薬理学 · A18
抗精神病薬
A18: Antipsychotics
- 前提:病態
- Core53:薬剤性有害反応:悪性症候群Core60:薬剤性有害反応:骨髄障害Core64:薬剤性有害反応:QT延長Core68:薬剤性有害反応:体重増加・減少Core71:薬剤性有害反応:性機能障害
- 応用トピック
- 気分障害(うつ病・双極性障害)の薬物療法精神薬理学I:抗精神病薬と抗不安薬の作用機序・適応・効果・副作用
- 薬剤
- アミスルプリドアリピプラゾールイロペリドンオランザピンカリプラジンキサノメリン+トロスピウムクエチアピンクロザピンクロルプロマジンジスルフィラムジプラシドンズクロペンチキソールスルピリドゾテピンチアプリドチオリダジンドロペリドールパリペリドンハロペリドールピモジドフルペンチキソールプロクロルペラジンリスペリドンルラシドン
- 疾患
- 悪性症候群高プロラクチン血症無顆粒球症
- 症状
- 吃逆急性ジストニア薬剤性パーキンソン症候群
🧠 全体像:抗精神病薬は D2受容体を「どう」触るか で3段階に整理する。【定型(第1世代)】D2遮断のみ / 【非定型(第2世代)】D2+5-HT2A遮断 / 【D2部分作動D2 partial agonism D2部分作動(D2 partial agonism)D2 partial agonism(D2部分作動) (第3世代)】。 語尾ヒント → -peridol/-promazine=定型、-peridone/-apine/-prid=非定型、-piprazole/-prazine=部分作動。⚠️ ジスルフィラムdisulfiram ジスルフィラム(disulfiram)disulfiram(ジスルフィラム) は抗精神病薬ではない(ひっかけ)。
⭐ 効果はどれもD2遮断で説明でき、薬を選び分ける決め手になるのは副作用のほうである。錐体外路症状extrapyramidal symptoms (EPS)錐体外路症状(extrapyramidal symptoms (EPS))extrapyramidal symptoms (EPS)(錐体外路症状)・高プロラクチン血症hyperprolactinemia高プロラクチン血症(hyperprolactinemia)hyperprolactinemia(高プロラクチン血症)・代謝系副作用metabolic adverse effects代謝系副作用(metabolic adverse effects)metabolic adverse effects(代謝系副作用)・鎮静・QT延長のどれを避けたいかで選ぶ、と覚えるとよい。
「定型/非定型」という二分法をどこまで信じるか
この二分法 dichotomy 二分法(dichotomy) dichotomy(二分法) は試験では標準的な枠組みだが、実証研究はこの境界線 borderline; boundary 境界線(borderline; boundary) borderline; boundary(境界線) をそのままは支持していない。ただし「境界が無い」と断じるのも行き過ぎで、2つの大規模 genome mutation 大規模(genome mutation) genome mutation(大規模) 解析は別々のことを言っている——混ぜないこと。
| 解析 | 何を比べたか | 結論conclusion 結論(conclusion)conclusion(結論) (原文の趣旨) |
|---|---|---|
| 第二世代 対 第一世代のメタ解析 Meta-analysis メタ解析(Meta-analysis) Meta-analysis(メタ解析) (150試験・21,533例)1 | 世代の枠どうし | 第二世代は均質なクラスではない。 第一世代に有効性で優ったのはアミスルプリドamisulprideアミスルプリド(amisulpride)amisulpride(アミスルプリド)・クロザピンclozapineクロザピン(clozapine)clozapine(クロザピン)・オランザピンolanzapineオランザピン(olanzapine)olanzapine(オランザピン)・リスペリドンrisperidone リスペリドン(risperidone)risperidone(リスペリドン) の4剤だけで、残りは陰性症状 negative symptoms 陰性症状(negative symptoms) negative symptoms(陰性症状) でも優らなかった |
| 32剤のネットワークメタ解析 network meta-analysis ネットワークメタ解析(network meta-analysis) network meta-analysis(ネットワークメタ解析) (402試験・53,463例)2 | 個々の薬剤どうし | 有効性の差は段階的gradual 段階的(gradual)gradual(段階的) であって不連続(discrete)ではない。副作用の差のほうがはっきりしている |
⚠️ この2つを「世代区分は無意味」という1つの主張にまとめない。 ネットワークメタ解析network meta-analysis ネットワークメタ解析(network meta-analysis)network meta-analysis(ネットワークメタ解析) のほうは個々の薬剤の比較を述べているだけで、世代区分そのものを論じていない2。一方、世代の枠を直接比べたメタ解析 Meta-analysis メタ解析(Meta-analysis) Meta-analysis(メタ解析) が言っているのは「第二世代がひとまとまりのクラスではない」であって、「第一世代と第二世代が同じ」ではない1。
💡 錐体外路症状extrapyramidal symptoms (EPS) 錐体外路症状(extrapyramidal symptoms (EPS))extrapyramidal symptoms (EPS)(錐体外路症状) の「第二世代は少ない」も、比較相手で変わる。 第二世代はハロペリドールhaloperidol ハロペリドール(haloperidol)haloperidol(ハロペリドール) よりは(低用量でも)錐体外路症状 extrapyramidal symptoms (EPS) 錐体外路症状(extrapyramidal symptoms (EPS)) extrapyramidal symptoms (EPS)(錐体外路症状) が少ないが、低力価low-potency 低力価(low-potency)low-potency(低力価) の第一世代より少ないと示されたのは一部の薬剤だけである1。「非定型=EPSが少ない」を無条件の性質として覚えると、クロルプロマジンchlorpromazine クロルプロマジン(chlorpromazine)chlorpromazine(クロルプロマジン) など低力価 low-potency 低力価(low-potency) low-potency(低力価) 薬との比較で外れる。
💡 体重についても同じ形の限定がある。 アリピプラゾールaripiprazole アリピプラゾール(aripiprazole)aripiprazole(アリピプラゾール) とジプラシドン ziprasidone ジプラシドン(ziprasidone) ziprasidone(ジプラシドン) を除く第二世代はハロペリドールhaloperidol ハロペリドール(haloperidol)haloperidol(ハロペリドール) より体重を増やすが、低力価low-potency 低力価(low-potency)low-potency(低力価) の第一世代より増やすわけではない1。詳細と剤ごとの数値は→Core68:薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応(adverse effect) adverse effect(有害反応) :体重増加・減少
定型抗精神病薬(第1世代・D2遮断のみ)
