Drug Atlas · C10 Antibiotics / 抗菌薬 · 必修
クラブラン酸
clavulanate
🧠 全体像：クラブラン酸 clavulanate クラブラン酸（clavulanate） clavulanate（クラブラン酸） を理解する出発点はただ一つ、「単独では抗菌活性を持たない」という事実である。βラクタム構造こそ持つが、これは細菌の細胞壁を壊すためではなく、細菌のβラクタマーゼを壊すためだけに使われる。相棒のアモキシシリンを分解から守る「盾」に徹する薬であり、βラクタマーゼ阻害薬beta-lactamase inhibitor βラクタマーゼ阻害薬（beta-lactamase inhibitor）beta-lactamase inhibitor（βラクタマーゼ阻害薬） という一群全体（クラブラン酸clavulanateクラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸）・タゾバクタムtazobactamタゾバクタム（tazobactam）tazobactam（タゾバクタム）・アビバクタムavibactamアビバクタム（avibactam）avibactam（アビバクタム）・レレバクタムrelebactamレレバクタム（relebactam）relebactam（レレバクタム）・バボルバクタムvaborbactamバボルバクタム（vaborbactam）vaborbactam（バボルバクタム））に共通する大前提がここにある。
薬効群の中での位置づけ
βラクタマーゼ阻害薬beta-lactamase inhibitor βラクタマーゼ阻害薬（beta-lactamase inhibitor）beta-lactamase inhibitor（βラクタマーゼ阻害薬） は、構造（βラクタムか否か）と阻害様式（不可逆的な自殺基質 suicide substrate 自殺基質（suicide substrate） suicide substrate（自殺基質） か、可逆的な共有結合か）で2世代に分かれる。この対比が5剤すべての位置づけを決める。
| 世代 | 薬剤 | 相棒薬 | 構造・阻害様式 | 効くβラクタマーゼ |
|---|---|---|---|---|
| 古典的（第1世代） | クラブラン酸clavulanateクラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸） | アモキシシリン | βラクタム構造。不可逆的な自殺基質 suicide substrate自殺基質（suicide substrate） suicide substrate（自殺基質）として酵素を永久に壊す | Ambler分類Ambler classification Ambler分類（Ambler classification）Ambler classification（Ambler分類） class A（TEM、SHVなど）中心。ESBLESBL（extended-spectrum β-lactamase）・AmpC・カルバペネマーゼcarbapenemase カルバペネマーゼ（carbapenemase）carbapenemase（カルバペネマーゼ） には弱い |
| 古典的（第1世代） | タゾバクタムtazobactamタゾバクタム（tazobactam）tazobactam（タゾバクタム） | ピペラシリンpiperacillinピペラシリン（piperacillin）piperacillin（ピペラシリン） | 同上（ペニシラン酸スルホン） | class A中心。クラブラン酸clavulanate クラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸） よりやや広い（AmpCの一部にも） |
| 新規（第2世代） | アビバクタムavibactamアビバクタム（avibactam）avibactam（アビバクタム） | セフタジジム（セフタジジム＋アビバクタムceftazidime + avibactamセフタジジム＋アビバクタム（ceftazidime + avibactam）ceftazidime + avibactam（セフタジジム＋アビバクタム）） | 非βラクタム構造non-beta-lactam structure 非βラクタム構造（non-beta-lactam structure）non-beta-lactam structure（非βラクタム構造） （DBO）。可逆的なカルバミル化 carbamylationカルバミル化（carbamylation） carbamylation（カルバミル化）で酵素活性を一時的に止める | class A（KPCKPC（Klebsiella pneumoniae carbapenemase）含む）・class C（AmpC）・一部class D（OXA-48） |
| 新規（第2世代） | レレバクタムrelebactamレレバクタム（relebactam）relebactam（レレバクタム） | イミペネムシラスタチンimipenem + cilastatinイミペネムシラスタチン（imipenem + cilastatin）imipenem + cilastatin（イミペネムシラスタチン） | 同上（DBO骨格diazabicyclooctane (DBO) scaffoldDBO骨格（diazabicyclooctane (DBO) scaffold）diazabicyclooctane (DBO) scaffold（DBO骨格）、アビバクタムavibactam アビバクタム（avibactam）avibactam（アビバクタム） に近縁） | class A（KPC含む）・class C。OXA-48はカバーしない |
