ヒルシュスプルング病

🧠 全体像：ヒルシュスプルング病Hirschsprung diseaseヒルシュスプルング病（Hirschsprung disease）Hirschsprung disease（ヒルシュスプルング病）は、神経堤細胞neural crest cells神経堤細胞（neural crest cells）neural crest cells（神経堤細胞）が腸管壁gut wall腸管壁（gut wall）gut wall（腸管壁）へ頭側から尾側へ向かって移動する過程が完了する前に停止してしまうことで生じる先天性の無神経節症aganglionosis無神経節症（aganglionosis）aganglionosis（無神経節症）である。移動が届かなかった最遠位の腸管（直腸を含み、口側oral side (proximal, toward the mouth)口側（oral side (proximal, toward the mouth)）oral side (proximal, toward the mouth)（口側）へどこまで及ぶかは症例ごとに異なる）は腸筋層神経叢myenteric plexus腸筋層神経叢（myenteric plexus）myenteric plexus（腸筋層神経叢）・粘膜下神経叢submucosal plexus (Meissner's plexus)粘膜下神経叢（submucosal plexus (Meissner's plexus)）submucosal plexus (Meissner's plexus)（粘膜下神経叢）を欠き、弛緩できずに攣縮性の機能的閉塞functional obstruction機能的閉塞（functional obstruction）functional obstruction（機能的閉塞）となる。「狭く見える無神経節部位」こそが病的な部位であり、その口側oral side (proximal, toward the mouth)口側（oral side (proximal, toward the mouth)）oral side (proximal, toward the mouth)（口側）で拡張している腸管はむしろ正常——この対応関係を取り違えないことが理解の軸になる。新生児の胎便排泄遅延・腹部膨満・胆汁性嘔吐で疑い、直腸吸引生検rectal suction biopsy直腸吸引生検（rectal suction biopsy）rectal suction biopsy（直腸吸引生検）で確定する。発熱・血便を伴う急激な腹部膨満はヒルシュスプルング関連腸炎Hirschsprung-associated enterocolitis, HAECヒルシュスプルング関連腸炎（Hirschsprung-associated enterocolitis, HAEC）Hirschsprung-associated enterocolitis, HAEC（ヒルシュスプルング関連腸炎）という独立した緊急病態であり、術前後を問わず致死的になりうる。

病態

ヒトの腸管神経系enteric nervous system (ENS)腸管神経系（enteric nervous system (ENS)）enteric nervous system (ENS)（腸管神経系）の大部分は、迷走神経レベルに由来する神経堤細胞neural crest cells神経堤細胞（neural crest cells）neural crest cells（神経堤細胞）が食道付近から腸管壁gut wall腸管壁（gut wall）gut wall（腸管壁）に入り込み、頭側から尾側（口側oral side (proximal, toward the mouth)口側（oral side (proximal, toward the mouth)）oral side (proximal, toward the mouth)（口側）から肛門側）へ向かって増殖しながら移動し、胎生12週頃までに直腸まで到達することで形成される（発生学 14.5）。この頭尾方向の移動が完了する前に停止すると、移動が届かなかった最も尾側（遠位）の腸管——多くは直腸から始まり口側oral side (proximal, toward the mouth)口側（oral side (proximal, toward the mouth)）oral side (proximal, toward the mouth)（口側）へ一定の範囲——で腸筋層神経叢myenteric plexus腸筋層神経叢（myenteric plexus）myenteric plexus（腸筋層神経叢）（Auerbach神経叢）と粘膜下神経叢submucosal plexus (Meissner's plexus)粘膜下神経叢（submucosal plexus (Meissner's plexus)）submucosal plexus (Meissner's plexus)（粘膜下神経叢）（Meissner神経叢）が欠如する。

flowchart TD
    A["迷走<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neural crest'>神経堤</span>由来神経芽細胞が頭側から尾側へ移動"] --> B{"直腸まで移動が完了したか"}
    B -->|"完了"| C["全腸管に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enteric plexus'>腸管神経叢</span>が分布（正常）"]
    B -->|"途中で停止"| D["最遠位（直腸中心）で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enteric plexus'>腸管神経叢</span>が欠如"]
    D --> E["無神経節部が弛緩できず攣縮性に持続収縮"]
    E --> F["無神経節部での<span class='jp-term jp-term-diagram' title='functional obstruction'>機能的閉塞</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral side (proximal, toward the mouth)'>口側</span>腸管に便・ガスが停滞"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral side (proximal, toward the mouth)'>口側</span>結腸の拡張＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megacolon'>巨大結腸</span>"]

