確定診断するための画像所見ではない。

💡 これらの要因は単独で発症を説明しない。「脆弱性＋ストレスが閾値を超えたときに発症する」という脆弱性‐ストレスモデル的な理解が学習上有用である。

臨床像

症状領域

錯覚illusion 錯覚（illusion）illusion（錯覚） （実在する刺激の誤認）は統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） の中核的な診断項目ではない点に注意する。

経過・予後と、亜型に代わる記述の仕方

前駆期Prodromal stage前駆期（Prodromal stage）Prodromal stage（前駆期）には引きこもり、意欲低下lack of motivation意欲低下（lack of motivation）lack of motivation（意欲低下）、学業・職業機能の低下、奇異な体験がみられ、活動期active phase 活動期（active phase）active phase（活動期） に入ると明確な精神病症状 psychosis 精神病症状（psychosis） psychosis（精神病症状） が出現する。治療後も陰性症状 negative symptoms陰性症状（negative symptoms） negative symptoms（陰性症状）・認知症状cognitive symptoms 認知症状（cognitive symptoms）cognitive symptoms（認知症状） が残存することが多い。早期介入early intervention早期介入（early intervention）early intervention（早期介入）、服薬継続medication adherence 服薬継続（medication adherence）medication adherence（服薬継続） 支援、家族支援、物質使用への介入、心理社会的リハビリテーションが長期的な機能予後を左右する。

⚠️ 自殺リスクは高く、抑うつ、絶望感hopelessness絶望感（hopelessness）hopelessness（絶望感）、命令性幻聴command hallucination命令性幻聴（command hallucination）command hallucination（命令性幻聴）、退院直後、過去の自殺企図 suicide attempt 自殺企図（suicide attempt） suicide attempt（自殺企図） の有無を直接評価する必要がある。

経過が単回で寛解する型・再発を繰り返す型・持続する型に分かれることは、現在の分類では病型ではなく経過の特定用語 specifier特定用語（specifier） specifier（特定用語）として記述する。ICD-11（WHOWHO（World Health Organization）の国際疾病分類第11版 ICD-11国際疾病分類第11版（ICD-11） ICD-11（国際疾病分類第11版））は古典的亜型を単一コードへ統合し、初回エピソード・多回エピソード・持続性という用語を用いる¹。DSMDSM（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）-IVにあった妄想型 paranoid妄想型（paranoid） paranoid（妄想型）・解体型disorganized解体型（disorganized）disorganized（解体型）・緊張型catatonic緊張型（catatonic）catatonic（緊張型）・鑑別不能型undifferentiated type鑑別不能型（undifferentiated type）undifferentiated type（鑑別不能型）・残遺型residual 残遺型（residual）residual（残遺型） も、診断としての安定性・妥当性validity 妥当性（validity）validity（妥当性） が乏しいためDSM-5DSM-5（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition）以降は廃止されており、現在の正式な診断名としては用いず、症状次元の記述や「緊張病catatonia緊張病（catatonia）catatonia（緊張病）を伴う」といった特定用語 specifier 特定用語（specifier） specifier（特定用語） で表現する。試験・過去の文献理解のために対応関係だけ押さえておく。

診断・鑑別

DSM-5-TR診断基準の骨格

DSM-5-TR（DSM-5の本文改訂版）でも、統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） そのものはDSM-5から変更されていない。

1. 妄想delusion妄想（delusion）delusion（妄想）、幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）、まとまりのない会話disorganized speechまとまりのない会話（disorganized speech）disorganized speech（まとまりのない会話）、著しくまとまりのない／緊張病性catatonic 緊張病性（catatonic）catatonic（緊張病性） の行動、陰性症状negative symptoms 陰性症状（negative symptoms）negative symptoms（陰性症状） のうち2つ以上が、1か月の間の相当な期間存在する。
2. うち少なくとも1つは妄想 delusion妄想（delusion） delusion（妄想）・幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・まとまりのない会話disorganized speech まとまりのない会話（disorganized speech）disorganized speech（まとまりのない会話） でなければならない。
3. 仕事、対人関係interpersonal relationship対人関係（interpersonal relationship）interpersonal relationship（対人関係）、自己管理などの機能が発症前より明らかに低下する。
4. 前駆期Prodromal stage前駆期（Prodromal stage）Prodromal stage（前駆期）・残遺期residual phase 残遺期（residual phase）residual phase（残遺期） を含めて障害の徴候が6か月以上持続する。
5. 統合失調感情障害schizoaffective disorder統合失調感情障害（schizoaffective disorder）schizoaffective disorder（統合失調感情障害）、精神病症状psychosis 精神病症状（psychosis）psychosis（精神病症状） を伴ううつ病・双極性障害bipolar disorder双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害）、物質・薬剤、身体・神経疾患neurological disorder 神経疾患（neurological disorder）neurological disorder（神経疾患） でよりよく説明されない。

