Drug Atlas · C10 Antibiotics / 抗菌薬 · 必修

クラブラン酸

clavulanate

分類: Antibiotics / 抗菌薬
科目: Pharmacology
トピック: C10: Carbapenems. Monobactams. Beta-lactamase inhibitors
副作用: 下痢黄疸
対象疾患: 咽後膿瘍化膿性リンパ節炎気管支拡張症急性中耳炎・慢性中耳炎（滲出性中耳炎を含む）憩室症・憩室炎唾液腺炎・唾石症慢性副鼻腔炎

🧠 全体像：クラブラン酸clavulanateクラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸）を理解する出発点はただ一つ、「単独では抗菌活性を持たない」という事実である。βラクタム構造こそ持つが、これは細菌の細胞壁を壊すためではなく、細菌のβラクタマーゼを壊すためだけに使われる。相棒のアモキシシリンを分解から守る「盾」に徹する薬であり、βラクタマーゼ阻害薬beta-lactamase inhibitorβラクタマーゼ阻害薬（beta-lactamase inhibitor）beta-lactamase inhibitor（βラクタマーゼ阻害薬）という一群全体（クラブラン酸clavulanateクラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸）・タゾバクタムtazobactamタゾバクタム（tazobactam）tazobactam（タゾバクタム）・アビバクタムavibactamアビバクタム（avibactam）avibactam（アビバクタム）・レレバクタムrelebactamレレバクタム（relebactam）relebactam（レレバクタム）・バボルバクタムvaborbactamバボルバクタム（vaborbactam）vaborbactam（バボルバクタム））に共通する大前提がここにある。

薬効群の中での位置づけ

βラクタマーゼ阻害薬beta-lactamase inhibitorβラクタマーゼ阻害薬（beta-lactamase inhibitor）beta-lactamase inhibitor（βラクタマーゼ阻害薬）は、構造（βラクタムか否か）と阻害様式（不可逆的な自殺基質suicide substrate自殺基質（suicide substrate）suicide substrate（自殺基質）か、可逆的な共有結合か）で2世代に分かれる。この対比が5剤すべての位置づけを決める。

世代	薬剤	相棒薬	構造・阻害様式	効くβラクタマーゼ
古典的（第1世代）	クラブラン酸clavulanateクラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸）	アモキシシリン	βラクタム構造。不可逆的な自殺基質suicide substrate自殺基質（suicide substrate）suicide substrate（自殺基質）として酵素を永久に壊す	Ambler分類Ambler classificationAmbler分類（Ambler classification）Ambler classification（Ambler分類）class A（TEM、SHVなど）中心。ESBL・AmpC・カルバペネマーゼcarbapenemaseカルバペネマーゼ（carbapenemase）carbapenemase（カルバペネマーゼ）には弱い
古典的（第1世代）	タゾバクタムtazobactamタゾバクタム（tazobactam）tazobactam（タゾバクタム）	ピペラシリンpiperacillinピペラシリン（piperacillin）piperacillin（ピペラシリン）	同上（ペニシラン酸スルホン）	class A中心。クラブラン酸clavulanateクラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸）よりやや広い（AmpCの一部にも）
新規（第2世代）	アビバクタムavibactamアビバクタム（avibactam）avibactam（アビバクタム）	セフタジジム（セフタジジム＋アビバクタムceftazidime + avibactamセフタジジム＋アビバクタム（ceftazidime + avibactam）ceftazidime + avibactam（セフタジジム＋アビバクタム））	非βラクタム構造non-beta-lactam structure非βラクタム構造（non-beta-lactam structure）non-beta-lactam structure（非βラクタム構造）（DBO）。可逆的なカルバミル化carbamylationカルバミル化（carbamylation）carbamylation（カルバミル化）で酵素活性を一時的に止める	class A（KPC含む）・class C（AmpC）・一部class D（OXA-48）
新規（第2世代）	レレバクタムrelebactamレレバクタム（relebactam）relebactam（レレバクタム）	イミペネムシラスタチンimipenem-cilastatinイミペネムシラスタチン（imipenem-cilastatin）imipenem-cilastatin（イミペネムシラスタチン）	同上（DBO骨格diazabicyclooctane (DBO) scaffoldDBO骨格（diazabicyclooctane (DBO) scaffold）diazabicyclooctane (DBO) scaffold（DBO骨格）、アビバクタムavibactamアビバクタム（avibactam）avibactam（アビバクタム）に近縁）	class A（KPC含む）・class C。OXA-48はカバーしない
新規（第2世代）	バボルバクタムvaborbactamバボルバクタム（vaborbactam）vaborbactam（バボルバクタム）	メロペネムmeropenemメロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム）	ボロン酸boronic acidボロン酸（boronic acid）boronic acid（ボロン酸）構造。可逆的な共有結合でセリン活性中心active site活性中心（active site）active site（活性中心）を塞ぐ	class A（KPCに特化）。class C・OXA-48は対象外

