チオリダジン

🧠 全体像：チオリダジン thioridazine チオリダジン（thioridazine） thioridazine（チオリダジン） は低力価 low-potency 低力価（low-potency） low-potency（低力価） の第一世代（定型）抗精神病薬でありながら、同世代の中で突出して強いQT延長作用を持つ薬である。この一点が薬としての立ち位置を決めている——かつて広く使われたが、2000年に「Dear Doctor」レターで警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） され枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） が付き、先発品originator (brand-name) drug 先発品（originator (brand-name) drug）originator (brand-name) drug（先発品） （メレリル）は2005年に世界的に販売中止となった。現在の適応は「他の抗精神病薬で十分な治療を受けても反応不良、または忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） できない統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） 患者」という二次治療薬second-line therapy二次治療薬（second-line therapy）second-line therapy（二次治療薬）に限定されている。もう一つの特徴的な有害事象が用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） の色素性網膜症 pigmentary retinopathy色素性網膜症（pigmentary retinopathy） pigmentary retinopathy（色素性網膜症）で、網膜色素変性retinitis pigmentosa網膜色素変性（retinitis pigmentosa）retinitis pigmentosa（網膜色素変性）に似た眼底所見 fundus findings 眼底所見（fundus findings） fundus findings（眼底所見） と視野障害 visual field defect 視野障害（visual field defect） visual field defect（視野障害） を来す。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「低力価low-potency 低力価（low-potency）low-potency（低力価） ＝穏やか」ではない。 クロルプロマジンchlorpromazine クロルプロマジン（chlorpromazine）chlorpromazine（クロルプロマジン） と同じ低力価 low-potency低力価（low-potency） low-potency（低力価）・鎮静系のフェノチアジン phenothiazine フェノチアジン（phenothiazine） phenothiazine（フェノチアジン） 系でありながら、チオリダジンthioridazine チオリダジン（thioridazine）thioridazine（チオリダジン） だけが心毒性を理由に事実上の二次治療薬 second-line therapy 二次治療薬（second-line therapy） second-line therapy（二次治療薬） へ格下げされた——力価の高低と安全性プロファイルは別軸であることを示す好例である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thioridazine'>チオリダジン</span>内服"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesolimbic system'>中脳辺縁系</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopamine D2 receptor'>ドパミンD2受容体</span>を遮断"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positive symptoms'>陽性症状</span>の軽減"]
    A --> D["ムスカリン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='M1 muscarinic receptor'>M1受容体</span>遮断"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anticholinergic symptoms'>抗コリン症状</span>（口渇・便秘など）"]
    A --> F["α1<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adrenergic receptor, adrenoceptor'>アドレナリン受容体</span>遮断"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orthostatic hypotension (postural hypotension)'>起立性低血圧</span>"]
    A --> H["ヒスタミン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='H1 receptor blockade'>H1受容体遮断</span>"]
    H --> I["鎮静"]
    A --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human ether-a-go-go-related gene'>hERG</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='potassium channel'>カリウムチャネル</span>を強く遮断"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Dose-related'>用量依存性</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corrected QT interval'>QTc</span>延長"]
    K --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='torsades de pointes'>トルサード・ド・ポアン</span>ト→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatal arrhythmia'>致死的不整脈</span>のリスク"]
    A --> M["メラニンへの選択的な取り込み・蓄積<br>（ぶどう膜・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='choroid'>脈絡膜</span>）"]
    M --> N["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinal pigment epithelium'>網膜色素上皮</span>への沈着・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative phosphorylation'>酸化的リン酸化</span>の障害"]
    N --> O["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pigmentary retinopathy'>色素性網膜症</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Dose-related'>用量依存性</span>）"]

💡 QT延長も網膜症 retinopathy 網膜症（retinopathy） retinopathy（網膜症） も、同じ「強い脂溶性・受容体外への非特異的な結合」という性質から生まれる。 hERGチャネルへの親和性が同世代薬の中でも際立って強く、また高いメラニン親和性ゆえに眼球のぶどう膜・脈絡膜choroid 脈絡膜（choroid）choroid（脈絡膜） へ選択的に蓄積する¹。D2遮断という「効かせたい」作用とは別の経路で毒性が出る点が、この薬を語るときの軸になる。