鑑別診断

⚠️ 精神症状だけで始まる自己免疫性脳炎autoimmune encephalitis自己免疫性脳炎（autoimmune encephalitis）autoimmune encephalitis（自己免疫性脳炎）を見落とさない。抗NMDA受容体脳炎anti-NMDA receptor encephalitis 抗NMDA受容体脳炎（anti-NMDA receptor encephalitis）anti-NMDA receptor encephalitis（抗NMDA受容体脳炎） をprobable（ほぼ確実）と判定する基準は、精神症状・認知機能障害cognitive impairment認知機能障害（cognitive impairment）cognitive impairment（認知機能障害）／発語speech (verbalization) 発語（speech (verbalization)）speech (verbalization)（発語） 障害／けいれん／運動異常症movement disorder運動異常症（movement disorder）movement disorder（運動異常症）／意識レベルlevel of consciousness 意識レベル（level of consciousness）level of consciousness（意識レベル） の低下／自律神経障害autonomic dysfunction (neuropathy) 自律神経障害（autonomic dysfunction (neuropathy)）autonomic dysfunction (neuropathy)（自律神経障害） または中枢性低換気 central hypoventilation 中枢性低換気（central hypoventilation） central hypoventilation（中枢性低換気） の6群のうち4群以上が3か月未満に出現し、脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） 異常または髄液の細胞増多 pleocytosis細胞増多（pleocytosis） pleocytosis（細胞増多）・オリゴクローナルバンドoligoclonal bands (OCB) オリゴクローナルバンド（oligoclonal bands (OCB)）oligoclonal bands (OCB)（オリゴクローナルバンド） があり、他疾患が合理的に除外されることを求める²。

「共有精神病性障害shared psychotic disorder 共有精神病性障害（shared psychotic disorder）shared psychotic disorder（共有精神病性障害） （folie à deux）」はDSM-5で独立した診断カテゴリーから外れており、現在は関係性・誘導の文脈を評価したうえで該当する精神病性障害 psychotic disorder 精神病性障害（psychotic disorder） psychotic disorder（精神病性障害） として診断する。

治療

急性期治療

重い精神病症状 psychosis精神病症状（psychosis） psychosis（精神病症状）、自殺・他害harm to others 他害（harm to others）harm to others（他害） の切迫、著しい興奮、食事や清潔を含むセルフケア self-care セルフケア（self-care） self-care（セルフケア） の破綻、重い身体合併症があれば、危機介入crisis intervention 危機介入（crisis intervention）crisis intervention（危機介入） チームまたは入院治療を検討する。まず共感 empathy 共感（empathy） empathy（共感） 的で簡潔なコミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） を行い、見当識orientation 見当識（orientation）orientation（見当識） を支え、刺激の少ない構造化された環境を整える。

抗精神病薬による薬物療法そのものは、米国精神医学会American Psychiatric Association (APA) 米国精神医学会（American Psychiatric Association (APA)）American Psychiatric Association (APA)（米国精神医学会） （APA）2020年ガイドラインで最も強い推奨（1A）として置かれており、「抗精神病薬で治療し、有効性と副作用をモニタリングする」ところまでが一体の推奨文になっている³。💡 同ガイドラインは推奨の強さを2段階（1＝推奨、利益が害を明らかに上回るという確信。2＝提案、利益が上回るとみるが判断がより難しい）、証拠の強さを3段階（A＝高い確信、B＝中等度、C＝低い）で表し、「1A」のように併記する。本ノートでもこの表記に従う³。

一方、どの抗精神病薬を選ぶかは「第一世代／第二世代」という分類だけで決めない。同ガイドラインは、直接比較試験からは特定の薬剤が一貫して優れているとは言えない（クロザピンclozapine クロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン） だけが例外の可能性）とし、第二世代と第一世代のどちらを優先するとも言えないと述べている³。実際の選択は過去の治療反応、本人の希望、錐体外路性・代謝性・心血管性・ホルモン性hormonal ホルモン性（hormonal）hormonal（ホルモン性） の副作用プロファイルの比較で決まることが多い。