⭐ どの阻害薬も、金属酵素metalloenzyme金属酵素（metalloenzyme）metalloenzyme（金属酵素）であるメタロβラクタマーゼmetallo-beta-lactamaseメタロβラクタマーゼ（metallo-beta-lactamase）metallo-beta-lactamase（メタロβラクタマーゼ）（NDM・VIM・IMPなど、class B）には無効。活性中心active site活性中心（active site）active site（活性中心）が亜鉛zinc亜鉛（zinc）zinc（亜鉛）でセリンではないため、セリン標的の阻害薬（この5剤すべて）が化学的にかみ合わない。この一点は5剤すべてに共通する限界として覚える。

機序

flowchart TD
    A["細菌がβラクタマーゼを産生"] --> B["アモキシシリンの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-lactam ring'>βラクタム環</span>を加水分解"]
    B --> C["アモキシシリンが不活化され耐性化"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clavulanate'>クラブラン酸</span>を併用"] --> E["βラクタマーゼの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性中心</span>に<br>基質のふりをして結合"]
    E --> F["酵素が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='suicide substrate'>自殺基質</span>として不可逆的に壊れる"]
    F -.->|"分解されなくなる"| A
    G["守られたアモキシシリンがPBPに結合"] --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell wall synthesis inhibition'>細胞壁合成阻害</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bacteriolysis (lysis)'>溶菌</span>"]

💡 「自殺基質suicide substrate自殺基質（suicide substrate）suicide substrate（自殺基質）」とは、酵素自身に自分を壊させる仕組み。 クラブラン酸clavulanateクラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸）はβラクタマーゼの活性部位active site活性部位（active site）active site（活性部位）に普通の基質のように入り込むが、反応の途中で酵素と共有結合したまま外れなくなり、酵素を永久に不活化する。クラブラン酸clavulanateクラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸）自身はこの過程で消費されて終わるため、抗菌薬としての持続作用は持たない。

適応

アモキシシリン/クラブラン酸clavulanateクラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸）として、βラクタマーゼ産生菌extended-spectrum beta-lactamase, ESBLラクタマーゼ産生菌（extended-spectrum beta-lactamase, ESBL）extended-spectrum beta-lactamase, ESBL（ラクタマーゼ産生菌）が関与する混合感染mixed infection (polymicrobial infection)混合感染（mixed infection (polymicrobial infection)）mixed infection (polymicrobial infection)（混合感染）に用いる。