⚠️ 無神経節部＝狭小部が病変本体である。 造影や視診inspection視診（inspection）inspection（視診）で目立つのは口側oral side (proximal, toward the mouth)口側（oral side (proximal, toward the mouth)）oral side (proximal, toward the mouth)（口側）の拡張した巨大結腸megacolon巨大結腸（megacolon）megacolon（巨大結腸）だが、これは無神経節部が閉塞しているために二次的に拡張した正常な腸管にすぎない。治療対象として切除すべきは狭く見える無神経節部の方であり、拡張した腸管ではない。

罹患範囲による分類

無神経節部がどこまで口側oral side (proximal, toward the mouth)口側（oral side (proximal, toward the mouth)）oral side (proximal, toward the mouth)（口側）に及ぶかで、以下の4型に分ける。いずれも直腸を起点として口側oral side (proximal, toward the mouth)口側（oral side (proximal, toward the mouth)）oral side (proximal, toward the mouth)（口側）へ連続的に広がる点は共通する。

関連症候群とRETシグナル伝達

腸管神経系enteric nervous system (ENS)腸管神経系（enteric nervous system (ENS)）enteric nervous system (ENS)（腸管神経系）の発生にはRETシグナル伝達RET signalingRETシグナル伝達（RET signaling）RET signaling（RETシグナル伝達）が中心的に関わり、RET遺伝子の機能喪失型バリアントloss-of-function variant機能喪失型バリアント（loss-of-function variant）loss-of-function variant（機能喪失型バリアント）がヒルシュスプルング病Hirschsprung diseaseヒルシュスプルング病（Hirschsprung disease）Hirschsprung disease（ヒルシュスプルング病）の主要な感受性遺伝子である（家族性例の多く、孤発例の一部で同定される）。Down症候群Down syndromeDown症候群（Down syndrome）Down syndrome（Down症候群）（21トリソミーtrisomy 2121トリソミー（trisomy 21）trisomy 21（21トリソミー））、Waardenburg-Shah症候群Waardenburg-Shah syndromeWaardenburg-Shah症候群（Waardenburg-Shah syndrome）Waardenburg-Shah syndrome（Waardenburg-Shah症候群）、先天性中枢性低換気症候群congenital central hypoventilation syndrome先天性中枢性低換気症候群（congenital central hypoventilation syndrome）congenital central hypoventilation syndrome（先天性中枢性低換気症候群）などとの合併が知られる。

💡 同じRET遺伝子でも変異の向きで表現型が正反対になる。 ヒルシュスプルング病Hirschsprung diseaseヒルシュスプルング病（Hirschsprung disease）Hirschsprung disease（ヒルシュスプルング病）はRETの機能喪失型バリアントによる腸管神経堤細胞neural crest cells神経堤細胞（neural crest cells）neural crest cells（神経堤細胞）の発生不全である一方、多発性内分泌腫瘍症2型multiple endocrine neoplasia type 2多発性内分泌腫瘍症2型（multiple endocrine neoplasia type 2）multiple endocrine neoplasia type 2（多発性内分泌腫瘍症2型）（MEN2）はRETの機能獲得gain of function機能獲得（gain of function）gain of function（機能獲得）型（活性化）バリアントによる甲状腺髄様癌medullary thyroid carcinoma (MTC)甲状腺髄様癌（medullary thyroid carcinoma (MTC)）medullary thyroid carcinoma (MTC)（甲状腺髄様癌）などの腫瘍化transformation腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化）である。同じ遺伝子を共有するが機序が逆であり、単純に同一疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）として扱わない。

臨床像

胎便排泄が生後48時間以内にあってもヒルシュスプルング病Hirschsprung diseaseヒルシュスプルング病（Hirschsprung disease）Hirschsprung disease（ヒルシュスプルング病）を完全には否定できない。特に超短区域型ultra-short segment超短区域型（ultra-short segment）ultra-short segment（超短区域型）・短区域型short-segment短区域型（short-segment）short-segment（短区域型）では母乳栄養児の生理的な排便間隔の延長と器質的organic (structural, as opposed to functional)器質的（organic (structural, as opposed to functional)）organic (structural, as opposed to functional)（器質的）便秘の鑑別が難しく、乳児期以降まで診断されないことがある。