⭐ 2024年9月26日、キサノメリン・トロスピウムxanomeline + trospiumキサノメリン・トロスピウム（xanomeline + trospium）xanomeline + trospium（キサノメリン・トロスピウム）塩化物合剤（商品名Cobenfy）が成人の統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） の治療薬として米国で承認された⁴。D2受容体を遮断せず、ムスカリンM1/M4受容体muscarinic M1/M4 receptor ムスカリンM1/M4受容体（muscarinic M1/M4 receptor）muscarinic M1/M4 receptor（ムスカリンM1/M4受容体） を作動することで精神病症状 psychosis 精神病症状（psychosis） psychosis（精神病症状） を軽減する非ドパミン作動性の薬剤であり、トロスピウムtrospium トロスピウム（trospium）trospium（トロスピウム） は血液脳関門をほぼ通過せず末梢の抗コリン性副作用を軽減する目的で配合されている。

💡 注意すべき項目が「入れ替わる」のがこの薬の学習上の要点である。 古典的なEPSや高プロラクチン血症 hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia） hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） は起こしにくい代わりに、悪心・消化不良dyspepsia (indigestion)消化不良（dyspepsia (indigestion)）dyspepsia (indigestion)（消化不良）・便秘・嘔吐・下痢・腹痛といったムスカリン系の消化器症状、血圧上昇elevated blood pressure血圧上昇（elevated blood pressure）elevated blood pressure（血圧上昇）・頻脈、尿閉が前景に出る。禁忌も尿閉・中等度（Child-Pugh class B）以上の肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）・胃内容停滞・未治療の閉塞隅角緑内障angle-closure glaucoma閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma）angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障）・過敏症の既往というムスカリン系の並びになり、軽度の肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）・中等度以上の腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・症候性の胆石など活動性の胆道疾患 biliary disease 胆道疾患（biliary disease） biliary disease（胆道疾患） は禁忌ではないが推奨されない⁵。開始前と治療中には肝酵素 liver enzymes 肝酵素（liver enzymes） liver enzymes（肝酵素） （ALT）・ビリルビンと心拍数を評価する⁵。⚠️ 消化不良dyspepsia (indigestion)消化不良（dyspepsia (indigestion)）dyspepsia (indigestion)（消化不良）・悪心・嘔吐・上腹部痛は「よくある副作用」で済ませず、添付文書の指示どおり胆嚢・胆道疾患biliary disease 胆道疾患（biliary disease）biliary disease（胆道疾患） と膵炎の評価につなげる。黄疸・掻痒、ALTALT（alanine aminotransferase）が基準値上限の5倍またはベースラインの5倍を超えるなどの実質的な肝障害の徴候があれば中止する⁵。用量・漸増・空腹時投与・肝酵素liver enzymes 肝酵素（liver enzymes）liver enzymes（肝酵素） の中止基準を含む添付文書の全体はキサノメリン・トロスピウムxanomeline + trospiumキサノメリン・トロスピウム（xanomeline + trospium）xanomeline + trospium（キサノメリン・トロスピウム）のノートにある。

なお本剤の米国添付文書にはボックス警告 boxed warning ボックス警告（boxed warning） boxed warning（ボックス警告） の節が置かれておらず、後述するクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） のボックス警告 boxed warning ボックス警告（boxed warning） boxed warning（ボックス警告） に含まれる「認知症関連精神病dementia-related psychosis 認知症関連精神病（dementia-related psychosis）dementia-related psychosis（認知症関連精神病） の高齢者における死亡率上昇」の記載も無い⁵。承認は適応が認められたことを示すもので、既存薬に対する推奨の順位を定めるものではない。

ドパミン経路と副作用

flowchart TD
    A["D2受容体遮断（抗精神病薬の主作用）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesolimbic system'>中脳辺縁系</span>経路<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='positive symptoms'>陽性症状</span>を軽減"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nigrostriatal system'>黒質線条体系</span>経路<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrapyramidal symptoms (EPS)'>錐体外路症状</span>（EPS）"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tuberoinfundibular system'>漏斗下垂体系</span>経路<br>プロラクチン上昇"]
    A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesocortical system'>中脳皮質系</span>経路<br>陰性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cognitive symptoms'>認知症状</span>を悪化させ得る"]