効果の主体は陽性症状positive symptoms陽性症状(positive symptoms)positive symptoms(陽性症状)。副作用は錐体外路症状extrapyramidal symptoms (EPS) 錐体外路症状(extrapyramidal symptoms (EPS))extrapyramidal symptoms (EPS)(錐体外路症状) (extrapyramidal symptoms=EPS)・高プロラクチン血症hyperprolactinemia高プロラクチン血症(hyperprolactinemia)hyperprolactinemia(高プロラクチン血症)・悪性症候群neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群(neuroleptic malignant syndrome)neuroleptic malignant syndrome(悪性症候群) (neuroleptic malignant syndrome=NMS)という、D2遮断から一続きに説明できる3つである。
💡 EPSは4型に分かれ、発症までの時間経過 time course 時間経過(time course) time course(時間経過) が違う。 急性ジストニアacute dystonia 急性ジストニア(acute dystonia)acute dystonia(急性ジストニア) (時間〜数日)→ アカシジアakathisia アカシジア(akathisia)akathisia(アカシジア) (数日〜数週)→ パーキンソニズムparkinsonism パーキンソニズム(parkinsonism)parkinsonism(パーキンソニズム) (数週〜数か月)→ 遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア(tardive dyskinesia)tardive dyskinesia(遅発性ジスキネジア)(数か月〜年単位の長期投与後)。遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア(tardive dyskinesia)tardive dyskinesia(遅発性ジスキネジア) には選択的VMAT2VMAT2(vesicular monoamine transporter 2)阻害薬の バルベナジンvalbenazineバルベナジン(valbenazine)valbenazine(バルベナジン) が承認されている3。
⚠️ 悪性症候群neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群(neuroleptic malignant syndrome)neuroleptic malignant syndrome(悪性症候群) の診断・治療は→Core53:薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応(adverse effect) adverse effect(有害反応) :悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome悪性症候群(neuroleptic malignant syndrome) neuroleptic malignant syndrome(悪性症候群)、高プロラクチン血症hyperprolactinemia 高プロラクチン血症(hyperprolactinemia)hyperprolactinemia(高プロラクチン血症) からの性腺抑制の道筋は→Core71:薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応(adverse effect) adverse effect(有害反応) :性機能障害 sexual dysfunction性機能障害(sexual dysfunction) sexual dysfunction(性機能障害)
高力価群(D2遮断が強く、EPSが多い)
- ハロペリドールhaloperidolハロペリドール(haloperidol)haloperidol(ハロペリドール) — ブチロフェノン系butyrophenone ブチロフェノン系(butyrophenone)butyrophenone(ブチロフェノン系) |適応:統合失調症schizophrenia統合失調症(schizophrenia)schizophrenia(統合失調症)・急性精神病acute psychosis急性精神病(acute psychosis)acute psychosis(急性精神病)・トゥレット症候群Tourette syndromeトゥレット症候群(Tourette syndrome)Tourette syndrome(トゥレット症候群)・重度の悪心|⚠️ EPS・悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群(neuroleptic malignant syndrome)neuroleptic malignant syndrome(悪性症候群)・QT延長
- フルペンチキソールflupentixolフルペンチキソール(flupentixol)flupentixol(フルペンチキソール) — チオキサンテンthioxanthene チオキサンテン(thioxanthene)thioxanthene(チオキサンテン) 系(デポ製剤depot formulationデポ製剤(depot formulation)depot formulation(デポ製剤)あり)|適応:統合失調症 schizophrenia 統合失調症(schizophrenia) schizophrenia(統合失調症) の維持
- ズクロペンチキソールzuclopenthixolズクロペンチキソール(zuclopenthixol)zuclopenthixol(ズクロペンチキソール) — チオキサンテンthioxanthene チオキサンテン(thioxanthene)thioxanthene(チオキサンテン) 系、D1/D2遮断(デポ製剤depot formulationデポ製剤(depot formulation)depot formulation(デポ製剤)あり)|適応:統合失調症 schizophrenia統合失調症(schizophrenia) schizophrenia(統合失調症)・急性精神病acute psychosis急性精神病(acute psychosis)acute psychosis(急性精神病)。⚠️ ネットワークメタ解析network meta-analysis ネットワークメタ解析(network meta-analysis)network meta-analysis(ネットワークメタ解析) では鎮静のリスク比 risk ratio リスク比(risk ratio) risk ratio(リスク比) が32剤中で最大(プラセボplacebo プラセボ(placebo)placebo(プラセボ) 比10.20)だった2
- ピモジドpimozideピモジド(pimozide)pimozide(ピモジド) — ジフェニルブチルピペリジン系|⚠️ 同じ解析で抗パーキンソン薬Antiparkinson drugs 抗パーキンソン薬(Antiparkinson drugs)Antiparkinson drugs(抗パーキンソン薬) の使用のリスク比 risk ratio リスク比(risk ratio) risk ratio(リスク比) が最大(6.14)——すなわちEPSが最も多い側である2
低力価群(鎮静・抗コリン・α遮断が強い)
- クロルプロマジンchlorpromazineクロルプロマジン(chlorpromazine)chlorpromazine(クロルプロマジン) — フェノチアジンphenothiazine フェノチアジン(phenothiazine)phenothiazine(フェノチアジン) 系|適応:統合失調症schizophrenia統合失調症(schizophrenia)schizophrenia(統合失調症)・難治性しゃっくりintractable hiccups難治性しゃっくり(intractable hiccups)intractable hiccups(難治性しゃっくり)・悪心嘔吐nausea and vomiting悪心嘔吐(nausea and vomiting)nausea and vomiting(悪心嘔吐)|⚠️ 鎮静・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧(orthostatic hypotension (postural hypotension))orthostatic hypotension (postural hypotension)(起立性低血圧)・抗コリン作用anticholinergic effects抗コリン作用(anticholinergic effects)anticholinergic effects(抗コリン作用)