| 新規（第2世代） | バボルバクタムvaborbactamバボルバクタム（vaborbactam）vaborbactam（バボルバクタム） | メロペネムmeropenemメロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム） | ボロン酸boronic acid ボロン酸（boronic acid）boronic acid（ボロン酸） 構造。可逆的な共有結合でセリン活性中心 active site 活性中心（active site） active site（活性中心） を塞ぐ | class A（KPCに特化）。class C・OXA-48は対象外 |
⭐ どの阻害薬も、金属酵素metalloenzyme 金属酵素（metalloenzyme）metalloenzyme（金属酵素） であるメタロβラクタマーゼ metallo-beta-lactamase メタロβラクタマーゼ（metallo-beta-lactamase） metallo-beta-lactamase（メタロβラクタマーゼ） （NDMNDM（New Delhi metallo-β-lactamase）・VIM・IMPなど、class B）には無効。 活性中心active site 活性中心（active site）active site（活性中心） が亜鉛 zinc 亜鉛（zinc） zinc（亜鉛） でセリンではないため、セリン標的の阻害薬（この5剤すべて）が化学的にかみ合わない。この一点は5剤すべてに共通する限界として覚える。
機序
flowchart TD
A["細菌がβラクタマーゼを産生"] --> B["アモキシシリンの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-lactam ring'>βラクタム環</span>を加水分解"]
B --> C["アモキシシリンが不活化され耐性化"]
D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clavulanate'>クラブラン酸</span>を併用"] --> E["βラクタマーゼの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性中心</span>に<br>基質のふりをして結合"]
E --> F["酵素が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='suicide substrate'>自殺基質</span>として不可逆的に壊れる"]
F -.->|"分解されなくなる"| A
G["守られたアモキシシリンが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='penicillin-binding protein'>PBP</span>に結合"] --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell wall synthesis inhibition'>細胞壁合成阻害</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bacteriolysis (lysis)'>溶菌</span>"]💡 「自殺基質suicide substrate自殺基質（suicide substrate）suicide substrate（自殺基質）」とは、酵素自身に自分を壊させる仕組み。 クラブラン酸clavulanate クラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸） はβラクタマーゼの活性部位 active site 活性部位（active site） active site（活性部位） に普通の基質のように入り込むが、反応の途中で酵素と共有結合したまま外れなくなり、酵素を永久に不活化する。クラブラン酸clavulanate クラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸） 自身はこの過程で消費されて終わるため、抗菌薬としての持続作用は持たない。
適応
アモキシシリン/クラブラン酸clavulanate クラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸） として、βラクタマーゼ産生菌が関与する混合感染 mixed infection (polymicrobial infection) 混合感染（mixed infection (polymicrobial infection)） mixed infection (polymicrobial infection)（混合感染） に用いる。
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 呼吸器 | 慢性副鼻腔炎chronic rhinosinusitis慢性副鼻腔炎（chronic rhinosinusitis）chronic rhinosinusitis（慢性副鼻腔炎）、急性中耳炎acute otitis media, AOM急性中耳炎（acute otitis media, AOM）acute otitis media, AOM（急性中耳炎）・慢性中耳炎chronic otitis media慢性中耳炎（chronic otitis media）chronic otitis media（慢性中耳炎）、気管支拡張症bronchiectasis気管支拡張症（bronchiectasis）bronchiectasis（気管支拡張症）の急性増悪 acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪） |
| 消化器 | 憩室症Diverticulosis憩室症（Diverticulosis）Diverticulosis（憩室症）・憩室炎diverticulitis憩室炎（diverticulitis）diverticulitis（憩室炎） |
| 皮膚・軟部組織 | 動物・ヒト咬傷（Pasteurella・口腔内嫌気性菌を含む混合感染 mixed infection (polymicrobial infection)混合感染（mixed infection (polymicrobial infection)） mixed infection (polymicrobial infection)（混合感染）） |
用法・用量
PO/IV、アモキシシリンとの合剤として投与する。実際の用量はアモキシシリン量を基準に適応・年齢・体重・腎機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：ペニシリン系 penicillins ペニシリン系（penicillins） penicillins（ペニシリン系） への過敏症、アモキシシリン/クラブラン酸clavulanate クラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸） 投与に関連した胆汁うっ滞性黄疸 cholestatic jaundice胆汁うっ滞性黄疸（cholestatic jaundice） cholestatic jaundice（胆汁うっ滞性黄疸）・肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） の既往
- ⚠️ クラブラン酸clavulanate クラブラン酸（clavulanate）clavulanate（クラブラン酸） 配合剤に特有の肝毒性。 アモキシシリン単剤より頻度が高く、65歳以上・男性・3週間を超える長期投与でリスクが上がる。発症は投与終了後数週間たってからのこともある
- 下痢はアモキシシリン単剤より配合剤の方が明らかに多い
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 下痢（アモキシシリン単剤より頻度が高い）、悪心 |
| 注意 | 皮疹、消化器症状 |
| 重篤・まれ | 胆汁うっ滞性肝炎cholestatic hepatitis胆汁うっ滞性肝炎（cholestatic hepatitis）cholestatic hepatitis（胆汁うっ滞性肝炎）・黄疸（配合剤特有、高齢男性・長期投与でリスク増）、アナフィラキシー |
まとめ
- βラクタマーゼ阻害薬beta-lactamase inhibitor βラクタマーゼ阻害薬（beta-lactamase inhibitor）beta-lactamase inhibitor（βラクタマーゼ阻害薬） の原型。単独では抗菌活性を持たず、相棒のアモキシシリンをβラクタマーゼから守る「盾」に徹する。
- 機序は不可逆的な自殺基質 suicide substrate自殺基質（suicide substrate） suicide substrate（自殺基質）——酵素の活性中心 active site 活性中心（active site） active site（活性中心） に結合したまま外れず、酵素を永久に不活化する。
- class A（TEM、SHVなど）の古典的βラクタマーゼには効くが、ESBL・AmpC・カルバペネマーゼcarbapenemase カルバペネマーゼ（carbapenemase）carbapenemase（カルバペネマーゼ） には弱い。この限界を補うためにアビバクタムavibactamアビバクタム（avibactam）avibactam（アビバクタム）・レレバクタムrelebactamレレバクタム（relebactam）relebactam（レレバクタム）・バボルバクタムvaborbactamバボルバクタム（vaborbactam）vaborbactam（バボルバクタム）という非βラクタム構造 non-beta-lactam structure非βラクタム構造（non-beta-lactam structure） non-beta-lactam structure（非βラクタム構造）・可逆的阻害reversible inhibition 可逆的阻害（reversible inhibition）reversible inhibition（可逆的阻害） の新世代が開発された。
- メタロβラクタマーゼmetallo-beta-lactamase メタロβラクタマーゼ（metallo-beta-lactamase）metallo-beta-lactamase（メタロβラクタマーゼ） （NDM・VIMなど）にはこの世代・新世代を問わずいずれも無効。
- 配合剤特有の副作用として、アモキシシリン単剤より下痢が多く、胆汁うっ滞性黄疸cholestatic jaundice胆汁うっ滞性黄疸（cholestatic jaundice）cholestatic jaundice（胆汁うっ滞性黄疸）のリスクがある（高齢男性・長期投与で増加）。