発症時期の異なる錐体外路症状extrapyramidal symptoms (EPS)錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)）extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状）（EPS）を一括りにせず、下表の病型ごとに対応を分ける。

💡 アカシジアakathisia アカシジア（akathisia）akathisia（アカシジア） は「落ち着かなさ」として不安・興奮に見えることがある。症状悪化と決めつけず、薬剤副作用との重なりを評価する。

興奮・不安・不眠には、状況に応じてロラゼパムlorazepamロラゼパム（lorazepam）lorazepam（ロラゼパム）などのベンゾジアゼピンを短期に限って補助的に用いる。気分症状mood symptoms 気分症状（mood symptoms）mood symptoms（気分症状） が目立つ場合は、統合失調感情障害schizoaffective disorder 統合失調感情障害（schizoaffective disorder）schizoaffective disorder（統合失調感情障害） や気分障害 mood disorder 気分障害（mood disorder） mood disorder（気分障害） に伴う精神病症状 psychosis 精神病症状（psychosis） psychosis（精神病症状） を再評価し、診断に沿って治療する。

⚠️ 高用量を一度に投与する急速神経遮断 rapid neuroleptization 急速神経遮断（rapid neuroleptization） rapid neuroleptization（急速神経遮断） や、定期的な抗精神病薬の多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） は標準治療ではない。併用は切り替え時など限定された状況にとどめる。

⚠️ 不動・無言mutism無言（mutism）mutism（無言）・拒絶・奇異な姿勢が前景の症例では、統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） の急性増悪 acute exacerbation 急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） と決めつける前に緊張病catatonia緊張病（catatonia）catatonia（緊張病）を鑑別する。緊張病catatonia 緊張病（catatonia）catatonia（緊張病） に抗精神病薬を投与すると悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）へ移行させうるため、まずベンゾジアゼピン負荷試験 benzodiazepine challenge test ベンゾジアゼピン負荷試験（benzodiazepine challenge test） benzodiazepine challenge test（ベンゾジアゼピン負荷試験） への反応を確かめる。

ドパミン作動性の薬剤を併用している患者

⚠️ ドパミン作動性の抗パーキンソン病薬 antiparkinsonian drug 抗パーキンソン病薬（antiparkinsonian drug） antiparkinsonian drug（抗パーキンソン病薬） は、抗精神病薬とちょうど逆向きに働いて精神病症状 psychosis 精神病症状（psychosis） psychosis（精神病症状） を増悪させうる。 パーキンソン病に用いるMAO-BMAO-B（monoamine oxidase B）阻害薬セレギリンselegilineセレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン）は、日本の電子添文が統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） またはその既往歴のある患者を禁忌とし、理由を「精神症状の悪化が報告されている」と明記している（適応別の限定が付かない全適応共通の禁忌である）⁶。⚠️ どの区分に置くかは国によって違う。 英国の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は精神病と進行した認知症をレボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）との併用に限った禁忌の一群に置き、単独療法では「精神病のある患者に投与するときは治療中に増悪しうるので特に注意する」という警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） として扱う⁷。米国の口腔内崩壊錠 orally disintegrating tablet (ODT) 口腔内崩壊錠（orally disintegrating tablet (ODT)） orally disintegrating tablet (ODT)（口腔内崩壊錠） の添付文書も禁忌ではなく警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） の側で「主要な精神病性障害 psychotic disorder 精神病性障害（psychotic disorder） psychotic disorder（精神病性障害） のある患者は、精神病を増悪させる危険があるため通常この薬で治療すべきではない」と述べ、対照試験で幻覚 hallucination 幻覚（hallucination） hallucination（幻覚） がプラセボ群2%に対し4%に報告されたことを挙げる⁸。同じ節は、パーキンソン病の症状改善のために処方される他の薬剤も思考と行動に同様の影響を及ぼしうるとして、被害念慮・妄想delusion妄想（delusion）delusion（妄想）・幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・精神病様行動・失見当識disorientation失見当識（disorientation）disorientation（失見当識）・攻撃的行動・激越agitation激越（agitation）agitation（激越）・せん妄を挙げている⁸。