鑑別（新生児・乳児期の完全排便停止＝obstipation）

便・ガスを一切排出できない状態は「obstipation」と呼ばれ、ヒルシュスプルング病Hirschsprung diseaseヒルシュスプルング病（Hirschsprung disease）Hirschsprung disease（ヒルシュスプルング病）以外にも複数の器質的閉塞mechanical (organic) obstruction器質的閉塞（mechanical (organic) obstruction）mechanical (organic) obstruction（器質的閉塞）が原因になりうる。

診断

腹部単純X線plain abdominal radiograph腹部単純X線（plain abdominal radiograph）plain abdominal radiograph（腹部単純X線）・造影注腸・肛門直腸内圧検査anorectal manometry肛門直腸内圧検査（anorectal manometry）anorectal manometry（肛門直腸内圧検査）はいずれも補助的検査であり、確定診断は組織学的評価Histological assessment組織学的評価（Histological assessment）Histological assessment（組織学的評価）による。

• 腹部単純X線plain abdominal radiograph腹部単純X線（plain abdominal radiograph）plain abdominal radiograph（腹部単純X線）： 直腸内ガスの減少・消失、口側oral side (proximal, toward the mouth)口側（oral side (proximal, toward the mouth)）oral side (proximal, toward the mouth)（口側）腸管の拡張、遠位閉塞像を示唆しうる。
• 水溶性造影water-soluble contrast水溶性造影（water-soluble contrast）water-soluble contrast（水溶性造影）注腸： 攣縮した無神経節部（狭小）から拡張した口側oral side (proximal, toward the mouth)口側（oral side (proximal, toward the mouth)）oral side (proximal, toward the mouth)（口側）腸管への移行帯transformation zone (prostate: transition zone)移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)）transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯）、直腸S状結腸比の逆転、24時間後の造影剤遺残などを評価する。新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）は移行帯transformation zone (prostate: transition zone)移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)）transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯）が明瞭でないことがあり、急性腸炎・穿孔が疑われる状況では施行を避ける。
• 肛門直腸内圧検査anorectal manometry肛門直腸内圧検査（anorectal manometry）anorectal manometry（肛門直腸内圧検査）： 直腸をバルーンで拡張しても内肛門括約筋internal anal sphincter, IAS内肛門括約筋（internal anal sphincter, IAS）internal anal sphincter, IAS（内肛門括約筋）が弛緩しない（直腸肛門抑制反射rectoanal inhibitory reflex直腸肛門抑制反射（rectoanal inhibitory reflex）rectoanal inhibitory reflex（直腸肛門抑制反射）の欠如）ことを示すが、新生児では手技的に難しく偽陽性・偽陰性が出やすい。
• 直腸吸引生検rectal suction biopsy直腸吸引生検（rectal suction biopsy）rectal suction biopsy（直腸吸引生検）（確定診断）： 歯状線pectinate/dentate line歯状線（pectinate/dentate line）pectinate/dentate line（歯状線）から少し口側oral side (proximal, toward the mouth)口側（oral side (proximal, toward the mouth)）oral side (proximal, toward the mouth)（口側）の粘膜下層submucosa粘膜下層（submucosa）submucosa（粘膜下層）を採取し、神経節細胞ganglion cell神経節細胞（ganglion cell）ganglion cell（神経節細胞）の欠如と肥大した神経線維nerve fiber神経線維（nerve fiber）nerve fiber（神経線維）を確認する。施設によりアセチルコリンエステラーゼ染色acetylcholinesterase stainingアセチルコリンエステラーゼ染色（acetylcholinesterase staining）acetylcholinesterase staining（アセチルコリンエステラーゼ染色）またはカルレチニン染色calretinin stainingカルレチニン染色（calretinin staining）calretinin staining（カルレチニン染色）を補助的に併用する。採取部位・深さが不十分な場合は再検、あるいは全層生検full-thickness biopsy全層生検（full-thickness biopsy）full-thickness biopsy（全層生検）を検討する。

⭐ 直腸吸引生検rectal suction biopsy直腸吸引生検（rectal suction biopsy）rectal suction biopsy（直腸吸引生検）が唯一の確定診断法である。 X線・造影・内圧検査はいずれも「疑う」ための検査にとどまり、神経節細胞ganglion cell神経節細胞（ganglion cell）ganglion cell（神経節細胞）の有無を直接確認できるのは生検のみである。

