メトロニダゾール

🧠 全体像：メトロニダゾールは、偏性嫌気性菌obligate anaerobes 偏性嫌気性菌（obligate anaerobes）obligate anaerobes（偏性嫌気性菌） と一部の原虫（Trichomonas・Giardia・Entamoeba）という一見畑違いの相手を、「還元されて初めて毒性を持つ」という同じ一つの機序で仕留めるニトロイミダゾール系 nitroimidazoles ニトロイミダゾール系（nitroimidazoles） nitroimidazoles（ニトロイミダゾール系） の代表薬である。酸素の乏しい環境でしかニトロ基 nitro group ニトロ基（nitro group） nitro group（ニトロ基） が還元されないため、好気性菌aerobic bacteria 好気性菌（aerobic bacteria）aerobic bacteria（好気性菌） には無効という選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） が成り立つ。アルコールとのジスルフィラム様反応 disulfiram-like reaction ジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction） disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応） は長く服薬指導 medication counseling 服薬指導（medication counseling） medication counseling（服薬指導） の定番とされてきたが、2021年CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）性感染症治療ガイドラインの根拠レビューはこれを支持するエビデンス不足を理由に禁酒 alcohol abstinence 禁酒（alcohol abstinence） alcohol abstinence（禁酒） の一律指導を見直した（後述）。C. difficile感染症での位置づけは国によって違い、米国・欧州では第一選択をバンコマイシン・フィダキソマイシンfidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン） へ譲ったが、日本のガイドラインは非重症の初発に今も第一選択として残している（後述）。

薬効群の中での位置づけ

嫌気性菌カバーが必要な場面では、標的も投与形態も異なる複数の選択肢がある。

原虫感染Protozoal Infection 原虫感染（Protozoal Infection）Protozoal Infection（原虫感染） では、同じニトロイミダゾール系 nitroimidazoles ニトロイミダゾール系（nitroimidazoles） nitroimidazoles（ニトロイミダゾール系） のチニダゾール tinidazole チニダゾール（tinidazole） tinidazole（チニダゾール） が半減期の長さ（メトロニダゾールの6〜8時間に対し12〜14時間）を活かした単回投与レジメン single-dose regimen 単回投与レジメン（single-dose regimen） single-dose regimen（単回投与レジメン） で使われることがある。

⭐ CDICDI（Clostridioides difficile infection）での位置づけは国によって違う。

💡 日本が非重症例に残したのは、非重症例ではバンコマイシンと治療成功率 treatment success rate 治療成功率（treatment success rate） treatment success rate（治療成功率） に有意差がなく、薬価NHI drug price 薬価（NHI drug price）NHI drug price（薬価） が安く、バンコマイシンの使用量が増えるとバンコマイシン耐性腸球菌 vancomycin-resistant Enterococcus, VRE バンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus, VRE） vancomycin-resistant Enterococcus, VRE（バンコマイシン耐性腸球菌） が増えうるためである。重症例ではバンコマイシンの治療成功率 treatment success rate 治療成功率（treatment success rate） treatment success rate（治療成功率） が有意に高く、メトロニダゾールは高用量・長期投与（とくに10日超・1日1,500 mg以上）で神経障害が出やすいので、非重症の初発例に限っている³。

機序

flowchart TD
    A["メトロニダゾールが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='passive diffusion'>受動拡散</span>で<br>嫌気性菌・原虫の細胞内へ侵入"] --> B["嫌気性環境で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='electron transport chain protein'>電子伝達系タンパク</span>により<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nitro group'>ニトロ基</span>が還元される"]
    B --> C["反応性の高い中間体<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nitro radical anion'>ニトロラジカルアニオン</span>）が生成"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>鎖に結合し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-strand break'>二本鎖切断</span>を誘発"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>修復が追いつかず細胞死（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bactericidal'>殺菌的</span>）"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aerobic bacteria'>好気性菌</span>・ヒト細胞では"] -.->|"酸素が電子を奪い<br>元のメトロニダゾールに戻ってしまう"| G["活性中間体が蓄積せず無効"]

💡 「酸素が少ない環境で活性化する」の中身は、酸素による“解毒”が起きないというだけの話。 還元されて生じたニトロラジカルアニオン nitro radical anion ニトロラジカルアニオン（nitro radical anion） nitro radical anion（ニトロラジカルアニオン） は不安定で、酸素があるとすぐに酸素へ電子を渡して元のメトロニダゾールに戻ってしまう（酸化還元サイクルredox cycling酸化還元サイクル（redox cycling）redox cycling（酸化還元サイクル））。酸素分圧partial pressure of oxygen 酸素分圧（partial pressure of oxygen）partial pressure of oxygen（酸素分圧） が低い嫌気性菌の内部や原虫の細胞質でだけ、この不安定な中間体が蓄積してDNAを攻撃する時間を得る。これが好気性菌 aerobic bacteria 好気性菌（aerobic bacteria） aerobic bacteria（好気性菌） に無効な理由であり、選択毒性selective toxicity 選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性） の根拠でもある。