- ドロペリドールdroperidolドロペリドール(droperidol)droperidol(ドロペリドール) — ブチロフェノン系butyrophenone ブチロフェノン系(butyrophenone)butyrophenone(ブチロフェノン系) |適応:術後/化学療法の悪心嘔吐 nausea and vomiting悪心嘔吐(nausea and vomiting) nausea and vomiting(悪心嘔吐)・急性興奮acute agitation急性興奮(acute agitation)acute agitation(急性興奮)|⚠️ QT延長
- チオリダジンthioridazineチオリダジン(thioridazine)thioridazine(チオリダジン) — フェノチアジンphenothiazine フェノチアジン(phenothiazine)phenothiazine(フェノチアジン) 系|⚠️ QT延長のため多くの国で使用が大きく制限された、歴史的に重要な例
非定型抗精神病薬(第2世代・D2+5-HT2A遮断)
EPSが減る代わりに、代謝系副作用metabolic adverse effects 代謝系副作用(metabolic adverse effects)metabolic adverse effects(代謝系副作用) (体重増加・糖尿病・脂質異常)が前面に出る。
- リスペリドンrisperidoneリスペリドン(risperidone)risperidone(リスペリドン) — 適応:統合失調症schizophrenia統合失調症(schizophrenia)schizophrenia(統合失調症)・双極性障害bipolar disorder双極性障害(bipolar disorder)bipolar disorder(双極性障害)の躁・自閉スペクトラム症autism spectrum disorder自閉スペクトラム症(autism spectrum disorder)autism spectrum disorder(自閉スペクトラム症)の易刺激性 irritability易刺激性(irritability) irritability(易刺激性)|⚠️ 高プロラクチン血症hyperprolactinemia高プロラクチン血症(hyperprolactinemia)hyperprolactinemia(高プロラクチン血症)
- パリペリドンpaliperidoneパリペリドン(paliperidone)paliperidone(パリペリドン) — リスペリドンrisperidone リスペリドン(risperidone)risperidone(リスペリドン) の活性代謝物 active metabolite活性代謝物(active metabolite) active metabolite(活性代謝物)(9-ヒドロキシリスペリドン risperidoneリスペリドン(risperidone) risperidone(リスペリドン))|適応:統合失調症 schizophrenia統合失調症(schizophrenia) schizophrenia(統合失調症)・統合失調感情障害schizoaffective disorder統合失調感情障害(schizoaffective disorder)schizoaffective disorder(統合失調感情障害)|⚠️ ネットワークメタ解析network meta-analysis ネットワークメタ解析(network meta-analysis)network meta-analysis(ネットワークメタ解析) でプロラクチン上昇が32剤中で最大(プラセボplacebo プラセボ(placebo)placebo(プラセボ) 比+48.51 ng/mL)——「リスペリドンrisperidone リスペリドン(risperidone)risperidone(リスペリドン) の代謝物」で止めず、プロラクチンの代表選手として覚える2
- オランザピンolanzapineオランザピン(olanzapine)olanzapine(オランザピン) — 適応:統合失調症 schizophrenia統合失調症(schizophrenia) schizophrenia(統合失調症)・双極性障害bipolar disorder双極性障害(bipolar disorder)bipolar disorder(双極性障害)・急性興奮acute agitation 急性興奮(acute agitation)acute agitation(急性興奮) |⚠️ 代謝系副作用metabolic adverse effects 代謝系副作用(metabolic adverse effects)metabolic adverse effects(代謝系副作用) が最大級(体重増加)
- クエチアピンquetiapineクエチアピン(quetiapine)quetiapine(クエチアピン) — 適応:統合失調症 schizophrenia統合失調症(schizophrenia) schizophrenia(統合失調症)・双極性障害bipolar disorder双極性障害(bipolar disorder)bipolar disorder(双極性障害)・うつの補助|H1遮断による鎮静、EPSが少ない。低用量の不眠への使用は適応外
- ジプラシドンziprasidoneジプラシドン(ziprasidone)ziprasidone(ジプラシドン) — 適応:統合失調症 schizophrenia統合失調症(schizophrenia) schizophrenia(統合失調症)・急性躁/混合|⚠️ QT延長。⭐ 一方で体重にはほぼ中立(プラセボplacebo プラセボ(placebo)placebo(プラセボ) 比-0.16 kgで32剤中の最小)2
- ルラシドンlurasidoneルラシドン(lurasidone)lurasidone(ルラシドン) — 適応:統合失調症 schizophrenia統合失調症(schizophrenia) schizophrenia(統合失調症)・双極性障害bipolar disorder 双極性障害(bipolar disorder)bipolar disorder(双極性障害) のうつ|⭐ 同じ解析でQTcQTc(corrected QT interval)延長が32剤中の最小(-2.21 ms)2
- アミスルプリドamisulprideアミスルプリド(amisulpride)amisulpride(アミスルプリド) — 選択的D2/D3遮断|適応:統合失調症 schizophrenia 統合失調症(schizophrenia) schizophrenia(統合失調症) |⚠️ 高プロラクチン血症hyperprolactinemia高プロラクチン血症(hyperprolactinemia)hyperprolactinemia(高プロラクチン血症)。⭐ 第一世代に有効性で優った4剤の1つ1
- チアプリドtiaprideチアプリド(tiapride)tiapride(チアプリド) — 選択的D2/D3遮断|適応:高齢者の興奮・攻撃性・ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア(dyskinesia)dyskinesia(ジスキネジア) などの運動障害
- ゾテピン — 適応:統合失調症 schizophrenia 統合失調症(schizophrenia) schizophrenia(統合失調症) |⚠️ ネットワークメタ解析network meta-analysis ネットワークメタ解析(network meta-analysis)network meta-analysis(ネットワークメタ解析) で体重増加の平均差 mean difference 平均差(mean difference) mean difference(平均差) が32剤中の最大(プラセボplacebo プラセボ(placebo)placebo(プラセボ) 比+3.21 kg)2
- クロザピンclozapineクロザピン(clozapine)clozapine(クロザピン) — D4/5-HT2A遮断でD2親和性は低い|適応:治療抵抗性統合失調症treatment-resistant schizophrenia治療抵抗性統合失調症(treatment-resistant schizophrenia)treatment-resistant schizophrenia(治療抵抗性統合失調症)(下記の国差に注意)|⚠️ 重度好中球減少・けいれん・心筋炎