ヒルシュスプルング関連腸炎（HAEC）

発熱、急激な腹部膨満、悪臭を伴う爆発的下痢、血便、嘔吐、活気低下、循環不全などはヒルシュスプルング関連腸炎Hirschsprung-associated enterocolitis, HAECヒルシュスプルング関連腸炎（Hirschsprung-associated enterocolitis, HAEC）Hirschsprung-associated enterocolitis, HAEC（ヒルシュスプルング関連腸炎）を示唆する。

⚠️ HAECは手術の前後を問わず起こりうる緊急病態である。 診断確定前の乳児にも、pull-through手術後の患児にも生じ、進行すると敗血症性ショックseptic shock敗血症性ショック（septic shock）septic shock（敗血症性ショック）や腸管穿孔intestinal perforation腸管穿孔（intestinal perforation）intestinal perforation（腸管穿孔）に至る。腹部膨満・下痢・発熱を「単なる術後便秘」や「軽症の胃腸炎」として様子を見てはならない。

• 初期対応： 絶食、経鼻胃管nasogastric tube (NG tube)経鼻胃管（nasogastric tube (NG tube)）nasogastric tube (NG tube)（経鼻胃管）による減圧、等張液isotonic fluid等張液（isotonic fluid）isotonic fluid（等張液）による循環蘇生を並行して行う。
• 腸管洗浄bowel lavage腸管洗浄（bowel lavage）bowel lavage（腸管洗浄）： 直腸洗腸rectal irrigation直腸洗腸（rectal irrigation）rectal irrigation（直腸洗腸）を反復して糞便・ガスを排出させ、腸管内圧を下げる。
• 抗菌薬： 嫌気性菌・グラム陰性桿菌を広くカバーする経験的広域抗菌薬broad-spectrum antibiotics広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics）broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬）（ピペラシリンpiperacillinピペラシリン（piperacillin）piperacillin（ピペラシリン）/タゾバクタムtazobactamタゾバクタム（tazobactam）tazobactam（タゾバクタム）、あるいはセフトリアキソン＋メトロニダゾールなど）を、重症度・培養結果blood/culture results培養結果（blood/culture results）blood/culture results（培養結果）に応じて開始する。
• 反復するHAEC、穿孔徴候、改善しない場合は外科的評価を急ぐ。

治療

急性期の腸閉塞症状に対しては、絶食・経鼻胃管nasogastric tube (NG tube)経鼻胃管（nasogastric tube (NG tube)）nasogastric tube (NG tube)（経鼻胃管）減圧・等張液isotonic fluid等張液（isotonic fluid）isotonic fluid（等張液）蘇生・直腸洗腸rectal irrigation直腸洗腸（rectal irrigation）rectal irrigation（直腸洗腸）で減圧と全身状態の安定化を図る。

確定治療は無神経節部を切除し、正常な神経節を持つ腸管を肛門まで引き下ろして吻合するpull-through手術である。Swenson法Swenson procedureSwenson法（Swenson procedure）Swenson procedure（Swenson法）・Duhamel法Duhamel procedureDuhamel法（Duhamel procedure）Duhamel procedure（Duhamel法）・Soave法Soave procedureSoave法（Soave procedure）Soave procedure（Soave法）のいずれの術式でも、罹患範囲が限られる短区域型short-segment短区域型（short-segment）short-segment（短区域型）では経肛門アプローチtransanal approach経肛門アプローチ（transanal approach）transanal approach（経肛門アプローチ）による単一段階手術が現在の標準であり、開腹を要さず人工肛門colostomy (artificial anus)人工肛門（colostomy (artificial anus)）colostomy (artificial anus)（人工肛門）も回避できることが多い。一方、重症のHAEC、腸管穿孔intestinal perforation腸管穿孔（intestinal perforation）intestinal perforation（腸管穿孔）、著明な口側oral side (proximal, toward the mouth)口側（oral side (proximal, toward the mouth)）oral side (proximal, toward the mouth)（口側）拡張、栄養状態Malnutrition or obesity栄養状態（Malnutrition or obesity）Malnutrition or obesity（栄養状態）不良などがある場合は、まず一時的な人工肛門colostomy (artificial anus)人工肛門（colostomy (artificial anus)）colostomy (artificial anus)（人工肛門）を造設surgical creation (e.g., stoma formation)造設（surgical creation (e.g., stoma formation)）surgical creation (e.g., stoma formation)（造設）して安全に減圧・栄養状態Malnutrition or obesity栄養状態（Malnutrition or obesity）Malnutrition or obesity（栄養状態）を改善させたうえで根治手術curative surgery根治手術（curative surgery）curative surgery（根治手術）に進む段階的手術を選択する。