薬物動態

適応

用法・用量

嫌気性菌感染：500 mgを8時間ごとに静注または経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。トリコモナス症trichomoniasisトリコモナス症（trichomoniasis）trichomoniasis（トリコモナス症）：女性は500 mgを1日2回・7日間を優先し（2 g単回投与より再感染 reinfection 再感染（reinfection） reinfection（再感染） 率が低い）、男性は2 g単回投与を用いる⁴。Giardia症：250 mgを1日3回・5〜7日間。腸管アメーバ症intestinal amebiasis腸管アメーバ症（intestinal amebiasis）intestinal amebiasis（腸管アメーバ症）：750 mgを1日3回・7〜10日間投与し、その後必ずパロモマイシンparomomycin パロモマイシン（paromomycin）paromomycin（パロモマイシン） など管腔内 intraluminal 管腔内（intraluminal） intraluminal（管腔内） 薬を追加する（メトロニダゾール単独では腸管内に嚢子が残存しうるため）。実際の用量・期間は適応・重症度・腎肝機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：メトロニダゾールまたはニトロイミダゾール系 nitroimidazoles ニトロイミダゾール系（nitroimidazoles） nitroimidazoles（ニトロイミダゾール系） への過敏症、ジスルフィラムdisulfiramジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム）投与中・中止後2週間以内（精神症状・せん妄のリスク）
• ⚠️ ジスルフィラム様反応disulfiram-like reaction ジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction）disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応） （アルコール）：アセトアルデヒド脱水素酵素 acetaldehyde dehydrogenase アセトアルデヒド脱水素酵素（acetaldehyde dehydrogenase） acetaldehyde dehydrogenase（アセトアルデヒド脱水素酵素） 阻害による反応と長く教えられてきたが、2021年CDC性感染症治療ガイドラインの根拠レビューではこの相互作用を支持するin vitro・動物・臨床のいずれのエビデンスも見つからず、メトロニダゾールはジスルフィラム disulfiram ジスルフィラム（disulfiram） disulfiram（ジスルフィラム） のようにアセトアルデヒド脱水素酵素 acetaldehyde dehydrogenase アセトアルデヒド脱水素酵素（acetaldehyde dehydrogenase） acetaldehyde dehydrogenase（アセトアルデヒド脱水素酵素） を阻害しないことが確認された。服薬中の一律禁酒 alcohol abstinence 禁酒（alcohol abstinence） alcohol abstinence（禁酒） はもはや推奨されないが、添付文書に禁酒 alcohol abstinence 禁酒（alcohol abstinence） alcohol abstinence（禁酒） の記載がある場合はそれに従う⁵
• ワルファリンとの併用でCYP2C9阻害によりINRINR（international normalized ratio）が上昇し出血リスクが増す。併用時はINRを頻回にモニタリングする
• 高用量・長期使用で末梢神経障害、まれに中枢神経症状 central nervous system manifestations 中枢神経症状（central nervous system manifestations） central nervous system manifestations（中枢神経症状） （小脳失調cerebellar ataxia小脳失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳失調）・脳症・発作）を起こしうるため、てんかんなど中枢神経系の器質的疾患がある患者では慎重に投与する

副作用

まとめ

• ニトロイミダゾール系nitroimidazoles ニトロイミダゾール系（nitroimidazoles）nitroimidazoles（ニトロイミダゾール系） の代表薬。還元されて生じるDNA損傷が、嫌気性菌・原虫という酸素の乏しい環境の病原体に選択的に効く根拠。
• 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） が非常に高く、静注とほぼ同等に使えるため重症感染でも経口移行しやすい。
• 標的は偏性嫌気性菌 obligate anaerobes 偏性嫌気性菌（obligate anaerobes） obligate anaerobes（偏性嫌気性菌） （Bacteroides fragilisが中心）＋4大原虫（Trichomonas・Giardia・Entamoeba、一部H. pylori除菌に併用）。
• アルコールとのジスルフィラム様反応 disulfiram-like reaction ジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction） disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応） は、これを支持するエビデンス不足を理由に2021年CDC指針で禁酒 alcohol abstinence 禁酒（alcohol abstinence） alcohol abstinence（禁酒） の一律指導が見直された。
• C. difficile感染症では、米国・欧州はバンコマイシン・フィダキソマイシンfidaxomicin フィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン） を優先してメトロニダゾールを代替・劇症型の静注併用に後退 retraction 後退（retraction） retraction（後退） させたが、日本は非重症の初発に第一選択として残している。
• ワルファリンの作用を増強（CYP2C9阻害）するためINRモニタリングが必要。
• 長期・高用量投与で末梢神経障害・中枢神経毒性central nervous system toxicity 中枢神経毒性（central nervous system toxicity）central nervous system toxicity（中枢神経毒性） が蓄積しうる。