クロザピン — 「唯一他剤に勝るが、管理コストが高い」
💡 治療抵抗性統合失調症treatment-resistant schizophrenia 治療抵抗性統合失調症(treatment-resistant schizophrenia)treatment-resistant schizophrenia(治療抵抗性統合失調症) でクロザピン clozapine クロザピン(clozapine) clozapine(クロザピン) が他剤に勝ることを示した原典。 組入れは3種類以上の抗精神病薬に反応しなかった患者で、さらに全例がハロペリドールhaloperidol ハロペリドール(haloperidol)haloperidol(ハロペリドール) (平均61±14 mg/日)を6週間投与する前向き試験 prospective trial 前向き試験(prospective trial) prospective trial(前向き試験) を経て、改善しなかった268例だけが無作為割付 randomized allocation 無作為割付(randomized allocation) randomized allocation(無作為割付) された。結果はクロザピンclozapine クロザピン(clozapine)clozapine(クロザピン) 群の奏効率 response rate 奏効率(response rate) response rate(奏効率) 30%対クロルプロマジン chlorpromazine クロルプロマジン(chlorpromazine) chlorpromazine(クロルプロマジン) 群4%で、改善は陽性症状 positive symptoms 陽性症状(positive symptoms) positive symptoms(陽性症状) だけでなく陰性症状negative symptoms 陰性症状(negative symptoms)negative symptoms(陰性症状) にも及んだ4。
⚠️ 「この試験で無顆粒球症 agranulocytosis 無顆粒球症(agranulocytosis) agranulocytosis(無顆粒球症) は出なかった」を安全性の根拠にしない。 著者らは同じ結語で、比較的高いリスクを理由にクロザピン clozapine クロザピン(clozapine) clozapine(クロザピン) の使用を治療抵抗性例に限るべきだと述べている4。切り札であることと、最終手段であることは同じ事実の裏表である。
⚠️ 米国の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告(boxed warning) boxed warning(枠組み警告) は5項目ある。 「無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症(agranulocytosis)agranulocytosis(無顆粒球症)」だけで覚えると4つ落とす5。
| 枠組み警告boxed warning 枠組み警告(boxed warning)boxed warning(枠組み警告) の項目 | 要点 |
|---|---|
| 重度好中球減少 | 開始前に好中球絶対数absolute neutrophil count (ANC) 好中球絶対数(absolute neutrophil count (ANC))absolute neutrophil count (ANC)(好中球絶対数) (ANCANC, absolute neutrophil count)を測定。ANC 1500/μL未満(良性民族性好中球減少では1000/μL未満)では導入を推奨しない |
| 起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧(orthostatic hypotension (postural hypotension))orthostatic hypotension (postural hypotension)(起立性低血圧)・徐脈・失神 | 用量に依存する。開始量は12.5 mgで、分割して緩徐に増量する |
| けいれん | 用量に依存する。けいれんの既往・危険因子がある患者では慎重に |
| 心筋炎・心膜炎pericarditis心膜炎(pericarditis)pericarditis(心膜炎)・心筋症(+僧帽弁閉鎖不全 mitral regurgitation僧帽弁閉鎖不全(mitral regurgitation) mitral regurgitation(僧帽弁閉鎖不全)) | 致死的でありうる。示唆する所見があれば中止して心臓の評価を行う |
| 認知症関連精神病dementia-related psychosis 認知症関連精神病(dementia-related psychosis)dementia-related psychosis(認知症関連精神病) の高齢者での死亡率上昇 | 本剤はこの病態に承認されていない |
⚠️ 適応は国で違う。 日本の電子添文の効能又は効果は「治療抵抗性統合失調症treatment-resistant schizophrenia治療抵抗性統合失調症(treatment-resistant schizophrenia)treatment-resistant schizophrenia(治療抵抗性統合失調症)」の1項目だけで、全文に「自殺」の語は現れない6。米国の添付文書はこれに加えて、統合失調症schizophrenia 統合失調症(schizophrenia)schizophrenia(統合失調症) または統合失調感情障害 schizoaffective disorder 統合失調感情障害(schizoaffective disorder) schizoaffective disorder(統合失調感情障害) で再発性の自殺行動の慢性リスクがあると判断される患者における、その危険の低減を第2の適応に掲げる5。日本の適応にこれを入れて覚えない。
💡 血算モニタリングの間隔と制度は国・時期で違い、近年も動いている(米国のREMSREMS(Risk Evaluation and Mitigation Strategy)は2025年に廃止されたが添付文書に基づくANC監視は続く)。制度の変遷と英米の間隔の違いは→Core60:薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応(adverse effect) adverse effect(有害反応) :骨髄障害 bone marrow damage骨髄障害(bone marrow damage) bone marrow damage(骨髄障害)。無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症(agranulocytosis)agranulocytosis(無顆粒球症)そのものの臨床像も同項を参照。
D2部分作動(第3世代・ドパミン系安定化薬)
D2受容体を部分作動するので、ドパミンが過剰な部位では拮抗薬のように、不足している部位では作動薬のようにふるまう。代謝系副作用metabolic adverse effects 代謝系副作用(metabolic adverse effects)metabolic adverse effects(代謝系副作用) が少ないのが最大の利点である。
- アリピプラゾールaripiprazoleアリピプラゾール(aripiprazole)aripiprazole(アリピプラゾール) — D2/5-HT1A部分作動+5-HT2A遮断|適応:統合失調症 schizophrenia統合失調症(schizophrenia) schizophrenia(統合失調症)・双極性障害bipolar disorder双極性障害(bipolar disorder)bipolar disorder(双極性障害)・うつの補助|⭐ ジプラシドンziprasidone ジプラシドン(ziprasidone)ziprasidone(ジプラシドン) とともに、第二世代のなかで体重をほとんど増やさない例外にあたる1
