ジスルフィラム

🧠 全体像：ジスルフィラム disulfiram ジスルフィラム（disulfiram） disulfiram（ジスルフィラム） は抗精神病薬トピック（A18）に登場するが、抗精神病薬ではない。D2受容体にもセロトニン受容体 serotonin receptors セロトニン受容体（serotonin receptors） serotonin receptors（セロトニン受容体） にも作用せず、アルデヒド脱水素酵素aldehyde dehydrogenase (ALDH) アルデヒド脱水素酵素（aldehyde dehydrogenase (ALDH)）aldehyde dehydrogenase (ALDH)（アルデヒド脱水素酵素） （ALDH）を阻害してアセトアルデヒド acetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde） acetaldehyde（アセトアルデヒド） を蓄積させるという、まったく別の機序でアルコール依存症 alcohol use disorder (AUD) / alcoholism アルコール依存症（alcohol use disorder (AUD) / alcoholism） alcohol use disorder (AUD) / alcoholism（アルコール依存症） の断酒維持 abstinence maintenance 断酒維持（abstinence maintenance） abstinence maintenance（断酒維持） を助ける薬である。A18の他の15剤（抗精神病薬）と並べて出題されるのは「分類のひっかけ」を狙った構成であり、「この薬効群には仲間ではない薬が紛れている」という気づきそのものが試験対策になる。

薬効群の中での位置づけ

抗精神病薬（D2遮断・D2＋5-HT2A遮断・D2部分作動D2 partial agonism D2部分作動（D2 partial agonism）D2 partial agonism（D2部分作動） のいずれか）とはまったく異なる作用機序を持つため、比較対象は同じアルコール使用障害 alcohol use disorder, AUD アルコール使用障害（alcohol use disorder, AUD） alcohol use disorder, AUD（アルコール使用障害） の薬物療法にある。

⚠️ ジスルフィラムdisulfiram ジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム） は唯一「飲酒したら罰が来る」という直接的な嫌悪条件づけ aversive conditioning 嫌悪条件づけ（aversive conditioning） aversive conditioning（嫌悪条件づけ） の薬。 ナルトレキソンnaltrexoneナルトレキソン（naltrexone）naltrexone（ナルトレキソン）・アカンプロサートacamprosate アカンプロサート（acamprosate）acamprosate（アカンプロサート） が「飲みたい気持ち」自体を減らすのに対し、ジスルフィラムdisulfiram ジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム） は「飲んだらどうなるか」を体感させることで抑止する、機序も心理的な作用点 target 作用点（target） target（作用点） もまったく異なる薬である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disulfiram'>ジスルフィラム</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldehyde dehydrogenase (ALDH)'>アルデヒド脱水素酵素</span>（ALDH）を不可逆的に阻害"] --> B["飲酒によりエタノールが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetaldehyde'>アセトアルデヒド</span>まで代謝される"]
    B --> C["ALDHが働かず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetaldehyde'>アセトアルデヒド</span>が分解されず蓄積"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='facial flushing'>顔面紅潮</span>・頭痛・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palpitations'>動悸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nausea and vomiting'>悪心嘔吐</span>・低血圧などの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='disulfiram'>ジスルフィラム</span>・エタノール反応"]
    D --> E["飲酒への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aversive conditioning'>嫌悪条件づけ</span>が形成される"]

エタノールは肝でアルコール脱水素酵素 alcohol dehydrogenase (ADH) アルコール脱水素酵素（alcohol dehydrogenase (ADH)） alcohol dehydrogenase (ADH)（アルコール脱水素酵素） によりアセトアルデヒド acetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde） acetaldehyde（アセトアルデヒド） へ、さらにALDHによって無害な酢酸へ代謝される。ジスルフィラムdisulfiram ジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム） はこのALDHを阻害するため、飲酒するとアセトアルデヒド acetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde） acetaldehyde（アセトアルデヒド） が分解されずに蓄積し、強い不快反応（フラッシング反応flushing reactionフラッシング反応（flushing reaction）flushing reaction（フラッシング反応））を引き起こす。

💡 薬理作用pharmacological action 薬理作用（pharmacological action）pharmacological action（薬理作用） そのものは「治療」ではなく「抑止力」。 ジスルフィラムdisulfiram ジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム） 単独に渇望 craving 渇望（craving） craving（渇望） を減らす作用はなく、断酒sobriety (alcohol abstinence) 断酒（sobriety (alcohol abstinence)）sobriety (alcohol abstinence)（断酒） したいという本人の意思と、飲酒すれば必ず不快な反応が起こるという確実性の組み合わせで機能する行動療法的な薬という理解が本質に近い。

薬物動態

適応

⚠️ 国内で承認されているアルコール依存症 alcohol use disorder (AUD) / alcoholism アルコール依存症（alcohol use disorder (AUD) / alcoholism） alcohol use disorder (AUD) / alcoholism（アルコール依存症） の薬剤は、ジスルフィラムdisulfiramジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム）・シアナミドcyanamide シアナミド（cyanamide）cyanamide（シアナミド） （抗酒薬alcohol-deterrent drug抗酒薬（alcohol-deterrent drug）alcohol-deterrent drug（抗酒薬））、アカンプロサートacamprosate アカンプロサート（acamprosate）acamprosate（アカンプロサート） （断酒維持abstinence maintenance 断酒維持（abstinence maintenance）abstinence maintenance（断酒維持） の補助）、ナルメフェンnalmefene ナルメフェン（nalmefene）nalmefene（ナルメフェン） （飲酒量の低減）で、ナルトレキソンnaltrexone ナルトレキソン（naltrexone）naltrexone（ナルトレキソン） は未承認である。国内の薬剤の整理と授業資料との差はアルコール使用症alcohol use disorder, AUD アルコール使用症（alcohol use disorder, AUD）alcohol use disorder, AUD（アルコール使用症） の治療とリハビリテーションを正本とする。