💡 干渉は双方向で、どちらを足しても相手の病態が悪くなりうる。 同じ米国添付文書は、精神病の治療に用いる一部の薬剤がパーキンソン病の症状を悪化させMAO-B阻害薬の有効性を低下させうると続ける⁸。日本の電子添文も、フェノチアジンphenothiazine フェノチアジン（phenothiazine）phenothiazine（フェノチアジン） 系・ブチロフェノン系butyrophenoneブチロフェノン系（butyrophenone）butyrophenone（ブチロフェノン系）・スルピリド・メトクロプラミドmetoclopramideメトクロプラミド（metoclopramide）metoclopramide（メトクロプラミド）を「脳内ドパミン受容体を遮断する」ためセレギリン selegiline セレギリン（selegiline） selegiline（セレギリン） の作用が減弱する併用注意に挙げる⁶。⚠️ この向きの悪化は薬剤性パーキンソン症候群drug-induced parkinsonism薬剤性パーキンソン症候群（drug-induced parkinsonism）drug-induced parkinsonism（薬剤性パーキンソン症候群）と区別がつきにくいので、パーキンソン病を併存する患者ではいま何がどちらの向きに効いているかを薬剤ごとに確かめてから増減を決める。

長期治療と再発予防

抗精神病薬で症状が改善した患者では、抗精神病薬を継続すること自体が推奨（1A）であり、さらに同じ抗精神病薬を続けることが提案（2B）されている³。自己判断での急な中止は避け、中止を検討する場合は徐々に減量し、長期にわたり再発徴候を追う。

持効性注射剤long-acting injectable antipsychotic 持効性注射剤（long-acting injectable antipsychotic）long-acting injectable antipsychotic（持効性注射剤） については、本人がその剤形を希望する場合、またはアドヒアランスadherence アドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス） が不良もしくは不確実な既往がある場合に用いることが提案（2B）されている³。⚠️ 推奨（1）ではなく提案（2）に置かれているのは、経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） と直接比較した無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では差が出ない一方、レジストリ・コホート・ミラーイメージ研究では一貫して再入院 readmission 再入院（readmission） readmission（再入院） の減少が示されるという、証拠のかたちが食い違っているためである³。💡 持効性注射剤long-acting injectable antipsychotic 持効性注射剤（long-acting injectable antipsychotic）long-acting injectable antipsychotic（持効性注射剤） は数週間おきに筋注する剤形で、服薬の中断がその場で分かることと、中断しても血中濃度がすぐには落ちないため再発までに介入する猶予が生まれることが利点になる。

適正量の異なる抗精神病薬を2剤、十分な期間にわたり順次使用しても反応が不十分なら、治療抵抗性統合失調症treatment-resistant schizophrenia 治療抵抗性統合失調症（treatment-resistant schizophrenia）treatment-resistant schizophrenia（治療抵抗性統合失調症） として再評価しクロザピンclozapineクロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン）へ進む。APA 2020は、治療抵抗性統合失調症treatment-resistant schizophrenia 治療抵抗性統合失調症（treatment-resistant schizophrenia）treatment-resistant schizophrenia（治療抵抗性統合失調症） に対するクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） を推奨（1B）とし、他の治療を行っても自殺企図suicide attempt自殺企図（suicide attempt）suicide attempt（自殺企図）・自殺の危険が高いままの場合にもクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） を推奨（1B）、攻撃的行動の危険が高いままの場合には提案（2C）としている³。

⭐ 日本では、この「治療抵抗性」の中身がクロザピンclozapine クロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン） の承認された効能・効果に付随する条件そのものとして電子添文に書き込まれており、反応性不良と耐容 tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)） tolerance (of a dose/treatment)（耐容） 性不良という2つの入口が定義されている⁹。

いずれも定型抗精神病薬 typical antipsychotics 定型抗精神病薬（typical antipsychotics） typical antipsychotics（定型抗精神病薬） の治療歴の要件、薬原性錐体外路症状 extrapyramidal symptoms (EPS) 錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)） extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状） 評価尺度（DIEPSS）による点数の切り方、抗パーキンソン薬Antiparkinson drugs 抗パーキンソン薬（Antiparkinson drugs）Antiparkinson drugs（抗パーキンソン薬） を使ってもなお該当することという条件が付く。条文どおりの全文はクロザピンclozapineクロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン）のノートにある⁹。

💡 耐容tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)）tolerance (of a dose/treatment)（耐容） 性不良という入口があるのが日本の基準の特徴である。 副作用で増量できずに効果を確かめられなかった患者も、効果が足りなかった患者と同じくクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） の対象になる。