- カリプラジンcariprazineカリプラジン(cariprazine)cariprazine(カリプラジン) — D3優先のD2/D3部分作動+5-HT1A部分作動|適応:統合失調症 schizophrenia統合失調症(schizophrenia) schizophrenia(統合失調症)・双極性障害bipolar disorder 双極性障害(bipolar disorder)bipolar disorder(双極性障害) の躁/うつ
⚠️ ひっかけ(抗精神病薬ではない)
- ジスルフィラムdisulfiramジスルフィラム(disulfiram)disulfiram(ジスルフィラム) — アルデヒド脱水素酵素aldehyde dehydrogenase (ALDH) アルデヒド脱水素酵素(aldehyde dehydrogenase (ALDH))aldehyde dehydrogenase (ALDH)(アルデヒド脱水素酵素) (ALDH)阻害→アセトアルデヒド蓄積 acetaldehyde accumulation アセトアルデヒド蓄積(acetaldehyde accumulation) acetaldehyde accumulation(アセトアルデヒド蓄積) →飲酒で不快反応|適応:アルコール依存症alcohol use disorder (AUD) / alcoholismアルコール依存症(alcohol use disorder (AUD) / alcoholism)alcohol use disorder (AUD) / alcoholism(アルコール依存症)の断酒 sobriety (alcohol abstinence) 断酒(sobriety (alcohol abstinence)) sobriety (alcohol abstinence)(断酒) 維持。名前の響きが似ているだけで、抗精神病薬ではない
⚠️ 認知症の高齢者への投与
⚠️ 認知症に伴う精神病症状 psychosis 精神病症状(psychosis) psychosis(精神病症状) への抗精神病薬は、枠組み警告boxed warning 枠組み警告(boxed warning)boxed warning(枠組み警告) の対象であり、どの薬剤もこの適応で承認されていない。 プラセボ対照試験17件(典型的な期間10週)の解析で、死亡リスクはプラセボ群の1.6〜1.7倍、絶対値では薬剤群約4.5%対プラセボ群約2.6%だった。死因の多くは心血管性(心不全・突然死)か感染性(肺炎)である7。
⚠️ 「これは非定型薬の問題だ」と限定しない。 解析の対象は主として非定型薬を投与された患者だが、同じ添付文書は定型抗精神病薬typical antipsychotics 定型抗精神病薬(typical antipsychotics)typical antipsychotics(定型抗精神病薬) でも観察研究で死亡率が上がりうると述べている。同時に、観察研究の増加分をどこまで薬剤に帰属できるかは不明であるとも明記している7。
⚠️ 死亡率とは別に、脳血管有害反応 adverse effect 有害反応(adverse effect) adverse effect(有害反応) の警告 warnings 警告(warnings) warnings(警告) がある。 同じ添付文書は、認知症関連精神病dementia-related psychosis 認知症関連精神病(dementia-related psychosis)dementia-related psychosis(認知症関連精神病) の高齢者における脳卒中・一過性脳虚血発作transient ischemic attack, TIA 一過性脳虚血発作(transient ischemic attack, TIA)transient ischemic attack, TIA(一過性脳虚血発作) (死亡例を含む)を独立した項目として掲げている7。
⭐ 高頻度ポイント
⭐ 定型=D2遮断のみ→EPS・高プロラクチン血症hyperprolactinemia高プロラクチン血症(hyperprolactinemia)hyperprolactinemia(高プロラクチン血症)・悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群(neuroleptic malignant syndrome)neuroleptic malignant syndrome(悪性症候群)(高力価ハロペリドール haloperidol ハロペリドール(haloperidol) haloperidol(ハロペリドール) =EPSが多い/低力価low-potency 低力価(low-potency)low-potency(低力価) クロルプロマジン chlorpromazine クロルプロマジン(chlorpromazine) chlorpromazine(クロルプロマジン) =鎮静・抗コリン)。非定型=D2+5-HT2A→代謝系副作用 metabolic adverse effects代謝系副作用(metabolic adverse effects) metabolic adverse effects(代謝系副作用)(オランザピンolanzapine オランザピン(olanzapine)olanzapine(オランザピン) =体重増加が最大級(⚠️ ネットワークメタ解析network meta-analysis ネットワークメタ解析(network meta-analysis)network meta-analysis(ネットワークメタ解析) での平均差 mean difference 平均差(mean difference) mean difference(平均差) の最大はゾテピン3.21 kg、オランザピンolanzapine オランザピン(olanzapine)olanzapine(オランザピン) とセルチンドールがそれに並ぶ2)、リスペリドンrisperidone リスペリドン(risperidone)risperidone(リスペリドン) =高プロラクチン、クロザピンclozapine クロザピン(clozapine)clozapine(クロザピン) =治療抵抗性の切り札だが重度好中球減少)。アリピプラゾールaripiprazoleアリピプラゾール(aripiprazole)aripiprazole(アリピプラゾール)/カリプラジンcariprazine カリプラジン(cariprazine)cariprazine(カリプラジン) =D2部分作動 D2 partial agonismD2部分作動(D2 partial agonism) D2 partial agonism(D2部分作動)・代謝副作用少。ドロペリドールdroperidolドロペリドール(droperidol)droperidol(ドロペリドール)/ジプラシドンziprasidone ジプラシドン(ziprasidone)ziprasidone(ジプラシドン) =QT延長(QT延長の機序・危険因子・閾値は→Core64:薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応(adverse effect) adverse effect(有害反応) :QT延長)。ジスルフィラムdisulfiram ジスルフィラム(disulfiram)disulfiram(ジスルフィラム) =抗精神病薬ではない(断酒sobriety (alcohol abstinence) 断酒(sobriety (alcohol abstinence))sobriety (alcohol abstinence)(断酒) 薬)。
| ネットワークメタ解析network meta-analysis ネットワークメタ解析(network meta-analysis)network meta-analysis(ネットワークメタ解析) での「両端」 | 最小 | 最大 |
|---|---|---|
| 体重増加(プラセボplacebo プラセボ(placebo)placebo(プラセボ) 比の平均差 mean difference平均差(mean difference) mean difference(平均差)) | ジプラシドンziprasidoneジプラシドン(ziprasidone)ziprasidone(ジプラシドン) -0.16 kg | ゾテピン +3.21 kg |
| プロラクチン上昇 | クロザピンclozapineクロザピン(clozapine)clozapine(クロザピン) -77.05 ng/mL | パリペリドンpaliperidoneパリペリドン(paliperidone)paliperidone(パリペリドン) +48.51 ng/mL |