領域	使いどころ
呼吸器	慢性副鼻腔炎chronic rhinosinusitis慢性副鼻腔炎（chronic rhinosinusitis）chronic rhinosinusitis（慢性副鼻腔炎）、急性中耳炎acute otitis media, AOM急性中耳炎（acute otitis media, AOM）acute otitis media, AOM（急性中耳炎）・慢性中耳炎chronic otitis media慢性中耳炎（chronic otitis media）chronic otitis media（慢性中耳炎）、気管支拡張症Bronchiectasis気管支拡張症（Bronchiectasis）Bronchiectasis（気管支拡張症）の急性増悪acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪）
消化器	憩室症Diverticulosis憩室症（Diverticulosis）Diverticulosis（憩室症）・憩室炎diverticulitis憩室炎（diverticulitis）diverticulitis（憩室炎）
皮膚・軟部組織	動物・ヒト咬傷（Pasteurella・口腔内嫌気性菌を含む混合感染mixed infection (polymicrobial infection)混合感染（mixed infection (polymicrobial infection)）mixed infection (polymicrobial infection)（混合感染））

用法・用量

PO/IV、アモキシシリンとの合剤として投与する。実際の用量はアモキシシリン量を基準に適応・年齢・体重・腎機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌：ペニシリン系penicillinsペニシリン系（penicillins）penicillins（ペニシリン系）への過敏症、アモキシシリン/クラブラン酸clavulanateクラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸）投与に関連した胆汁うっ滞性黄疸cholestatic jaundice胆汁うっ滞性黄疸（cholestatic jaundice）cholestatic jaundice（胆汁うっ滞性黄疸）・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）の既往
⚠️ クラブラン酸clavulanateクラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸）配合剤に特有の肝毒性。 アモキシシリン単剤より頻度が高く、65歳以上・男性・3週間を超える長期投与でリスクが上がる。発症は投与終了後数週間たってからのこともある
下痢はアモキシシリン単剤より配合剤の方が明らかに多い

副作用

頻度	内容
高頻度	下痢（アモキシシリン単剤より頻度が高い）、悪心
注意	皮疹、消化器症状
重篤・まれ	胆汁うっ滞性肝炎cholestatic hepatitis胆汁うっ滞性肝炎（cholestatic hepatitis）cholestatic hepatitis（胆汁うっ滞性肝炎）・黄疸（配合剤特有、高齢男性・長期投与でリスク増）、アナフィラキシー

まとめ

βラクタマーゼ阻害薬beta-lactamase inhibitorβラクタマーゼ阻害薬（beta-lactamase inhibitor）beta-lactamase inhibitor（βラクタマーゼ阻害薬）の原型。単独では抗菌活性を持たず、相棒のアモキシシリンをβラクタマーゼから守る「盾」に徹する。
機序は不可逆的な自殺基質suicide substrate自殺基質（suicide substrate）suicide substrate（自殺基質）——酵素の活性中心active site活性中心（active site）active site（活性中心）に結合したまま外れず、酵素を永久に不活化する。
class A（TEM、SHVなど）の古典的βラクタマーゼには効くが、ESBL・AmpC・カルバペネマーゼcarbapenemaseカルバペネマーゼ（carbapenemase）carbapenemase（カルバペネマーゼ）には弱い。この限界を補うためにアビバクタムavibactamアビバクタム（avibactam）avibactam（アビバクタム）・レレバクタムrelebactamレレバクタム（relebactam）relebactam（レレバクタム）・バボルバクタムvaborbactamバボルバクタム（vaborbactam）vaborbactam（バボルバクタム）という非βラクタム構造non-beta-lactam structure非βラクタム構造（non-beta-lactam structure）non-beta-lactam structure（非βラクタム構造）・可逆的阻害reversible inhibition可逆的阻害（reversible inhibition）reversible inhibition（可逆的阻害）の新世代が開発された。
メタロβラクタマーゼmetallo-beta-lactamaseメタロβラクタマーゼ（metallo-beta-lactamase）metallo-beta-lactamase（メタロβラクタマーゼ）（NDM・VIMなど）にはこの世代・新世代を問わずいずれも無効。
配合剤特有の副作用として、アモキシシリン単剤より下痢が多く、胆汁うっ滞性黄疸cholestatic jaundice胆汁うっ滞性黄疸（cholestatic jaundice）cholestatic jaundice（胆汁うっ滞性黄疸）のリスクがある（高齢男性・長期投与で増加）。