一方、研究どうしを突き合わせるための国際的な操作的定義 operational definition 操作的定義（operational definition） operational definition（操作的定義） としては、TRRIPワーキンググループのものがある。その最低基準は以下のとおりである¹⁰。

同じ表には、最低基準より厳しい至適基準も並記されている。相違点のうち臨床的に効くのは、①前向きに6週間以上観察して症状の減少が20%未満であること、②2回以上の治療エピソードのうち少なくとも1回は持効性注射剤 long-acting injectable antipsychotic 持効性注射剤（long-acting injectable antipsychotic） long-acting injectable antipsychotic（持効性注射剤） を4か月以上用いていること、③トラフ trough トラフ（trough） trough（トラフ） 血中濃度を2週間以上あけて2回以上、患者に予告せずに測ること、の3点である。治療抵抗性の基準を満たしたうえで適切なクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） 治療にも反応しない場合は「超治療抵抗性」と呼ぶ¹⁰。

💡 これが必要になったのは、同グループの系統的レビューで対象42件のうち21件が操作的基準をまったく示さず、同じ基準を用いていたのは2件だけだったからである¹⁰。⚠️ 目的が違うので日本の基準とは数値も揃っていない——1エピソードの投与期間は日本の電子添文が4週間以上、TRRIPは6週間以上である。日本でクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） を適応内で用いる際に満たすべきは前者である⁹。臨床では、基準を満たしているのにクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） 導入が遅れることのほうが問題になりやすい。

flowchart TD
    A["急性期の抗精神病薬治療を開始"] --> B{"十分量・十分期間で反応は十分か"}
    B -->|"はい"| C["同薬を維持療法として継続"]
    B -->|"いいえ"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tolerability'>忍容性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adherence'>アドヒアランス</span>を確認し、異なる抗精神病薬へ変更"]
    D --> E{"2剤目でも十分量・十分期間で反応は十分か"}
    E -->|"はい"| C
    E -->|"いいえ"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treatment-resistant schizophrenia'>治療抵抗性統合失調症</span>と判断"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clozapine'>クロザピン</span>を導入し、好中球数などを定期的にモニタリングする"]

クロザピンの血液モニタリング

⭐ 日米で見ている指標も、投与をやめる高さも違う。 米国添付文書は絶対好中球数absolute neutrophil count (ANC)絶対好中球数（absolute neutrophil count (ANC)）absolute neutrophil count (ANC)（絶対好中球数）（ANCANC, absolute neutrophil count）だけを見て、500/μL未満（＝重度好中球減少。従来「無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）」と呼ばれた病態）で中止する¹¹。日本のクロザリル患者モニタリングサービス（CPMS）は白血球数white blood cell count白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数）と好中球数の両方を見て、白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 3,000/mm³未満または好中球数1,500/mm³未満（＝1,500/μL）で直ちに中止する⁹。⚠️ 一方の国の数字をそのまま他方に当てはめない。

日本ではクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） は治療抵抗性統合失調症 treatment-resistant schizophrenia 治療抵抗性統合失調症（treatment-resistant schizophrenia） treatment-resistant schizophrenia（治療抵抗性統合失調症） にのみ承認されており、CPMSに登録された医師 medical doctor医師（medical doctor） medical doctor（医師）・薬剤師のいる登録医療機関・薬局で、登録患者に対し、血液検査等のCPMSの基準がすべて満たされた場合にのみ投与できる。血液障害は投与初期に多いため、原則として投与開始後18週間は入院管理下で投与する⁹。

⚠️ 米国のクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） REMS（リスク評価・軽減戦略Risk Evaluation and Mitigation Strategyリスク評価・軽減戦略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy）Risk Evaluation and Mitigation Strategy（リスク評価・軽減戦略））は2025年6月13日付で廃止されたが、これはモニタリングを不要にする変更ではない。FDAFDA（Food and Drug Administration）は添付文書に記載された頻度でANCの監視を続けるよう求めており、重度好中球減少に関する情報はボックス警告 boxed warning ボックス警告（boxed warning） boxed warning（ボックス警告） を含めて添付文書に残っている¹²。これは米国の制度についての変更であって、日本のCPMSを変えるものではない。

検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） ごとの継続・中断・中止の判断、CPMSの3区分と検査頻度、再投与の扱い、好酸球数blood eosinophil count好酸球数（blood eosinophil count）blood eosinophil count（好酸球数）・血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）・血糖の基準は、クロザピンclozapineクロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン）のノートに表でまとめてある。いずれの国でも、血球以外に心筋炎、けいれん、代謝異常、唾液過多sialorrhea (hypersalivation)唾液過多（sialorrhea (hypersalivation)）sialorrhea (hypersalivation)（唾液過多）を合わせて経過を追う。