用法・用量

最終飲酒後少なくとも12時間経過 time course 時間経過（time course） time course（時間経過） してから開始し、本人へ機序と反応を十分に説明したうえで投与する。認識のないまま投与しない。アルコール含有製品（洗口液mouthwash洗口液（mouthwash）mouthwash（洗口液）・咳止めシロップ・調味料など）への曝露にも注意が必要である。

日本（ノックビン）：ジスルフィラム disulfiram ジスルフィラム（disulfiram） disulfiram（ジスルフィラム） として通常1日0.1〜0.5 gを1〜3回に分割して経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。1週間投与した後に、患者の平常の飲酒量の1/10以下の酒量で飲酒試験 alcohol challenge test 飲酒試験（alcohol challenge test） alcohol challenge test（飲酒試験） を行い、症状の程度で用量を調整して維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） （通常0.1〜0.2 g）を決める。投与開始後1週間は飲酒試験 alcohol challenge test 飲酒試験（alcohol challenge test） alcohol challenge test（飲酒試験） を行わず、飲酒試験alcohol challenge test 飲酒試験（alcohol challenge test）alcohol challenge test（飲酒試験） が終了するまでは入院が望ましい。治療に先立ち、服用中に飲酒した場合の反応を患者と家族に説明して了解を得る¹。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌（日本の電子添文、5項目）：重篤な心障害、重篤な肝・腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）、重篤な呼吸器疾患、アルコールを含む医薬品・食品（奈良漬等）・化粧品（アフタaphtha (aphthous ulcer) アフタ（aphtha (aphthous ulcer)）aphtha (aphthous ulcer)（アフタ） ーシェーブローション等）の使用または摂取中、妊婦または妊娠している可能性のある女性¹。てんかん等の痙攣性疾患、脳器質障害、糖尿病、甲状腺機能低下症は慎重投与である¹
• ⚠️ メトロニダゾール・イソニアジドisoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド） との併用は注意が必要（日本の電子添文では併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） でなく併用注意）：精神症状（せん妄・錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱））を誘発することがある¹。⚠️ 一方で、メトロニダゾール自体が単独でジスルフィラム様反応 disulfiram-like reaction ジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction） disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応） を起こすという説明は見直されている——2021年CDC性感染症治療ガイドラインの根拠レビューでは、この相互作用を支持するin vitro・動物・臨床のエビデンスが見当たらず、メトロニダゾールはジスルフィラム disulfiram ジスルフィラム（disulfiram） disulfiram（ジスルフィラム） と違ってアルデヒド脱水素酵素 aldehyde dehydrogenase (ALDH) アルデヒド脱水素酵素（aldehyde dehydrogenase (ALDH)） aldehyde dehydrogenase (ALDH)（アルデヒド脱水素酵素） を阻害しないことが確認された²。併用を避ける理由は精神症状であって、アセトアルデヒドacetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド） の蓄積ではない
• ⚠️ ワルファリンとの相互作用：肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） 酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） によりワルファリンの作用が増強され、INRが上昇しうる
• フェニトインとの相互作用：代謝阻害によりフェニトイン血中濃度が上昇しうる
• 最終投与後も最大14日間は飲酒に反応しうる：中止してすぐに安全に飲酒できるわけではない

副作用

まとめ

• A18トピックに並ぶが抗精神病薬ではない。D2受容体もセロトニン受容体 serotonin receptors セロトニン受容体（serotonin receptors） serotonin receptors（セロトニン受容体） も関与しない、分類上の「ひっかけ」薬である。
• アルデヒド脱水素酵素aldehyde dehydrogenase (ALDH) アルデヒド脱水素酵素（aldehyde dehydrogenase (ALDH)）aldehyde dehydrogenase (ALDH)（アルデヒド脱水素酵素） （ALDH）を不可逆的に阻害し、飲酒時のアセトアルデヒド蓄積 acetaldehyde accumulation アセトアルデヒド蓄積（acetaldehyde accumulation） acetaldehyde accumulation（アセトアルデヒド蓄積） による嫌悪反応でアルコール依存症 alcohol use disorder (AUD) / alcoholism アルコール依存症（alcohol use disorder (AUD) / alcoholism） alcohol use disorder (AUD) / alcoholism（アルコール依存症） の断酒維持 abstinence maintenance 断酒維持（abstinence maintenance） abstinence maintenance（断酒維持） を助ける。
• ナルトレキソンnaltrexoneナルトレキソン（naltrexone）naltrexone（ナルトレキソン）・アカンプロサートacamprosate アカンプロサート（acamprosate）acamprosate（アカンプロサート） が「飲みたい気持ち」を減らすのに対し、ジスルフィラムdisulfiram ジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム） は「飲んだらどうなるか」を体感させる嫌悪療法 aversion therapy 嫌悪療法（aversion therapy） aversion therapy（嫌悪療法） という点で機序が根本的に異なる。
• 阻害が不可逆的なため、最終投与後も最大14日間は飲酒への反応が残る。
• メトロニダゾールとの併用は精神症状を誘発しうるため避け、ワルファリン・フェニトインとは代謝阻害による相互作用がある。
• 本人の理解と動機づけ motivation 動機づけ（motivation） motivation（動機づけ） が治療効果の前提であり、認識のないまま投与しない。