| QTc延長 | ルラシドンlurasidoneルラシドン(lurasidone)lurasidone(ルラシドン) -2.21 ms | セルチンドール +23.90 ms |
| 抗パーキンソン薬Antiparkinson drugs 抗パーキンソン薬(Antiparkinson drugs)Antiparkinson drugs(抗パーキンソン薬) の使用(EPSの代理指標 surrogate endpoint代理指標(surrogate endpoint) surrogate endpoint(代理指標)。リスク比risk ratioリスク比(risk ratio)risk ratio(リスク比)) | クロザピンclozapineクロザピン(clozapine)clozapine(クロザピン) 0.46 | ピモジドpimozideピモジド(pimozide)pimozide(ピモジド) 6.14 |
| 鎮静(リスク比risk ratioリスク比(risk ratio)risk ratio(リスク比)) | ピモジドpimozideピモジド(pimozide)pimozide(ピモジド) 0.92 | ズクロペンチキソールzuclopenthixolズクロペンチキソール(zuclopenthixol)zuclopenthixol(ズクロペンチキソール) 10.20 |
⚠️ この表は急性期の多エピソード統合失調症 schizophrenia 統合失調症(schizophrenia) schizophrenia(統合失調症) の成人を組み入れた試験の統合値であり、治療抵抗性例・初回エピソード・再発予防の試験は除外されている。エビデンスの確信度も「低い〜非常に低い」ことが多いと原著自身が書いている2。順位そのものを暗記するのではなく、「どの薬がどの副作用の端にいるか」を掴む。
📋 まとめ表
| 薬剤 | 世代・分類 | 機序 | 適応・注意 |
|---|---|---|---|
| ハロペリドールhaloperidolハロペリドール(haloperidol)haloperidol(ハロペリドール) | 定型・高力価 | D2遮断(ブチロフェノンbutyrophenoneブチロフェノン(butyrophenone)butyrophenone(ブチロフェノン)) | EPS・悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群(neuroleptic malignant syndrome)neuroleptic malignant syndrome(悪性症候群)・QT延長。急性精神病acute psychosis急性精神病(acute psychosis)acute psychosis(急性精神病)・トゥレット症候群Tourette syndromeトゥレット症候群(Tourette syndrome)Tourette syndrome(トゥレット症候群) |
| フルペンチキソールflupentixolフルペンチキソール(flupentixol)flupentixol(フルペンチキソール) | 定型・高力価 | D2遮断(チオキサンテンthioxantheneチオキサンテン(thioxanthene)thioxanthene(チオキサンテン)) | デポ製剤depot formulationデポ製剤(depot formulation)depot formulation(デポ製剤)・維持療法 |
| ズクロペンチキソールzuclopenthixolズクロペンチキソール(zuclopenthixol)zuclopenthixol(ズクロペンチキソール) | 定型・高力価 | D1/D2遮断(チオキサンテンthioxantheneチオキサンテン(thioxanthene)thioxanthene(チオキサンテン)) | 急性精神病acute psychosis急性精神病(acute psychosis)acute psychosis(急性精神病)・デポ製剤depot formulationデポ製剤(depot formulation)depot formulation(デポ製剤)。⚠️ 鎮静が最も強い側 |
| ピモジドpimozideピモジド(pimozide)pimozide(ピモジド) | 定型・高力価 | D2遮断 | ⚠️ EPSが最も多い側・QT延長 |
| クロルプロマジンchlorpromazineクロルプロマジン(chlorpromazine)chlorpromazine(クロルプロマジン) | 定型・低力価low-potency低力価(low-potency)low-potency(低力価) | D2遮断+抗コリン/α/H1 | 鎮静・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧(orthostatic hypotension (postural hypotension))orthostatic hypotension (postural hypotension)(起立性低血圧)・しゃっくりhiccupsしゃっくり(hiccups)hiccups(しゃっくり) |
| ドロペリドールdroperidolドロペリドール(droperidol)droperidol(ドロペリドール) | 定型・低力価low-potency低力価(low-potency)low-potency(低力価) | D2遮断(ブチロフェノンbutyrophenoneブチロフェノン(butyrophenone)butyrophenone(ブチロフェノン)) | 制吐antiemesis 制吐(antiemesis)antiemesis(制吐) (術後/化学療法)・⚠️ QT延長 |
| チオリダジンthioridazineチオリダジン(thioridazine)thioridazine(チオリダジン) | 定型・低力価low-potency低力価(low-potency)low-potency(低力価) | D2遮断(フェノチアジンphenothiazineフェノチアジン(phenothiazine)phenothiazine(フェノチアジン)) | ⚠️ QT延長で使用が大きく制限された |
| リスペリドンrisperidoneリスペリドン(risperidone)risperidone(リスペリドン) | 非定型 | D2+5-HT2A遮断 | 高プロラクチン血症hyperprolactinemia高プロラクチン血症(hyperprolactinemia)hyperprolactinemia(高プロラクチン血症)・自閉スペクトラム症autism spectrum disorder 自閉スペクトラム症(autism spectrum disorder)autism spectrum disorder(自閉スペクトラム症) の易刺激性 irritability易刺激性(irritability) irritability(易刺激性) |
| パリペリドンpaliperidoneパリペリドン(paliperidone)paliperidone(パリペリドン) | 非定型 | D2+5-HT2A遮断 | リスペリドンrisperidone リスペリドン(risperidone)risperidone(リスペリドン) の活性代謝物 active metabolite活性代謝物(active metabolite) active metabolite(活性代謝物)。⚠️ プロラクチン上昇が最大 |
| オランザピンolanzapineオランザピン(olanzapine)olanzapine(オランザピン) | 非定型 | D2+5-HT2A遮断 | 代謝系副作用metabolic adverse effects 代謝系副作用(metabolic adverse effects)metabolic adverse effects(代謝系副作用) が最大級(体重増加) |
| クエチアピンquetiapineクエチアピン(quetiapine)quetiapine(クエチアピン) | 非定型 | D2+5-HT2A+H1/α遮断 | 鎮静・EPSが少ない・双極性障害bipolar disorder双極性障害(bipolar disorder)bipolar disorder(双極性障害) |
| ジプラシドンziprasidoneジプラシドン(ziprasidone)ziprasidone(ジプラシドン) | 非定型 | D2+5-HT2A遮断 | ⚠️ QT延長。⭐ 体重はほぼ中立 |