身体健康・副作用のモニタリング

⭐ 「定期的に」で済ませない。 APA 2020は主要な項目について再評価の間隔まで定めている³。

リハビリテーション・心理社会的治療

リハビリテーションは症状消失後の付け足しではなく、早期から本人の目標に合わせて行う。家族心理教育family psychoeducation家族心理教育（family psychoeducation）family psychoeducation（家族心理教育）、家族介入、精神病に対する認知行動療法 cognitive behavioral therapy, CBT認知行動療法（cognitive behavioral therapy, CBT） cognitive behavioral therapy, CBT（認知行動療法）、社会生活技能訓練social skills training 社会生活技能訓練（social skills training）social skills training（社会生活技能訓練） を組み合わせる。高い感情表出high expressed emotion 高い感情表出（high expressed emotion）high expressed emotion（高い感情表出） （批判・敵意・過度な情緒的巻き込み）を減らす家族介入は再発予防に役立つ。

⚠️ 心理社会的治療にも推奨の強さが付いている。「薬が主で、あとは任意」ではない。 薬物療法の節と同じ体系（1＝推奨／2＝提案、A/B/C＝証拠の強さ）で読む³。

⭐ 初回エピソード精神病には、これらを束ねた多職種の統合的専門ケア coordinated specialty care 統合的専門ケア（coordinated specialty care） coordinated specialty care（統合的専門ケア） が推奨（1B）されている³。個々の技法を単発で足すのではなく、薬物療法・心理教育psychoeducation心理教育（psychoeducation）psychoeducation（心理教育）・就労支援・家族介入を1つのチームで同時に提供する枠組みである。