薬物動態

肝臓のCYP2D6CYP2D6（cytochrome P450 2D6）により代謝され、同時にCYP2D6自体を阻害する。CYP2D6の活性が生来低い遺伝的欠損を持つ患者は正常人口の約7%存在し、これらの患者は禁忌に該当する——代謝が進まず血中濃度が異常に上昇し、QT延長のリスクがさらに高まるためである²¹。

⚠️ CYP2D6を阻害する薬剤との併用も禁忌である。 フルボキサミンfluvoxamineフルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン）・フルオキセチンfluoxetineフルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン）・パロキセチンparoxetineパロキセチン（paroxetine）paroxetine（パロキセチン）・デュロキセチンduloxetineデュロキセチン（duloxetine）duloxetine（デュロキセチン）・プロプラノロールpropranololプロプラノロール（propranolol）propranolol（プロプラノロール）・ピンドロールpindolol ピンドロール（pindolol）pindolol（ピンドロール） などがこれにあたり、これらを併用すると遺伝的に正常な代謝能を持つ患者でもチオリダジン thioridazine チオリダジン（thioridazine） thioridazine（チオリダジン） の血中濃度が2.4〜4.5倍に上昇したことが報告されている²。「CYP2D6が絡む薬剤相互作用」の代表例として覚える。

適応

⚠️ チオリダジンthioridazine チオリダジン（thioridazine）thioridazine（チオリダジン） は第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） ではない。 添付文書は適応を「他の抗精神病薬による十分な治療歴があるが反応不良、または忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） できない統合失調症schizophrenia統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症）患者」に限定しており、少なくとも2剤の抗精神病薬を適切な用量で試みた既往を文書化することを求めている²。この限定は感想ではなく添付文書の記載そのものである。

⭐ なぜここまで限定されたか。 2000年7月、精神科医宛の「Dear Doctor」レターでQTcQTc（corrected QT interval）延長とトルサード・ド・ポアン torsades de pointes トルサード・ド・ポアン（torsades de pointes） torsades de pointes（トルサード・ド・ポアン） ト・突然死との関連が周知され、添付文書に枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） が追加された²。先発品originator (brand-name) drug 先発品（originator (brand-name) drug）originator (brand-name) drug（先発品） （日本ではメレリル）は、この心毒性リスクが上回るとして2005年に製造販売元により世界的に販売中止となった一方、ジェネリック医薬品は今も入手可能である¹。

用法・用量

成人統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） 患者の通常開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） は1日50〜100mgを3回に分割投与し、必要に応じて最大1日800mgまで漸増する²。