| ルラシドンlurasidoneルラシドン(lurasidone)lurasidone(ルラシドン) | 非定型 | D2+5-HT2A遮断 | 双極性障害bipolar disorder 双極性障害(bipolar disorder)bipolar disorder(双極性障害) のうつ。⭐ QTcへの影響が最小 |
| アミスルプリドamisulprideアミスルプリド(amisulpride)amisulpride(アミスルプリド) | 非定型 | 選択的D2/D3遮断 | 高プロラクチン血症hyperprolactinemia高プロラクチン血症(hyperprolactinemia)hyperprolactinemia(高プロラクチン血症)。第一世代に有効性で優った4剤の1つ |
| チアプリドtiaprideチアプリド(tiapride)tiapride(チアプリド) | 非定型 | 選択的D2/D3遮断 | 高齢者の興奮・運動障害 |
| ゾテピン | 非定型 | D2+5-HT2A遮断 | ⚠️ 体重増加が最大 |
| クロザピンclozapineクロザピン(clozapine)clozapine(クロザピン) | 非定型 | D4/5-HT2A遮断(低D2親和性) | 治療抵抗性統合失調症treatment-resistant schizophrenia治療抵抗性統合失調症(treatment-resistant schizophrenia)treatment-resistant schizophrenia(治療抵抗性統合失調症)。⚠️ 5項目の枠組み警告 boxed warning枠組み警告(boxed warning) boxed warning(枠組み警告) |
| アリピプラゾールaripiprazoleアリピプラゾール(aripiprazole)aripiprazole(アリピプラゾール) | 部分作動(第3世代) | D2/5-HT1A部分作動+5-HT2A遮断 | 代謝系副作用metabolic adverse effects 代謝系副作用(metabolic adverse effects)metabolic adverse effects(代謝系副作用) が少ない |
| カリプラジンcariprazineカリプラジン(cariprazine)cariprazine(カリプラジン) | 部分作動(第3世代) | D3優先D2/D3+5-HT1A部分作動 | 双極性障害bipolar disorder 双極性障害(bipolar disorder)bipolar disorder(双極性障害) の躁/うつ |
| ジスルフィラムdisulfiramジスルフィラム(disulfiram)disulfiram(ジスルフィラム) | ⚠️ ひっかけ | ALDH阻害aldehyde dehydrogenase (ALDH) inhibitionALDH阻害(aldehyde dehydrogenase (ALDH) inhibition)aldehyde dehydrogenase (ALDH) inhibition(ALDH阻害) | 断酒sobriety (alcohol abstinence) 断酒(sobriety (alcohol abstinence))sobriety (alcohol abstinence)(断酒) 薬(抗精神病薬ではない) |
出典
- 1.Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis(The Lancet・2009)抄録(PMID 19058842)を逐語で確認した。二重盲検150試験・21,533例で第二世代9剤を第一世代と比較している。結論は逐語「Second-generation antipsychotic drugs differ in many properties and are not a homogeneous class.」。全体的有効性で第一世代に優ったのはアミスルプリド(-0.31)・クロザピン(-0.52)・オランザピン(-0.28)・リスペリドン(-0.13)の4剤のみで、逐語「The other second-generation drugs were not more efficacious than the first-generation drugs, even for negative symptoms. Therefore efficacy on negative symptoms cannot be a core component of atypicality.」。錐体外路症状については逐語「Second-generation antipsychotic drugs induced fewer extrapyramidal side-effects than did haloperidol (even at low doses). Only a few have been shown to induce fewer extrapyramidal side-effects than low-potency first-generation antipsychotic drugs.」、体重については逐語「With the exception of aripiprazole and ziprasidone, second-generation antipsychotic drugs induced more weight gain, in various degrees, than did haloperidol but not than low-potency first-generation drugs.」。⚠️ 非盲検試験は第二世代に系統的に有利になるとして除外されている。閲覧 2026-09-22
- 2.Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis(The Lancet・2019)全文(PMC6891890)と抄録(PMID 31303314)を取得して確認した。402試験・53,463例で32剤とプラセボを比較したネットワークメタ解析。結論は逐語「There are some efficacy differences between antipsychotics, but most of them are gradual rather than discrete. Differences in side-effects are more marked.」で、⚠️ これは**個々の薬剤どうしの差**についての記述である——全文を通して「第一世代/第二世代の区分に有効性の境界が付かない」という趣旨の文は無く、first-generation(5回)・second-generation(6回)はいずれも組み入れ薬の呼称として使われ、dichotom- は統計上の「二値」の意味でしか現れない(陽性対照 antipsychotic は95回)。副作用の数値は逐語で、体重増加がziprasidoneの-0.16 kgからzotepineの3.21 kgまで、プロラクチンがclozapineの-77.05 ng/mLからpaliperidoneの48.51 ng/mLまで、QTc延長がlurasidoneの-2.21 msからsertindoleの23.90 msまで、抗パーキンソン薬の使用のリスク比がclozapineの0.46からpimozideの6.14まで、鎮静のリスク比がpimozideの0.92からzuclopenthixolの10.20まで。⚠️ 組入れは急性期の多エピソード統合失調症の成人で、治療抵抗性・初回エピソード・陰性症状優位・再発予防の試験は除外されている。エビデンスの確信度は逐語「often low or very low」。閲覧 2026-09-22
- 3.INGREZZA (valbenazine) and INGREZZA SPRINKLE capsules, for oral use — full prescribing information(米国FDA / DailyMed(Neurocrine Biosciences)・2026)バルベナジンが成人の遅発性ジスキネジアに適応を持つ選択的VMAT2阻害薬として米国FDAに承認されていること閲覧 2026-09-08