まとめ

• 統合失調症schizophrenia 統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症） は遺伝的脆弱性 genetic vulnerability遺伝的脆弱性（genetic vulnerability） genetic vulnerability（遺伝的脆弱性）・神経発達・環境ストレスが閾値を超えて重なることで生じる慢性の精神病性症候群で、陽性・陰性・認知の3症状領域と機能低下を伴う。中脳辺縁系mesolimbic system 中脳辺縁系（mesolimbic system）mesolimbic system（中脳辺縁系） のドパミン機能亢進が陽性症状 positive symptoms 陽性症状（positive symptoms） positive symptoms（陽性症状） に、中脳皮質系mesocortical system 中脳皮質系（mesocortical system）mesocortical system（中脳皮質系） の機能低下が陰性・認知症状cognitive symptoms 認知症状（cognitive symptoms）cognitive symptoms（認知症状） に関与すると考えられ、NMDA受容体を含むグルタミン酸系 glutamatergic system グルタミン酸系（glutamatergic system） glutamatergic system（グルタミン酸系） も研究されている。
• DSM-5-TRでも診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） はDSM-5から変わらず、2つ以上の中核症状 hallmarks 中核症状（hallmarks） hallmarks（中核症状） （1つは妄想 delusion妄想（delusion） delusion（妄想）・幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・まとまりのない会話disorganized speechまとまりのない会話（disorganized speech）disorganized speech（まとまりのない会話））が1か月存在し、障害全体が6か月以上持続し、機能低下があり、気分障害mood disorder気分障害（mood disorder）mood disorder（気分障害）・物質・身体疾患を除外して診断する。統合失調感情障害schizoaffective disorder統合失調感情障害（schizoaffective disorder）schizoaffective disorder（統合失調感情障害）、妄想性障害delusional disorder妄想性障害（delusional disorder）delusional disorder（妄想性障害）、物質誘発性精神病substance-induced psychosis物質誘発性精神病（substance-induced psychosis）substance-induced psychosis（物質誘発性精神病）、身体・神経疾患neurological disorder 神経疾患（neurological disorder）neurological disorder（神経疾患） による精神病との鑑別が要になる。
• DSM-IVの妄想型 paranoid妄想型（paranoid） paranoid（妄想型）・解体型disorganized解体型（disorganized）disorganized（解体型）・緊張型catatonic 緊張型（catatonic）catatonic（緊張型） などの歴史的亜型は廃止済みで、現在の診断名としては用いず、ICD-11も経過の特定用語 specifier 特定用語（specifier） specifier（特定用語） （初回エピソード・多回エピソード・持続性）で記述する。
• 急性期は安全確保と抗精神病薬による精神病症状 psychosis 精神病症状（psychosis） psychosis（精神病症状） の軽減が中心で、第一世代・第二世代・部分作動薬partial agonist 部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬） いずれも過去の反応と副作用プロファイルで選ぶ。急速神経遮断rapid neuroleptization 急速神経遮断（rapid neuroleptization）rapid neuroleptization（急速神経遮断） や定期的な多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） は行わない。
• 治療抵抗性統合失調症treatment-resistant schizophrenia 治療抵抗性統合失調症（treatment-resistant schizophrenia）treatment-resistant schizophrenia（治療抵抗性統合失調症） には、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）・アドヒアランスadherence アドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス） を確認したうえでクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） を検討する。日本の電子添文は反応性不良（非定型を含む2種類以上をクロルプロマジン chlorpromazine クロルプロマジン（chlorpromazine） chlorpromazine（クロルプロマジン） 換算600 mg/日以上・4週間以上）と耐容 tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)） tolerance (of a dose/treatment)（耐容） 性不良の2つの入口を定め、TRRIPの最低基準は同じ600 mg/日以上を6週間以上・異なる抗精神病薬で2回とする。
• クロザピンclozapine クロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン） の血液モニタリングは国ごとに別制度である。米国のREMSは2025年6月13日付で廃止されたが添付文書のANC監視は続き（500/μL未満で中止）、日本ではCPMSへの登録が投与の条件で、白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） 3,000/mm³未満または好中球数1,500/mm³未満で直ちに中止する。
• 2024年には非ドパミン作動性のキサノメリン・トロスピウム xanomeline + trospium キサノメリン・トロスピウム（xanomeline + trospium） xanomeline + trospium（キサノメリン・トロスピウム） 塩化物合剤が米国で承認され、選択肢に加わった。EPSや高プロラクチン血症 hyperprolactinemia 高プロラクチン血症（hyperprolactinemia） hyperprolactinemia（高プロラクチン血症） は起こしにくい代わりに、尿閉・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・胆道疾患biliary disease胆道疾患（biliary disease）biliary disease（胆道疾患）・消化器症状というムスカリン系の注意点が入れ替わりで生じる。
• 維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） の副作用評価には間隔がある。APA 2020はBMIを開始後6か月間は受診ごと・以降3か月ごと、空腹時血糖fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖） またはHbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）と脂質を新規治療の4か月後・以降年1回、錐体外路症状extrapyramidal symptoms (EPS) 錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)）extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状） の臨床評価を受診ごと、AIMSAIMS（Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS)）などの構造化尺度を遅発性ジスキネジア tardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia） tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） 高リスクでは6か月ごと・それ以外でも12か月ごとと定めている。
• パーキンソン病などでドパミン作動性の薬剤を併用している患者では干渉が双方向に起こる。日本の電子添文はセレギリン selegiline セレギリン（selegiline） selegiline（セレギリン） を統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） またはその既往歴のある患者に禁忌とし（理由は精神症状の悪化）、英国はレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 併用に限った禁忌、米国は「通常は治療すべきでない」という警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） として扱う。逆にドパミン遮断薬 dopamine receptor blocker ドパミン遮断薬（dopamine receptor blocker） dopamine receptor blocker（ドパミン遮断薬） はパーキンソン症状を悪化させMAO-B阻害薬の効果を減弱させる。
• 持効性注射剤long-acting injectable antipsychotic 持効性注射剤（long-acting injectable antipsychotic）long-acting injectable antipsychotic（持効性注射剤） は「本人が希望する場合」か「アドヒアランスadherence アドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス） 不良・不確実の既往がある場合」に用いることが提案（2B）されている。家族介入、認知行動療法cognitive behavioral therapy, CBT認知行動療法（cognitive behavioral therapy, CBT）cognitive behavioral therapy, CBT（認知行動療法）、援助付き雇用supported employment援助付き雇用（supported employment）supported employment（援助付き雇用）、社会生活技能訓練social skills training社会生活技能訓練（social skills training）social skills training（社会生活技能訓練）、認知機能改善療法cognitive remediation therapy認知機能改善療法（cognitive remediation therapy）cognitive remediation therapy（認知機能改善療法）、住居支援、併存症の統合治療を、症状消失を待たず本人の目標に沿って組み合わせる。