⚠️ 投与前後のECGモニタリングが必須である。

実際の用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：QT延長（QTc 450ミリ秒超）または先天性QT延長症候群congenital long QT syndrome先天性QT延長症候群（congenital long QT syndrome）congenital long QT syndrome（先天性QT延長症候群）、不整脈または心疾患の既往、QTc延長作用のある薬剤との併用、CYP2D6を阻害する薬剤（フルボキサミンfluvoxamineフルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン）・フルオキセチンfluoxetineフルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン）・パロキセチンparoxetineパロキセチン（paroxetine）paroxetine（パロキセチン）・デュロキセチンduloxetine デュロキセチン（duloxetine）duloxetine（デュロキセチン） など）との併用、CYP2D6の活性が生来低い遺伝的欠損（正常人口の約7%）を持つ患者、妊娠後期third trimester 妊娠後期（third trimester）third trimester（妊娠後期） （新生児の離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） のリスク）²¹
• ⚠️ 認知症関連精神病の高齢患者 elderly patients 高齢患者（elderly patients） elderly patients（高齢患者） に対する枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）。 抗精神病薬クラス共通の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） として、認知症関連精神病dementia-related psychosis 認知症関連精神病（dementia-related psychosis）dementia-related psychosis（認知症関連精神病） の高齢患者 elderly patients 高齢患者（elderly patients） elderly patients（高齢患者） に投与すると死亡リスクが上昇する（主に心血管系 cardiovascular 心血管系（cardiovascular） cardiovascular（心血管系） または感染症による）¹
• ⚠️ 色素性網膜症pigmentary retinopathy 色素性網膜症（pigmentary retinopathy）pigmentary retinopathy（色素性網膜症） は用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） である。 推奨用量を超えた投与で主に観察され、視力低下decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity）decreased visual acuity（視力低下）・褐色調の色覚異常 color vision deficiency色覚異常（color vision deficiency） color vision deficiency（色覚異常）・夜間視力障害を来し眼底に色素沈着がみられる。推奨用量の範囲内にとどまることでリスクを軽減できるとされる²。眼底所見fundus findings 眼底所見（fundus findings）fundus findings（眼底所見） は曝露開始後の最初の1年間に顆粒状 granular 顆粒状（granular） granular（顆粒状） から斑状・銭形の外観へ変化する一方、視機能とERGはこの時期にむしろ改善する傾向がある——見た目と機能の経過は必ずしも一致しない。まれに数年後に脈絡網膜萎縮chorioretinal atrophy脈絡網膜萎縮（chorioretinal atrophy）chorioretinal atrophy（脈絡網膜萎縮）と機能低下を来す例もあり、機能検査functional test 機能検査（functional test）functional test（機能検査） は眼底所見 fundus findings 眼底所見（fundus findings） fundus findings（眼底所見） と独立して経過観察する必要がある³
• 定期的な全血球計算 complete blood count, CBC 全血球計算（complete blood count, CBC） complete blood count, CBC（全血球計算） （白血球減少症leukopenia 白血球減少症（leukopenia）leukopenia（白血球減少症） の検出）、網膜色素沈着を確認する眼科診察を要する¹

副作用

まとめ

• チオリダジンthioridazine チオリダジン（thioridazine）thioridazine（チオリダジン） は低力価 low-potency 低力価（low-potency） low-potency（低力価） の第一世代抗精神病薬 first-generation antipsychotics 第一世代抗精神病薬（first-generation antipsychotics） first-generation antipsychotics（第一世代抗精神病薬） で、D2遮断に加えムスカリン・α1・H1受容体遮断H1 receptor blockade H1受容体遮断（H1 receptor blockade）H1 receptor blockade（H1受容体遮断） による副作用プロファイルを持つ。
• ⭐ 同世代薬の中で突出したhERG遮断作用によるQT延長が最大の特徴。 2000年のDear Doctorレターを機に枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） が付き、先発品originator (brand-name) drug 先発品（originator (brand-name) drug）originator (brand-name) drug（先発品） （メレリル）は2005年に世界的に販売中止となった。
• 現在の適応は他の抗精神病薬に反応不良・不耐容intolerance 不耐容（intolerance）intolerance（不耐容） の統合失調症 schizophrenia 統合失調症（schizophrenia） schizophrenia（統合失調症） 患者に限定（少なくとも2剤の既往治療を文書化）。
• CYP2D6で代謝され自らも阻害するため、CYP2D6阻害薬との併用およびCYP2D6活性の低い患者（約7%）は禁忌。
• 投与前にECGでQTc 450ミリ秒超なら投与しない。投与中にQTc 500ミリ秒を超えたら中止する。
• ⚠️ 色素性網膜症pigmentary retinopathy 色素性網膜症（pigmentary retinopathy）pigmentary retinopathy（色素性網膜症） は用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） で、推奨用量内にとどめることでリスクを軽減できる。 眼底所見fundus findings 眼底所見（fundus findings）fundus findings（眼底所見） と視機能の経過は乖離しうる（見た目が変化していく時期に機能はむしろ改善することがある）。
• 認知症関連精神病dementia-related psychosis 認知症関連精神病（dementia-related psychosis）dementia-related psychosis（認知症関連精神病） の高齢患者 elderly patients 高齢患者（elderly patients） elderly patients（高齢患者） への投与は抗精神病薬クラス共通の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） （死亡リスク上昇）の対象。