- 4.Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine(Archives of General Psychiatry・1988)抄録(PMID 3046553)を逐語で確認した。組入れは逐語「DSM-III schizophrenics who had failed to respond to at least three different neuroleptics」で、さらに全例が前向き単盲検のハロペリドール試験(逐語「mean dosage, 61 +/- 14 mg/d」を6週間)を受け、改善しなかった268例だけが二重盲検でクロザピン(最大900 mg/日)かクロルプロマジン(最大1800 mg/日)に無作為割付された。結果は逐語「30% of the clozapine-treated patients were categorized as responders compared with 4% of chlorpromazine-treated patients」で、改善は逐語「included "negative" as well as positive symptom areas」。結語は逐語「Although no cases of agranulocytosis occurred during this relatively brief study, in our view, the apparently increased comparative risk requires that the use of clozapine be limited to selected treatment-resistant patients.」——⚠️ 本試験で無顆粒球症が出なかったことは安全性の根拠ではなく、著者らは逆に使用を治療抵抗性例に限るべき理由として比較的高いリスクを挙げている。閲覧 2026-09-22
- 5.CLOZARIL (clozapine) tablets, for oral use — Prescribing Information(U.S. Food and Drug Administration / HLS Therapeutics(DailyMed)・2025)全文を取得して確認した(印字された改訂表示は逐語「Revised: 6/2025」)。枠組み警告の表題は逐語「WARNING: SEVERE NEUTROPENIA; ORTHOSTATIC HYPOTENSION, BRADYCARDIA, AND SYNCOPE; SEIZURE; MYOCARDITIS, PERICARDITIS AND CARDIOMYOPATHY; INCREASED MORTALITY IN ELDERLY PATIENTS WITH DEMENTIA-RELATED PSYCHOSIS」の5項目である。好中球については逐語「Prior to initiating CLOZARIL treatment, obtain baseline ANC(s). CLOZARIL initiation is not recommended in patients with a baseline ANC less than 1500/ μ L (less than 1000 μ L for those with Benign Ethnic Neutropenia (also known as Duffy-null associated neutrophil count))」。起立性低血圧とけいれんはいずれも逐語「Risk is dose-related」で、開始量は逐語「Starting dose is 12.5 mg」。適応は1.1が逐語「treatment of severely ill patients with schizophrenia who fail to respond adequately to standard antipsychotic treatment」、1.2が逐語「reducing the risk of recurrent suicidal behavior in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder who are judged to be at chronic risk for re-experiencing suicidal behavior」の2項目である。閲覧 2026-09-22
- 6.クロザリル錠25mg/クロザリル錠100mg 電子添文(ノバルティスファーマ/医薬品医療機器総合機構・2024)本文を取得して確認した(作成又は改訂年月は逐語「2024年 10月改訂 ( 第4版 )」)。4. 効能又は効果は逐語「治療抵抗性統合失調症」の1項目だけで、⚠️ 全文に「自殺」の語は0回である(陽性対照として「クロザピン」は24回)。5.1は逐語「本剤は、他の抗精神病薬治療に抵抗性を示す統合失調症の患者(下記の反応性不良又は耐容性不良の基準を満たす場合)にのみ投与すること。」とし、5.1.1の反応性不良は逐語「2種類以上の十分量の抗精神病薬(クロルプロマジン換算600mg/日以上で、1種類以上の非定型抗精神病薬…を含む)を十分な期間(4週間以上)投与しても反応がみられなかった」である。閲覧 2026-09-22
- 7.RISPERDAL (risperidone) tablets, orally disintegrating tablets, and oral solution — Prescribing Information(U.S. Food and Drug Administration / Janssen Pharmaceuticals, Inc.(DailyMed)・2026)全文を取得して確認した(印字された改訂表示は逐語「Revised: 5/2026」)。枠組み警告は逐語「Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. RISPERDAL is not approved for use in patients with dementia-related psychosis.」。5.1の本文は逐語「Analyses of 17 placebo-controlled trials (modal duration of 10 weeks), largely in patients taking atypical antipsychotic drugs, revealed a risk of death in drug-treated patients of between 1.6 to 1.7 times the risk of death in placebo-treated patients. Over the course of a typical 10-week controlled trial, the rate of death in drug-treated patients was about 4.5%, compared to a rate of about 2.6% in the placebo group.」と続き、死因は逐語「most of the deaths appeared to be either cardiovascular (e.g., heart failure, sudden death) or infectious (e.g., pneumonia) in nature」。⚠️ 定型抗精神病薬についても逐語「Observational studies suggest that, similar to atypical antipsychotic drugs, treatment with conventional antipsychotic drugs may increase mortality.」としたうえで、逐語「The extent to which the findings of increased mortality in observational studies may be attributed to the antipsychotic drug as opposed to some characteristic(s) of the patients is not clear.」と限界も書いている。5.2は別立てで、認知症関連精神病の高齢者における脳血管有害反応(脳卒中・一過性脳虚血発作。死亡例を含む)を扱う。閲覧 2026-09-22