⭐ 段階的な人工肛門造設colostomy creation人工肛門造設（colostomy creation）colostomy creation（人工肛門造設）は「原則」ではなく、重症合併症がある場合の例外的な対応である。多くの症例では単一段階のpull-through手術が第一選択になる。

術後は以下を定期的に追跡する。

• 腸炎： 術後もHAECは起こりうるため、発熱・下痢・腹部膨満の再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）に注意する。
• 吻合部狭窄anastomotic stricture吻合部狭窄（anastomotic stricture）anastomotic stricture（吻合部狭窄）・残存無神経節： 便秘・排便困難obstructive defecation排便困難（obstructive defecation）obstructive defecation（排便困難）が続く場合は解剖学的な原因を再評価する。
• 排便機能： 便失禁fecal incontinence便失禁（fecal incontinence）fecal incontinence（便失禁）と便秘のいずれも起こりうる。「術後便秘だから」と機能的問題のみで片付けず、狭窄・残存無神経節・偽性閉塞などを画像・生検で再確認する。

まとめ

• ヒルシュスプルング病Hirschsprung diseaseヒルシュスプルング病（Hirschsprung disease）Hirschsprung disease（ヒルシュスプルング病）は、神経堤細胞neural crest cells神経堤細胞（neural crest cells）neural crest cells（神経堤細胞）が頭側から尾側へ向かう移動を完了できずに生じる先天性の無神経節症aganglionosis無神経節症（aganglionosis）aganglionosis（無神経節症）であり、移動が届かなかった最遠位（直腸中心）が病変部位、その口側oral side (proximal, toward the mouth)口側（oral side (proximal, toward the mouth)）oral side (proximal, toward the mouth)（口側）の拡張した巨大結腸megacolon巨大結腸（megacolon）megacolon（巨大結腸）は二次的な正常腸管である。
• 罹患範囲により超短区域ultra-short segment超短区域（ultra-short segment）ultra-short segment（超短区域）・短区域short segment短区域（short segment）short segment（短区域）（最多）・長区域long segment長区域（long segment）long segment（長区域）・全結腸型total colonic aganglionosis全結腸型（total colonic aganglionosis）total colonic aganglionosis（全結腸型）に分類し、RET遺伝子の機能喪失型バリアントloss-of-function variant機能喪失型バリアント（loss-of-function variant）loss-of-function variant（機能喪失型バリアント）を主要な感受性遺伝子として、Down症候群Down syndromeDown症候群（Down syndrome）Down syndrome（Down症候群）・Waardenburg-Shah症候群Waardenburg-Shah syndromeWaardenburg-Shah症候群（Waardenburg-Shah syndrome）Waardenburg-Shah syndrome（Waardenburg-Shah症候群）などとの合併が知られる。
• 新生児の胎便排泄遅延・腹部膨満・胆汁性嘔吐、直腸診digital rectal examination, DRE直腸診（digital rectal examination, DRE）digital rectal examination, DRE（直腸診）での噴出徴候squirt sign噴出徴候（squirt sign）squirt sign（噴出徴候）から疑い、直腸吸引生検rectal suction biopsy直腸吸引生検（rectal suction biopsy）rectal suction biopsy（直腸吸引生検）（アセチルコリンエステラーゼacetylcholinesterase (AChE)アセチルコリンエステラーゼ（acetylcholinesterase (AChE)）acetylcholinesterase (AChE)（アセチルコリンエステラーゼ）/カルレチニン染色calretinin stainingカルレチニン染色（calretinin staining）calretinin staining（カルレチニン染色）を補助に）で確定する。
• ヒルシュスプルング関連腸炎Hirschsprung-associated enterocolitis, HAECヒルシュスプルング関連腸炎（Hirschsprung-associated enterocolitis, HAEC）Hirschsprung-associated enterocolitis, HAEC（ヒルシュスプルング関連腸炎）は術前後を問わず起こる緊急病態であり、直腸洗腸rectal irrigation直腸洗腸（rectal irrigation）rectal irrigation（直腸洗腸）・広域抗菌薬broad-spectrum antibiotics広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics）broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬）・循環蘇生を急ぐ。
• 確定治療は無神経節部切除＋pull-through手術で、短区域型short-segment短区域型（short-segment）short-segment（短区域型）では経肛門単一段階手術が標準、重症腸炎・穿孔・著明拡張・栄養不良例では段階的な人工肛門造設colostomy creation人工肛門造設（colostomy creation）colostomy creation（人工肛門造設）を経る。